脾酪氨酸激酶_Spleentyrosine_省略_Syk_很有潜力的抗肿瘤靶点及

1、脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase, Syk) 一很有潜力的抗肿瘤靶点及药物研究现状侯文锋周微土永峰(天津天士力集团化学制药研究所，天津300102)摘要脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase, Syk)在淋巴细胞的成熟和免疫细胞的激活中起重要作用。现在发现Syk在肿瘤中也有异常表达，且Syk与许多和肿瘤发生、发展、转移有关的信号有帑切关系。因此Syk MJ*能成为淋巴瘤、白血病等与免疫系统有关肿瘤的治疗的靶点。关键词脾酪氨酸激酶(Syk)抗肿瘤R788Syk最早由日本学者Taniguchi等 1991年从猪脾cDNA克隆出來，其编码蛋 口是一种非受

2、体型酪氨酸激酶，故被命名 为脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase, Syk)丄。Syk在很长时间里被认 为是造血细胞持有的信号分子，近年來发 现其在许多肿瘤的演进中有异常表达。研 究表明，Syk有抑制肿瘤发生和转移的功 能，但分子机制大部分仍未明。Syk基因 启动子超甲基化是其沉默的机制Z。丨丨 益增多的临床研究显示，Syk的低表达与 肿瘤转移形成呈止相关，表明Syk可能是 一个潜在的肿瘤抑制因子。在研究中出现 了越來越多的靶向T'Syk的药物，对Syk 的研究也越來越深入。1 Syk的结构与功能人Syk基因定位丁 9号染色体，Syk 蛋白包含629个氨基酸，分子

3、就为72kuo Syk的细胞生物学功能主耍包括A、抑制细 胞的分裂与增值；B、对细胞迁移起关键作 用：C、影响某些细胞I大1子的分泌：D、抑 制肿瘤细胞的成瘤能力；E、影响细胞的分 化。近年來多项研究表明，Syk能在人乳 腺癌、胃癌和淋巴造血系统肿痫中表达， 而且其表达与肿瘤的发生、发展和预后关 系密切。Coopman "报道Syk-mRNA及.蛋口 在侵畏性乳腺癌组织中呈低表达快至不能 检出。转染野生型Syk-mRNA到高成瘤性和 高转移性的乳腺癌细胞中，可抑制肿瘤生 长和转移瘤形成。相反，在Syk表达阳性 的细胞系中，蛋白激酸缺陷的Syk过表达, 则显著增加其肿瘤发生率和生长速度

4、。此 外，Syk在黑色素瘤、结血肠癌、胰腺癌 和肝细胞癌中也有表达，且随着肿瘤生 物学行为恶向性发展，其表达呈逐步降低 乃至缺失的状态。总之，Syk有抑制肿瘤 生长和扩散的作用，而转染了 Syk的某些 肿瘤细胞，其生长和转移何接受到抑制。Syk作为免疫受体的关键介质在炎性 细胞如B细胞、肥大细胞、巨噬细胞中表 达，这些免疫受体包括免疫球蛋白Fc受体 和B细胞受体(BCR),与过敏性和抗体介 导的门身免疫性疾病密切相关，因此干预 Syk对治疗这些疾病大有益处，包括风湿 性关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、淋巴瘤、 白血病、恶性上皮肿瘤、肿瘤转移等等网。2 Syk与B细胞淋巴瘤发生发展的关系B细胞淋巴瘤：

5、肿斓细胞，尤其是B细胞的 不受控制的生长，部分是由Syk晦介导，而 Syk是异常B细胞的生长和心活机制的信 号。通过抑制Syk,减少此信号，异常的B 细胞不能再増值。Syk与前B细胞发展和成 熟有关，并可能放大B细胞抗原受体信号, 而这可能是某些B细胞淋巴瘤存活的重要 机制。哺乳动物雷帕霉素蛋白(mTOR) 是当前肿瘤治疗中很有前途的靶点， Les eux等阐明Syk在mT OR的激活中扮演巫 耍的角色他们发现相对丁正常或慢性 淋巴性白血病B细胞表达和功能人大提高o 他们的研究表明Syk-mTOR通路在滤泡淋巴 瘤生心中发挥雨耍作用，而Syk可能成为B 细胞淋巴斓治疗的很有希m的新靶点。Gur

6、urajan等:応研究了姜黄素调节B淋巴瘤 生长的能力。其研究表明姜黄素在B淋巴瘤 中作用/Syk这个新奇的靶点。Syk在原发 肿瘤和B淋巴瘤细胞系中被持续激活,姜黄 素下调了Syk的活性,伴随着下调了Akt的 活性。这些研究揭示了Syk可能在B淋巴瘤 中促进肿痢细胞生长。Young等3发现靶向 Syk是一项町行的治疗策略。通过棊内方法 发现，在体外鼠的NHL肿瘤细胞活需要 Syk的表达，而在体内肿瘤细胞缺乏Syk无 法扩张。他们还发现,Syk抑制剂在体内可 以引起变形B细胞的凋亡，在体内可以引起 肿瘤消退。总Z,在人NHL细胞系中通过皋 因方法和药学方法抑制Syk的活性与通过 大鼠模熨得到的

7、结果是一致的。3小分子Syk抑制剂F ifti是儿种正在研究中具有抗肿瘤活 性的小分子Syk抑制剂。下而儿个化合物 显示了作用T- Syk的基木的骨架结构，对 丁作用T Syk的SAR研究有一些开展，经 过优化，许多化介物对T Syk的抑制率IC50 能达到nmol级。3. 1 Rigel公司的系列化合物R112朗、 R4O6：1S R788财|7qh伊马替尼(格列卫严由诺华公司上市, 用丁治疗数种形式的肿瘤，这是新的一系 列化合物中的第一个通过抑制Syk而不是 非特异性抑制快速分化细胞发挥作用的化 合物。NOMtR788( Tamatinib Fosdium 或Fostamatinib)正在

8、进行临床试验。I期 研究结果表明，R788用丁治疗淋巴瘤和白 血病，患者中位无进展生存期达4. 5个月。 该药为Syk激酶抑制剂,是首批口服靶向 药物的一种，而目前对丁淋巴瘤的治疗均 是通过静脉给药。而治疗风湿性关节炎的 临床试验则进入II期。R788是R406的磷 酸盐前药，会在体内代谢成为R406o在今 年2 AlRigel公司将R788转让给阿斯利康 公司。3. 2伊马替尼3. 3星抱菌素星他菌素“是一种天然产物，有着丰富 的生物活性,如抗真菌、抗高血压、抗肿 瘤等等。星他菌素可以同多种激酶结介， 选样性较差。3. 4 Bayer 公司的 BAY61-3606BAY61-3606 (W0

9、2001083485)是 ATP 竞争性抑制剂，通过阻断Syk的催化活性 起作用。开始用丁治疗哮喘，现在正在开 展治疗慢性白血病的研究。购N4结论：Syk是一种非受体型酪氨酸激誨，存 在于许多细胞中，主更与炎症过程有 关。Syk在许多肿瘤细胞中有表达, 并与肿瘤发生、发展和转移的许多信 号有关。现在大家合成了许多Syk抑 制剂，但是大部分用丁治疗哮喘、风 湿性关节炎等免疫性疾病，用丁肿瘤 治疗的还较少。这可能是因为，这些 化介物通过抑制与炎症介质有关细胞 （巨噬细胞或B细胞）的活性，人们 有所担心其副作用会导致整个发炎过 程停止，其长期应用的安全性还不明 确。但随着伊马替尼上市,R788等化

10、合物进入临床，以及对Syk与肿瘤发 生发展机理研究的深入，我们相信将 有更多的靶向Syk化合物应用丁肿瘤 治疗。参考文献：1 Taniguchi, T. et al. (1991)Molecular cloning of a porcinegene Syk that encodes a 72-kDaprotein-tyrosine kinase showing highsusceptibilitytoproteolysis. J. Biol. Chen. 266, 15790-157962 Coopman PJ, et al. The Syk tyrosine kinase suppresse

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