型糖尿病新观察挑战与进展

1、整理ppt1贾伟平 上海市糖尿病研究所上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病临床医学中心 上海交通大学附属第六人民医院上海交通大学附属第六人民医院 整理ppt2 糖尿病防治面临的挑战糖尿病防治面临的挑战 糖尿病治疗模式的革新糖尿病治疗模式的革新 TZDTZD防治糖尿病和心血管并发症的循证防治糖尿病和心血管并发症的循证医学证据医学证据整理ppt3严峻的挑战严峻的挑战在全球，糖尿病患病率普遍上升在全球，糖尿病患病率普遍上升糖尿病控制的低达标现状令人关注糖尿病控制的低达标现状令人关注血糖的低达标，令并发症危害日益显现血糖的低达标，令并发症危害日益显现整理ppt4 5,000,000

2、不详患者人数总计总计 3.7亿亿警钟：警钟：2030年糖尿病患病率在全球普遍上升年糖尿病患病率在全球普遍上升WHO. Available at: /diabetes/facts/world_figures/en/. Last accessed: January 2005.整理ppt5糖尿病治疗的困境糖尿病治疗的困境2型糖尿病诊断时型糖尿病诊断时:50% 的患者已经有并发症的患者已经有并发症150% 的的 细胞失去功能细胞失去功能2现今的治疗现今的治疗:2/3 的患者的患者HbA1C不达标不达标 3,41UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:

3、877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 整理ppt6中国中国2型糖尿病的控制现状型糖尿病的控制现状(2003年年)潘长玉 中国区合作调查组.国外医学内分泌分册 2005;25(3):174-8.HbA1C6.5%6.5%HbA1C7.5%HbA1C 7.5%整理ppt7 HbA1C 达标比血脂、血压的控制更难达标比血脂、血

4、压的控制更难 Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.01020304050607080患者达标率 (%) HbA1C 6.5%总胆固醇总胆固醇 175 mg/dL甘油三酯甘油三酯 150 mg/dL收缩压收缩压 130 mmHg舒张压舒张压 15 mmol/或出现高血糖症状即更换治疗随机化后时间(年)06789246810HbA1C (%)正常上限 = 6.2%格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍二甲双胍胰岛素0传统治疗（主要是单纯饮食控制）整理ppt9HbA1c与糖尿病并发症密切相关与糖尿病并发症密切相关UKPDS研究人群：UKPDS研究中的白人、亚

5、裔印度人、和非洲-加勒比海人 (n = 4,585) 。年龄、性别和民族均经过校正。Stratton IM, et al. Br Med J 2000;21:405412.误差柱 = 95% 可信限校正后的每校正后的每1000患者患者-年发生率年发生率心肌梗塞心肌梗塞微血管并发症微血管并发症校正后的平均校正后的平均 HbA1C (%)20406080 5 10 1100整理ppt105045403530 2520151005 45无并发症46.7人均直接医疗成本的均数人均直接医疗成本的均数 (千元千元)仅有微血管并发症仅有大血管并发症微/大血管并发症22.313.317.74035302520

6、151050患者患者 ()直接医疗成本 (RMB)患者比例 (%)3.72611.84215.37338.580 2.18* 3.13.* 9.35*与无并发症相比，成本上升的倍数与无并发症相比，成本上升的倍数Tang L et al. China Diabetic Journal 2003; 11: 23841.并发症的日益显现，经济负担巨大并发症的日益显现，经济负担巨大（CODIC 研究）研究）整理ppt11Adapted from Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid D

7、isorders. In Endocrinology. 4th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与 细胞功能紊乱细胞功能紊乱在在2糖尿病进程中的作用糖尿病进程中的作用糖代谢糖代谢受受 损损血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL)50 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 -10-5051015202530糖尿病进程（年）糖尿病进程（年）相关功能相关功能(%)空

8、腹血糖空腹血糖正常正常糖尿病糖尿病血糖失控血糖失控胰岛素抵抗胰岛素抵抗餐后血糖餐后血糖胰岛素分泌胰岛素分泌（细胞功能）细胞功能）临床确诊临床确诊糖尿病糖尿病整理ppt12微血管病变微血管病变眼眼 睛睛肾肾 脏脏神神 经经大血管病变大血管病变缺血性心脏病缺血性心脏病中中 风风周围血管病变周围血管病变足足高血压高血压高血糖高血糖血脂异常血脂异常凝血功能障碍凝血功能障碍吸烟吸烟炎症炎症胰岛素抵抗胰岛素抵抗整理ppt13胰岛素抵抗与增殖性视网膜病变胰岛素抵抗与增殖性视网膜病变 对对115例例2型糖尿病患者进行的病例对照研究型糖尿病患者进行的病例对照研究Parvanova, et al. J Clin

9、Endocrinol Metab 89:43714376, 2004NDR：无糖尿病视网膜病变；PDR：增殖性糖尿病视网膜病变；BDR：背景型糖尿病视网膜病变。*p0.05，与PDR相比；#p 80%以上的2型糖尿病患者中 1大约可以使心血管疾病的危险性增加2倍倍22型糖尿病患者中发生的冠心病事件几乎有半数与胰岛素抵抗相关2IR1. Haflner SM,et al.Circulation 2000;101:975-980.2. Stritton D,et al.AmJ Man Care 2001;7:765-73.CVD整理ppt16心血管风险随胰岛素抵抗的增加而增加心血管风险随胰岛素抵抗的

10、增加而增加Hanley AJ, et al. Diabetes Care 2002; 25:11771184.Qt五分位本图经年龄、性别、血压、血脂等校正。IR与与8年心血管疾病的风险研究年心血管疾病的风险研究胰岛素抵抗胰岛素抵抗(HOMA)Qt 5Qt 4Qt 3Qt 2012345比值比（比值比（OR）P=0.0185整理ppt17胰岛素抵抗与慢性心力衰竭胰岛素抵抗与慢性心力衰竭JACC美国心脏病学会杂志美国心脏病学会杂志报道了德国柏林报道了德国柏林Charit医学院的医学院的Wolfram Doehner及其同事的研究，及其同事的研究，结果提示：结果提示： 胰岛素抵抗可能参与了慢性心力衰

11、竭的病理生理学改变胰岛素抵抗可能参与了慢性心力衰竭的病理生理学改变 胰岛素抵抗提高了慢性心力衰竭患者的死亡率胰岛素抵抗提高了慢性心力衰竭患者的死亡率 胰岛素抵抗是慢性心力衰竭患者预后差的危险因素胰岛素抵抗是慢性心力衰竭患者预后差的危险因素 Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26 整理ppt18研究设计研究设计研究目的：研究目的： 为了明确胰岛素抵抗作为一个独立的危险因素，在加速慢性心力衰竭进程中的作用。研究对象：研究对象： 105名慢性心力衰竭的男性患者名慢性心力衰竭的男性患者 平均年龄 62岁，临床病情稳定

12、平均NYHA功能分级 2.6， 左心室射血分数（LVEF）为28， 最大耗氧量（VO2）为18.2ml/kg/min。检测方法：检测方法： 应用微小模型测定静脉葡萄糖耐量试验中的葡萄糖和胰岛素的动力学特征来评估胰岛素的敏感性。Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26 缺血性疾病非缺血性疾病整理ppt19胰岛素敏感性影响胰岛素敏感性影响LEVF & VO2Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26 P0.05P均值均值(1.82 min

13、-1 U mL-1104); n=53SI低的患者低的患者LEVF和最大和最大VO2低，心功能则较差。低，心功能则较差。整理ppt20胰岛素敏感性与胰岛素敏感性与NYHA心功能分级呈反比心功能分级呈反比与对照组相比，*p0.05 ，*p0.005。Wolfram Doehner,et al. J Am Coll Cardiol. 2005 ;46(6):1019-26 整理ppt21 糖尿病防治面临的挑战糖尿病防治面临的挑战 糖尿病治疗模式的革新糖尿病治疗模式的革新 TZDTZD防治糖尿病和心血管并发症的循证防治糖尿病和心血管并发症的循证医学证据医学证据整理ppt22 糖尿病治疗模式的革新糖尿

14、病治疗模式的革新 积极而理性积极而理性, ,治疗达标治疗达标整理ppt23糖尿病控制指南：糖尿病控制指南： HbA1CADA (US)1HbA1c 7% IDF (Europe)3HbA1c 6.5% CDA (Canada)4HbA1c 7% NICE (UK)5HbA1c 6.57.5% AACE (US)2HbA1c 6.5% ALAD (Latin America)6HbA1c 67%APPG (Asia Pacific)7HbA1c 6.5%Australia8HbA1c 7% 1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 2

15、7 (Suppl. 1):S15S34. 2American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. 3European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716730. 4Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1S152.5National Institute for Clinical Excellence. 2002. Ava

16、ilable at: .uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1.7Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996.整理ppt24Control To Goal Consensus Recommendations on Management Strategy治疗达标，全球专家共识治疗达标，全球专家共识整理ppt25全球项目全球项目2004年年6月在英国、

17、意大利、西班牙、德国、哥伦比亚、月在英国、意大利、西班牙、德国、哥伦比亚、美国、加拿大、澳大利亚以及韩国等九个国家启动美国、加拿大、澳大利亚以及韩国等九个国家启动该项目旨在该项目旨在u革新传统治疗理念革新传统治疗理念u宣传强化血糖控制的重要性宣传强化血糖控制的重要性u提高血糖达标率提高血糖达标率u降低糖尿病导致的心血管疾病发生率降低糖尿病导致的心血管疾病发生率整理ppt26糖尿病治疗达标的糖尿病治疗达标的“金标准金标准”是什么是什么?HbA1C整理ppt27微血管微血管并发症并发症大血管大血管并发症并发症HbA1C37%14%HbA1C的下降可减少并发症的风险的下降可减少并发症的风险糖尿病相关

18、糖尿病相关的死亡的死亡21%1%Stratton IM, et al. Br Med J 20003;21:405412.整理ppt28糖尿病治疗达标糖尿病治疗达标全球专家共识建议全球专家共识建议:理想的血糖控制目标理想的血糖控制目标 定义为定义为HbA1C6.5%* Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355. 6.5%*注：在无法监测HbA1C 时，可用空腹血糖110 mg/dL(6.0mmol/L)来替代整理ppt29应该多久测一次应该多久测一次 HbA1C ?全球专家共识建议全球专家共识建议: 除了常规自我监测血糖外，除

19、了常规自我监测血糖外， 应每应每3个月个月监测一次监测一次HbA1CDel Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.整理ppt302型糖尿病诊断时型糖尿病诊断时:50% 的患者已经有并发症的患者已经有并发症150% 的的 细胞失去功能细胞失去功能2现今的治疗现今的治疗:2/3 的患者的患者HbA1C不达标不达标 3,4 80%的的2型糖尿病患者存在型糖尿病患者存在 胰岛素抵抗胰岛素抵抗对对2型糖尿病要进行早期强化治疗型糖尿病要进行早期强化治疗1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2H

20、olman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:20052012. 整理ppt31达到良好血糖控制的绊脚石达到良好血糖控制的绊脚石缺乏明确的血糖良好控制的定义缺乏明确的血糖良好控制的定义缺乏专业医护梯队缺乏专业医护梯队高血糖的控制与高血压、高血糖的控制与高血压、脂代谢紊乱关系复杂脂代

21、谢紊乱关系复杂血糖监测不充分血糖监测不充分整理ppt327698HbA1 (%)10单一口服单一口服降塘药降塘药*治疗治疗饮食和饮食和锻炼锻炼口服降糖药口服降糖药 联合治疗联合治疗口服降糖药口服降糖药+ 基础胰岛素基础胰岛素单一口服降糖药单一口服降糖药剂量上调剂量上调糖尿病病程糖尿病病程 口服降糖药口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射保守的传统的阶梯式降糖治疗保守的传统的阶梯式降糖治疗HbA1 = 6.5%Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.HbA1 = 7%整理ppt33积极血糖控制：早期联合治疗积极血糖控制：早期联合治疗口服降糖药

22、口服降糖药+基础胰岛素基础胰岛素口服降糖药口服降糖药+每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射饮食和饮食和锻炼锻炼单一口服单一口服降塘药降塘药*治疗治疗单一口服降糖药单一口服降糖药剂量上调剂量上调口服降糖药口服降糖药 联合治疗联合治疗糖尿病病程糖尿病病程 7698HbA1 (%)10起效点起效点:HbA1= 7%HbA1 = 6.5%整理ppt34 更早的治疗达标更早的治疗达标 最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用剂量递增，将会减少副作用 可以使用不同作用机制的口服降糖药可以使用不同作用机制的口服降糖药 可延缓疾病

23、的进展可延缓疾病的进展早期联合治疗的潜在益处早期联合治疗的潜在益处UKPDS研究中，研究中，仅近仅近25%的患者接受单药治疗的患者接受单药治疗9年后血糖达标，其余的均需要联合药物治疗。年后血糖达标，其余的均需要联合药物治疗。整理ppt35早期联合治疗方案早期联合治疗方案* 空腹/餐前血浆葡萄糖 6.5%*饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素如果诊断时如果诊断时HbA1 9% 饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素0123456如果诊断时如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用单一药物治疗用单一药物治疗诊断后的月数诊断后

24、的月数6个月内达到个月内达到 HbA1 6.5%的标准的标准* Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.整理ppt36药物联合治疗的理想组成是什么药物联合治疗的理想组成是什么?全球专家共识建议全球专家共识建议:Agent BAgent A 选用不同作用机制的 口服抗糖尿病药物 来进行联合治疗改善血糖治疗改善血糖治疗Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.整理ppt37降糖药的选择降糖药的选择: 有效性有效性= 水平降低= 水平升高= 无明显作用胰岛素胰岛素

25、促泌剂促泌剂二甲双胍二甲双胍TZDs*对对 FPG/HbA1的作用的作用1对血浆胰岛素的作用对血浆胰岛素的作用1,2对胰岛素抵抗的作用对胰岛素抵抗的作用3对胰岛素分泌的作用对胰岛素分泌的作用4有效性有效性胰岛素胰岛素降糖药降糖药-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585618. 4Raptis S

26、A & Dimitriadis GD. J Exp Clin Endocrinol; 2001; 109 (Suppl. 2):S265S287.*TZDs =噻唑烷二酮整理ppt38= 单一治疗中不常见降糖药的选用：安全性与耐受性降糖药的选用：安全性与耐受性= 治疗相关的不良事件安全性和耐受性安全性和耐受性低血糖的危险性低血糖的危险性1,2体重增加体重增加1,2胃肠道副作用胃肠道副作用1乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒1水肿水肿3降糖药降糖药-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂TZDs*胰岛素胰岛素1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281303. 2UKPDS. L

27、ancet 1998; 352:837853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:29412948.*TZDs =噻唑烷二酮胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂二甲双胍二甲双胍整理ppt39糖尿病治疗模式的革新糖尿病治疗模式的革新全球专家共识建议全球专家共识建议: 应清楚潜在的病理生理机制， 减轻胰岛素抵抗 保护细胞功能Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.整理ppt40Adapted from Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbo

28、hydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.超重与肥胖型糖尿病的超重与肥胖型糖尿病的自然病程和口服药物治疗自然病程和口服药物治疗糖代谢糖代谢受受 损损血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL)50 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 -10-5051015202530糖

29、尿病进程（年）糖尿病进程（年）相关功能相关功能(%)空腹血糖空腹血糖正常正常糖尿病糖尿病血糖失控血糖失控胰岛素抵抗胰岛素抵抗餐后血糖餐后血糖胰岛素分泌胰岛素分泌（细胞功能）细胞功能）临床确诊临床确诊二甲双胍格列酮类促胰岛素分泌剂-糖苷酶抑制剂整理ppt41口服糖尿病药物联合的策略口服糖尿病药物联合的策略理性化联合（理性化联合（rational combination）：）： 药物之间的作用机制互补，针对糖尿病的多种缺陷药物之间的作用机制互补，针对糖尿病的多种缺陷积极联合（积极联合（provactive approach）：）： 早期联合，发挥药物联合之间最大的治疗潜力早期联合，发挥药物联合之间

30、最大的治疗潜力 以达标为驱动力，用以达标为驱动力，用 HbA1C作为血糖控制的作为血糖控制的“金标准金标准”减缓糖尿病的进程：减缓糖尿病的进程： 保护保护 -细胞细胞同时减少大、小血管病变的危险性：同时减少大、小血管病变的危险性： 超越超越“血糖中心血糖中心”模式，降低胰岛素抵抗与降糖并举模式，降低胰岛素抵抗与降糖并举整理ppt42强化控制血糖达标强化控制血糖达标10点建议点建议1. 将理想的血糖控制目标定义为将理想的血糖控制目标定义为HbA1C6.5%*2. 每每3个月监测一次个月监测一次HbA1C，除自我监测血糖外，除自我监测血糖外3. 积极控制高血糖、血脂紊乱及高血压，以取得最好的病情控

31、制积极控制高血糖、血脂紊乱及高血压，以取得最好的病情控制4. 尽可能推荐所有新诊断的患者到糖尿病专科尽可能推荐所有新诊断的患者到糖尿病专科5. 潜在的病理生理变化包括胰岛素抵抗潜在的病理生理变化包括胰岛素抵抗6. 积极治疗患者，以期在积极治疗患者，以期在6个月内达到将个月内达到将HbA1C控制到控制到6.5%的目标的目标7. 治疗治疗3个月后如患者达不到个月后如患者达不到HbA1C6.5%的目标，则应考虑联合治疗的目标，则应考虑联合治疗8. 如新诊断的患者如新诊断的患者HbA1C9%，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素9. 用不同作用机制的口服抗糖尿病药物进行联

32、合治疗用不同作用机制的口服抗糖尿病药物进行联合治疗10. 联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让患者得到良好的血糖联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让患者得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标控制，实现糖尿病的管理目标*注：在无法监测HbA1C 时，可用空腹血糖 110 mg/dL (6.0 mmol/L)来替代整理ppt43 糖尿病防治面临的挑战糖尿病防治面临的挑战 糖尿病治疗模式的革新糖尿病治疗模式的革新 TZDTZD防治糖尿病和心血管并发症的循证防治糖尿病和心血管并发症的循证 医学证据医学证据从临床研究到循证医学的视角从临床研究到循证医学的视角看看TZDTZD、糖尿病和心血管并发

33、症的关联、糖尿病和心血管并发症的关联Adapted from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001. 糖尿病前期糖尿病前期2型糖尿病型糖尿病糖尿病程糖尿病程 (年年)血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dl)2010 0 10 20 30126100餐后餐后空腹空腹胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症相关功能相关功能肥胖肥胖IGT糖尿病糖尿病(未控制未控制)

34、什么是治疗的目标什么是治疗的目标?设法改变糖尿病的疾病进程设法改变糖尿病的疾病进程 2型糖尿病循证医学概览型糖尿病循证医学概览微血管并发症微血管并发症T2DM 能否预防?能否减缓-细胞功能丧失以及疾病进展?能否降低2型糖尿病患者的CVD危险因素？1001020 IGT2型糖尿病型糖尿病CVD糖尿病病程糖尿病病程 (年年)大血管并发症大血管并发症DDP Reseach Group. N Eng J Med. 2002;346:393-403.强化生活方式和药物干预强化生活方式和药物干预可延缓及预防糖尿病的发生可延缓及预防糖尿病的发生(DPP研究研究 1996-1999 )Troglitazone

35、阻止阻止50%以上的高危人群进展为以上的高危人群进展为2型糖尿病型糖尿病Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:27962803.糖尿病患者的比例糖尿病患者的比例0.0实验的时间实验的时间 (月月)1002030405060安慰剂安慰剂 Troglitazone* 400 mg/天天P = 0.009噻唑烷二酮噻唑烷二酮防止防止女性高危人群进展为女性高危人群进展为2型糖尿病型糖尿病患者患者 (%)100筛选筛选806040200第第12周周筛选筛选第第12周周安慰剂安慰剂罗格列酮罗格列酮 8 mg/天天IGT100%IGT

36、89%T2DM11%IGT100%NGT44%IGT56%TZD可延缓可延缓IGT进展为进展为T2DM?Bennett SM, et al. Diabet Med 2004; 21:415422.DREAMDiabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication雷米普利和罗格列酮治疗降低糖尿病发生的评估试验DREAM整理ppt51罗格列酮和首要终点罗格列酮罗格列酮N=2635安慰剂安慰剂N=2634HR (95% CI)P首要终点总合首要终点总合306 (11.6)686 (26.0)0.40 (0.35-

37、0.46)0.0001 糖尿病糖尿病 280 (10.6)658 (25.0)0.38 (0.33-0.44)0.0001 依据 FPG/OGTT 诊断231 (8.8)555 (21.1)0.38 (0.33-0.44)0.0001 医生诊断 49 (1.9)103 (3.9)0.47 (0.33-0.66)0.0001 死亡死亡30 (1.1)33 (1.3)0.91 (0.55-1.49)0.70 Cumulative Hazard0.001234Primary Outcome Rosiglitazone 26342470215011481772635

38、253824141310217No. at RiskPlacebo RosiglitazoneDREAM首要终点: 罗格列酮HR = 0.40 (0.35-0.46); P0.0001Year罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂 安慰剂2634247021501148177 罗格列酮2635253824141310217DREAM整理ppt53罗格列酮对血糖的影响HR 1.71; P 0.0001HR 1.83; P 0.0001HR 0.38; P 0.0001罗格列酮安慰剂糖尿病整理ppt50.81.01.2Weight75kg75-9191+BMI2828-3233+WHR0

39、.870.87-0.940.94+Waist91.591.5-103103+Hip103103-112112+体重 75 kg体重 75-91 kg体重 92+ KgBMI 28 kg/m2BMI 28-32kg/m2BMI 33+kg/m2腰臀比 0.81腰臀比 0.81-.94腰臀比0.95+腰围 91.5 cm腰围91.5-103 腰围 104+ cm臀围 103 cm臀围 103-112 cm臀围 113+ cm安慰剂安慰剂罗格列酮罗格列酮(%/yr)(%/yr)3.810.44.06.13.

40、98.73.930.00020.0090.00040.002罗格列酮亚组分析罗格列酮亚组分析: 首要终点首要终点P (Heterogeneity)全部结果全部结果 Favours RosiglitazoneFavours PlaceboDREAM整理ppt55P0.0001P0.0001P=NS臀围臀围 (cm)腰围腰围 (cm)变量变量/Yr (Slope)罗格列酮罗格列酮 安慰剂安慰剂P腰臀比 -0.00002 (0.03)0.004 (0.04)0.0001腰围0.70 (3.49)0.60 (3.91)0.4臀围0.84 (3.4

41、6)0.17 (3.01)60% 促使70%受试者的FPG 和 2h血糖恢复正常 在全球各个地区均有效 消除了由体重增加带来的糖尿病上升风险 使体重上升增加 3%, 但是对腰臀比的影响是有益的 降低 ALTDREAM整理ppt58 可适当降低收缩压和舒张压 增加充血性心力衰竭（CHF）的风险 由于相关事件太少，以至于无法得出其对心血管事件和死亡的影响的结论用罗格列酮每治疗用罗格列酮每治疗1000名患者名患者3年年, 就能预防就能预防144例例 DM ，同时可增加，同时可增加 4例例 CHF结 论DREAM整理ppt59DREAM试验的结论 罗格列酮对预防糖尿病和恢复血糖是确实有益的 雷米普利有

42、使血糖恢复的作用 关于这些药物对血糖影响的耐久性正在进行评估中DREAM Slides: www.phri.ca/dream2 DREAM Papers: NEJM & Lancet - online2型糖尿病循证医学概览型糖尿病循证医学概览T2DM 能否预防?能否减缓-细胞功能丧失以及疾病进展?能否降低2型糖尿病患者的CVD危险因素？糖尿病病程糖尿病病程 (年年) 微血管并发症微血管并发症1001020 IGT2型糖尿病型糖尿病CVD大血管并发症大血管并发症其他治疗能否更为有效地预防其他治疗能否更为有效地预防 IGT/IFGIGT/IFG发展为发展为2 2型糖尿病型糖尿病? ?DREAMDP

43、P生活方式的干预/二甲双胍能降低高危患者发生2型糖尿病的危险UKPDS 16. Diabetes 1995; 44:12491258 UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854854865UKPDS：传统治疗无法持续控制：传统治疗无法持续控制T2DM0204060801000123456702040608010001234567随机化后年数随机化后年数超重超重非超重非超重 - 细胞功能 (%)- 细胞功能 (%)随机化后年数随机化后年数传统治疗传统治疗格列苯脲格列苯脲二甲双胍二甲双胍格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍二甲双胍胰岛素传统治疗（主要是单纯饮食控制）0678910024681

44、0 随机化后年数随机化后年数HbA1C (%)罗格列酮、二甲双胍和格列本脲罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗长期控制血糖的比较单药治疗长期控制血糖的比较所有研究药物根据研究方案所定义的加量步骤进行剂量递增直至达到最佳效应。当FPG140mg/dL时，研究者必须上调药物剂量研究流程研究流程新近诊断(3年)的2型糖尿病既往未接受口服降糖药或胰岛素治疗筛选时 FPG126-240mg/dL (7-13.3mmol/L)第2次随访FPG126-180mg/dL (7-10mmol/L)筛选期随机化/基线饮食/运动强 化导入期4 周筛选前期FPG126-240 mg/dL单药治疗失败长期观察长期观察

45、F/U研究结束治疗期*4-6 年年二甲双胍格列苯脲罗格列酮空腹血糖空腹血糖180mg/dl (10mmol/l) 药物最大剂量或最大耐受剂量治疗药物最大剂量或最大耐受剂量治疗6周后周后 需复查空腹血糖确认需复查空腹血糖确认 或或 在独立的、盲态下对患者进行判定在独立的、盲态下对患者进行判定:未进行复查未进行复查由于治疗效果不佳退出研究由于治疗效果不佳退出研究使用非研究规定的降糖治疗使用非研究规定的降糖治疗 主要终点主要终点: 单药治疗失败单药治疗失败空腹血糖空腹血糖140mg/dl (7.8mmol/l)单药治疗下单药治疗下HbA1c180mg/dl)时间时间 (年年)012345Percen

46、t010203040格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍降低降低32%单药治疗失败风险单药治疗失败风险 , P0.001罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲降低降低63%单药治疗失败风险单药治疗失败风险 , P140mg/dl的累积的累积发生率发生率时间时间 (年年)012345Percent010203040格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍降低降低 36% 危险危险 , P=0.002罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲降低降低 62% 危险危险 , P0.0013934033

47、4344545641251152048035134826429529620010711263病例数病例数罗格列酮罗格列酮二甲双胍二甲双胍格列本脲格列本脲单药治疗失败亚组分析单药治疗失败亚组分析有利于有利于罗格列酮罗格列酮有利于有利于二甲双胍二甲双胍有利于有利于格列本脲格列本脲有利于有利于罗格列酮罗格列酮危险比（危险比（95 CI）危险比（危险比（95 CI）总体比较总体比较亚组比较亚组比较年龄（岁）年龄（岁）腰围（腰围（cm）性别性别差别差别 P0.05BMI（kg/m2）空腹血糖控制水平空腹血糖控制水平罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍 9.8 ( 12.7 to 7.0), P0.0

48、01罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲 17.4 ( 20.4 to 14.5), P0.001mg/dl0120160140130150格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮012345时间时间 (年年)HbA1c 控制水平控制水平012345时间时间 (年年)%06.08.07.06.57.5罗格列酮罗格列酮格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍 0.13 ( 0.22 to 0.05), P=0.002罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲 0.42 ( 0.50 to 0.33), P0.001持久控制血糖的作用比较持久控制血糖的作用

49、比较(HbA1c 180mg/dl的患者少的患者少 FPG140mg/dl的患者少的患者少 HbA1c7%的患者少的患者少对血糖的作用对血糖的作用罗格列酮和二甲双胍的比较罗格列酮和二甲双胍的比较总体上总体上,罗格列酮比二甲双胍更有效罗格列酮比二甲双胍更有效(可降低可降低32%的单药治疗失败风险的单药治疗失败风险)亚组分析显示在以下人群中较为明显亚组分析显示在以下人群中较为明显: 老年患者老年患者(50岁岁) 肥胖患者肥胖患者(腰围腰围110cm)罗格列酮和格列本脲的比较罗格列酮和格列本脲的比较总体上总体上,罗格列酮比格列本脲更有效罗格列酮比格列本脲更有效(可降低可降低63%的单药治疗失败风险的

50、单药治疗失败风险)亚组分析显示在以下人群中较明显亚组分析显示在以下人群中较明显: 老年患者老年患者(50岁岁) 女性患者女性患者 肥胖患者肥胖患者(BMI30kg/m2)其他治疗能否预防新诊断的其他治疗能否预防新诊断的2型糖尿型糖尿病患者的疾病进展？病患者的疾病进展？ADOPTUKPDS传统的抗糖尿病药物不能（二甲双胍、磺酰脲类）改善2型糖尿病患者的-细胞功能T2DM 能否预防?能否减缓-细胞功能丧失以及疾病进展?能否降低2型糖尿病患者的CVD危险因素？其他治疗能否更为有效地预防其他治疗能否更为有效地预防 IGT/IFGIGT/IFG发展为发展为2 2型糖尿病型糖尿病? ?DREAMDPP生活

51、方式的干预/二甲双胍能降低高危患者发生2型糖尿病的危险糖尿病病程糖尿病病程 (年年) 微血管并发症微血管并发症1001020 IGT2型糖尿病型糖尿病CVD大血管并发症大血管并发症2型糖尿病循证医学概览型糖尿病循证医学概览12月合并心血管事件的发生率月合并心血管事件的发生率 (%)010203040增敏剂增敏剂非增敏剂非增敏剂5060Kao JA, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:37A.Data from control to goal.增加胰岛素敏感性能减少增加胰岛素敏感性能减少2型糖尿病的心血管事件型糖尿病的心血管事件PROactive：前瞻性吡格列酮

52、对前瞻性吡格列酮对大血管事件作用的临床研究大血管事件作用的临床研究 前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究。由欧洲包括英国、法国、德国、意大利、丹麦、荷兰及澳大利亚等19个国家参与 5238名2型糖尿病患者随机分为二组：安慰剂组n=2633 吡格列酮组n=2605 初始剂量15 mg qd，逐渐增至45 mg qd，最短治疗2.5年。 二组受试者均维持原治疗方案进行降糖、控制饮食、调脂 及抗血栓等不变Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:12791289.PROactive：对主要终点对主要终点无显著影响无显著影响Dormandy JA, et

53、 al. Lancet 2005; 366:12791289.5238 5018 4786 4619 44334268 693 (228)0 6 12 18 2430 350.100.050.0N at risk:安慰剂安慰剂 (572 例例)吡格列酮吡格列酮 (514 例例)P = 0.095KaplanMeier 事件事件*发生率发生率随机化后的时间随机化后的时间 (月月)* 主要终点主要终点：全因死亡、非致死性心肌梗塞、卒中、 急性冠脉综合症、冠状动脉介入治疗、下肢（踝关节以上）截肢。HR=0.90 (CI 0.80-1.02)*死亡、心梗（除外无痛性）或中风Do

54、rmandy JA, et al. Lancet 2005; 366:12791289.5238 5102 4991 4877 4752 4651 785 (256)随机化后的时间随机化后的时间 (月月)0 6 12 18 24 30 36No. at risk:50.0KaplanMeier 事件发生率事件发生率安慰剂安慰剂 (n = 358)吡格列酮吡格列酮 (n = 301)P = 0.0273 16%相对危险相对危险PROactive: 显著降低显著降低次要终点次要终点事件事件发生的危险发生的危险吡格列酮与安慰剂相比：危险度：0.84；95% CI: 0.720.

55、98Plutzky J et al. J Diabetes Complications 2002; 16: 4015.改善内皮功能改善内皮功能减少减少LDL氧化氧化抗炎作用抗炎作用减少泡沫细胞形成减少泡沫细胞形成降低斑块破裂的风险降低斑块破裂的风险降低血栓形成的风险降低血栓形成的风险马来酸罗格列酮潜在的抗动脉粥样硬化作用马来酸罗格列酮潜在的抗动脉粥样硬化作用RECORD研究研究（罗格列酮对糖尿病患者心血管事件罗格列酮对糖尿病患者心血管事件结果和血糖调节的评价）结果和血糖调节的评价）设计设计随机、开放、平行研究随机、开放、平行研究 (欧洲欧洲/澳大利亚澳大利亚/新西兰新西兰)人群人群2型糖尿病型

56、糖尿病 HbA1c 7% 和和 9%, 已经使用了最大剂量单一已经使用了最大剂量单一药物或最大耐受剂量血糖未得到控制药物或最大耐受剂量血糖未得到控制 (磺脲类或二甲双胍磺脲类或二甲双胍)终点终点主要终点主要终点心血管原因死亡或和心血管原因住院心血管原因死亡或和心血管原因住院次要终点次要终点血糖控制及复合心血管事件终点时间等血糖控制及复合心血管事件终点时间等进行状态进行状态全部入组全部入组EASD Munich 2004Beck-Nielsen H, et al. Diabetologia 2005; 8(Suppl 1):A279.RECORD 研究研究(2001-2007)心血管事件的评估心血管事件的评估 导入阶段导入阶段三药联合三药联合或胰岛素或胰岛素胰岛素治疗胰岛素治疗二甲双胍二甲双胍 + 罗格列酮罗格列酮 + 磺脲类药物磺脲类药物 + 磺脲类磺脲类以前治疗以前治疗 + 二甲双胍二甲双胍 + 罗格列酮罗格列酮联合治疗联合治疗; 剂量调整剂量调整随机治疗阶段随机治疗阶段 (达标治疗达标治疗 至少至少1月月*+/-MET or SU根据当地临床习惯根据当地临床习惯Beck-