生物制药 细胞因子

1、 Introduction of Cytokines Classification of CKs Biological Activities of CKs Cytokine Receptor (CKR) Clinical Application of CKsA.Biological propertiesB.Secretory featureC.CKs network-由免疫细胞及非免疫细胞由免疫细胞及非免疫细胞 经刺激经刺激而合成、分泌的一类具有多而合成、分泌的一类具有多 种生物种生物活性的小分子蛋白质活性的小分子蛋白质 细胞因子的来源细胞因子的来源 活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是活化的免疫细

2、胞：淋巴细胞尤其是T T细胞、细胞、单核细胞单核细胞/ /巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。 基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。 某些肿瘤细胞。某些肿瘤细胞。细胞因子分布细胞因子分布 多数细胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于多数细胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于组织间质和体液中，但某些细胞因子如组织间质和体液中，但某些细胞因子如TNFTNF可以跨膜分子形式表达于产生细胞的表面。可以跨膜分子形式表达于产生细胞的表面。5细胞因子的结构细胞因子的结构6通通过过

3、受受体体发发挥挥作作用用第一个时期：第一个时期：50507070年代中期年代中期19741974细胞因子细胞因子19571957IsaacsIsaacs发现发现IFNIFN19621962巨噬细胞移动抑制因子巨噬细胞移动抑制因子19691969单核因子，淋巴因子单核因子，淋巴因子第二个时期：第二个时期：7070年代中后期年代中后期8080年代初期年代初期主要问题：一种因子多种名称主要问题：一种因子多种名称一种作用一种因子一种作用一种因子重点研究了其产生及其靶细胞、性质、重点研究了其产生及其靶细胞、性质、作用、检测方法作用、检测方法1979年，统一命名白细胞介素年，统一命名白细胞介素 二、二、细

4、胞因子的共同特性细胞因子的共同特性（一）结构特点（一）结构特点:* *属低分子量（属低分子量（6-606-60kDkD）的多肽或糖蛋白的多肽或糖蛋白* *分型：分泌型和跨膜型（分型：分泌型和跨膜型（TNFTNF；TGF-TGF-；SCFSCF）* *存在形式：单体存在形式：单体( (IL-1,2IL-1,2等等) )；二聚体（；二聚体（IL-5IL-5，1212）；）；三聚体（三聚体（TNF).TNF).功能功能与调节免疫应答、造血功能和炎症反应有关。与调节免疫应答、造血功能和炎症反应有关。3.3.作用方式作用方式: :自分泌、旁分泌和内分泌；自分泌、旁分泌和内分泌；自分泌自分泌 autocr

5、ine内分泌内分泌 endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比邻细胞作用于比邻细胞作用于分泌细胞自身作用于分泌细胞自身细胞因子分泌的方式细胞因子分泌的方式11CKs的共同特性及作用特点的共同特性及作用特点1.1.高效性：高效性： 靶细胞靶细胞- -受体；高亲和力结合受体；高亲和力结合2.2.分泌性：分泌性： 旁分泌、自分泌、内分泌；短时自限旁分泌、自分泌、内分泌；短时自限3.3.多效性：多效性： 一一CKCK多靶多效多靶多效4.4.重叠性：重叠性： 多多CKCK一靶一效一靶一效5.5.协同性：协同性： 一一CKCK强化它强化它CKCK6.6.

6、拮抗性：拮抗性： 一一CKCK抑制它抑制它CKCK7.7.8.8.同源性和多源性同源性和多源性12 IL-2 IFN- TNF- 细胞因子的同源性与多源性细胞因子的同源性与多源性IFN- T细胞细胞T细胞细胞NK细胞细胞13IL-4ThTh细胞细胞肥大细胞肥大细胞ThTh细胞细胞B B细胞细胞细胞因子的多效性细胞因子的多效性14ThTh细胞细胞B B细胞细胞细胞因子的协同性细胞因子的协同性IL-4IL-4IL-5IL-515ThTh细胞细胞B B细胞细胞细胞因子的重叠性细胞因子的重叠性IL-2IL-2IL-4IL-4IL-5IL-5 (IL-1 + IL-4)多效性多效性重叠性重叠性协同协同拮

7、抗拮抗Cascade induction(1)(1)直接直接( (directdirect):):表面分子表面分子(2)(2)间接间接( (indirectindirect):):CKsCKs19Cytokines, growth factors and hormone signal transduction pathways21细胞因子间可相互诱生：细胞因子间可相互诱生： IL-1IL-1能诱生能诱生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等，等， IL-2IL-2能诱生能诱生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达：细胞因子

8、可调节细胞因子受体的表达： IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促进等可促进IL-2IL-2受体的表达；受体的表达； IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受体的密度，细胞因子与生物活性受体的密度，细胞因子与生物活性 之间的相互影响。之间的相互影响。 B B细胞和细胞和T T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞细胞活化过程中，常需要两种以上细胞 因子的协同作用或彼此调节。因子的协同作用或彼此调节。22 细胞因子间可相互诱生：细胞因子间可相互诱生： IL-1IL-1能诱生能诱生IFNIFN、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-4IL-4等；等；IL-2IL-2能诱生能诱

9、生TNFTNF、IL-2IL-2、LTLT等。等。 细胞因子可调节细胞因子受体的表达细胞因子可调节细胞因子受体的表达 IL-1IL-1、IL-5IL-5、IL-6IL-6等可促进等可促进IL-2IL-2受体的表达；受体的表达；IL-1IL-1能降低能降低TNFTNF受体的密度。受体的密度。 细胞因子生物活性之间的相互影响细胞因子生物活性之间的相互影响 B B细胞和细胞和T T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。因子的协同作用或彼此调节。网络性网络性 NK1+TTH1MIL- 4 骨髓基质细胞骨髓基质细胞IL-1 IL-6 IL-7 SC

10、F 造血干细胞造血干细胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a a GM-CSF G-CMF M-CSF单核细胞单核细胞TH2B中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF-a aIL-1 TNF-a aIL-10 IL- 4IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF- IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF- IL-4IL-4内皮细胞内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN- IL-10 IL-13 IL-4 NK 细胞细胞IFN- IL-2IL-2 IFN- IL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN- GM-

11、CSF IL-12IL-1 TNF-a a TGF- PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞内皮细胞纤维母细胞纤维母细胞下下 丘丘 脑脑IL-1 TNF-a aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-a aIL- 4IL- 6IL- 426细胞因子的主要生物学作用细胞因子的主要生物学作用 抗感染和抗肿瘤作用抗感染和抗肿瘤作用免疫调节作用、免疫调节作用、参与细胞凋亡参与细胞凋亡刺激造血细胞增埴分化刺激造血细胞增埴分化促进各种细胞的生长和分化促进各种细胞的生长和分化参与和调节炎症反应参与和调节炎症反应细胞异常可导致疾病的发生细胞异常可导致疾病的发生活化作用活化作用 旁路

12、刺激作用旁路刺激作用 抑制作用抑制作用 诱导调亡诱导调亡27促进免疫细胞的分化促进免疫细胞的分化三三 细胞因子的功能分类细胞因子的功能分类 白细胞介素白细胞介素(interleukin, IL)(interleukin, IL) 干扰素干扰素(Interferon, IFN)(Interferon, IFN) 集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating (colony stimulating factor,CSFfactor,CSF) ) 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis (Tumor necrosis factor,TNFfactor,TNF) )

13、生长因子生长因子(Growth factor, GF)(Growth factor, GF) 趋化因子趋化因子( (chemokinechemokine CK) CK)白细胞介素白细胞介素(Interleukin, IL)(Interleukin, IL)IL-11 1 产生细胞：淋巴细胞产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等、单核吞噬细胞等2 2 介导白细胞间相互作介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介化、参与免疫应答和介导炎症反应导炎症反应. .及及造血干造血干细胞、血管内皮细胞、细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细

14、胞等的、成骨和破骨细胞等的相互作用。相互作用。3 3 种类：种类：IL-1-IL-30IL-1-IL-30表表4-1 4-1 白细胞介素的特性（白细胞介素的特性（IL IL）IL曾用名称产生细胞效应1淋巴细胞活化因子（LAF）单核巨噬细胞，树突状细胞，纤维母细胞内皮细胞T和B细胞的增殖和分化，刺激造血细胞，参予炎症反应2T细胞生长因子活化的T细胞T和B细胞的增殖分化，增强NK细胞，单核细胞杀伤活性3多集落刺激因子（multi-CSF）活化的T细胞 多能造血干细胞增殖，促进肥大细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞增殖与分化4B细胞刺激因子（BSF-1） B细胞生长因子（BCGF-1）活化的T细胞B和T细胞增

15、殖，刺激造血祖细胞增殖与分化，诱导lgE、lgG产生5B细胞生长因子- （BCGF-）活化的T细胞促进B细胞增殖与分化，促进嗜酸性粒细胞增殖与分化，诱导lgA产生6B细胞刺激因子-2（BSF-2） B细胞分化因子（BCDF）淋巴细胞 单核细胞纤维母细胞促进B细胞分化、促进肝细胞产生急性期蛋白，抑制乳腺癌细胞、刺激骨髓瘤细胞、刺激造血细胞，参与炎症7淋巴细胞生素（LPO）骨髓及胸腺基质细胞促进前T、前B细胞增殖，促进成熟T细胞生长，促进血小板生成8中性粒细胞趋化因子（NCF） 粒细胞活化因子（NAF）单核巨噬细胞 血管内皮细胞中性粒细胞活化和趋化作用，T细胞趋化作用，促进血管生成，参与炎症9P4

16、0 肥大细胞生长增强活性T细胞生长因子（TCGF）活化的T 细胞促进TH产生细胞因子,促进肥大细胞增殖,刺激造血细胞10细胞因子合成抑制因子(CSIF)活化的T细胞,B细胞单核巨噬细胞抑制TH产生细胞因子,促朝进胸腺细胞增殖,促进B细胞增殖11(一)骨髓基质细胞促进B细胞分化,刺激造血细胞,促进血小板生成12细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF)B细胞促进TC，NK，LAK细胞杀伤功能，透导细胞免疫13P600活化的T细胞抑制细胞因子分泌和表达，刺激B细胞增殖和CD23表达，透导lgE产生32IL-1IL-1与临床与临床 IL-1IL-1是一种内源性热原质（是一种内源性热原质（endogenou

17、s endogenous pyrogen), pyrogen), 引起发热与内毒素不同，引起发热与内毒素不同，IL-1IL-1对热对热敏感，反复注射不产生耐受。敏感，反复注射不产生耐受。 IL-1IL-1引起发热的机理之一，可能是引起发热的机理之一，可能是IL-1IL-1促进单促进单核核- -巨噬细胞释放巨噬细胞释放PGE2PGE2，刺激下丘脑体温调节，刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热和感染性休克。中枢，引起发热和感染性休克。 阿斯匹林、消炎痛等抑制阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2PGE2的合成，可作为的合成，可作为解热剂。解热剂。33 （APPAPP，acute phase protein)a

18、cute phase protein)： 如如C-C-反应蛋白、反应蛋白、酸性糖蛋白（酸性糖蛋白（-acid -acid glycoproteinglycoprotein，AGPAGP）以及某些补体的组分，）以及某些补体的组分，有利于有利于 类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺激类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺激和活化后可分泌和活化后可分泌IL-1IL-1，刺激滑膜，刺激滑膜/ /软骨软骨/ /成纤维成纤维细胞分泌大量细胞分泌大量PGE2PGE2、胶原酶和中性蛋白酶等；、胶原酶和中性蛋白酶等； 导致关节中的胶原组织降解，骨质吸收，局部导致关节中的胶原组织降解，骨质吸收，局部血管通透性增加，

19、直接参与关节的病理损伤。血管通透性增加，直接参与关节的病理损伤。34由于由于IL-1IL-1能协同能协同IL-2IL-2、IFN-IFN-诱导诱导CTLCTL和和NKNK细胞的杀伤活性，促进杀细胞的杀伤活性，促进杀伤细胞伤细胞IL-2IL-2受体的表达以及成纤维细胞分泌受体的表达以及成纤维细胞分泌IL-6IL-6，因此具有抗肿瘤作用。临床已试用，因此具有抗肿瘤作用。临床已试用IL-1IL-1治疗肿瘤治疗肿瘤。小鼠小鼠注射注射IL-1 100ngIL-1 100ng在在950R950R照射条件下，可提高白照射条件下，可提高白细胞水平，延长存活时间，能预防放疗造成的细胞水平，延长存活时间，能预防放

20、疗造成的骨髓抑制。骨髓抑制。 临床上已试用临床上已试用IL-1IL-1治疗骨髓移植。最近在动物治疗骨髓移植。最近在动物实验中发现实验中发现IL-1IL-1能降低血糖水平，有可能成为能降低血糖水平，有可能成为治疗糖尿病的新药。治疗糖尿病的新药。35慢性风湿性关节慢性风湿性关节炎和炎和LymeLyme病病发热，促骨滑膜细胞增殖，破坏软骨和骨发热，促骨滑膜细胞增殖，破坏软骨和骨髓髓骨质疏松症骨质疏松症促进骨吸收促进骨吸收川崎病川崎病损伤血管内皮细胞损伤血管内皮细胞中毒性休克综合中毒性休克综合症症损伤血管内皮细胞损伤血管内皮细胞痛风痛风尿结晶引起局部产生尿结晶引起局部产生IL-1IL-1，致炎症，致炎

21、症肾小球肾炎肾小球肾炎肾小球细胞增殖，诱导产生肾小球细胞增殖，诱导产生PGE2PGE2肉芽肿肉芽肿促进肉芽肿形成促进肉芽肿形成3.3.与与IL-1IL-1有关的疾病有关的疾病36在某些白血病患者的血清和尿中以及单核细在某些白血病患者的血清和尿中以及单核细胞培养上清中，发现一种多肽性质的胞培养上清中，发现一种多肽性质的IL-1IL-1特特异性抑制因子，称为异性抑制因子，称为IL-1IL-1受体拮抗物受体拮抗物(IL-1RA,(IL-1RA, interleukin 1 receptor antagonist)interleukin 1 receptor antagonist) 又称又称IL-1I

22、L-1受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白（IL-1 receptor IL-1 receptor antagonist protein,antagonist protein, IRAP IRAP) )。371.1.发现与命名发现与命名 19761976年年MorganMorgan等，发现小鼠脾细胞培养等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持由于这种因子能促进和维持T T细胞长期培养，细胞长期培养，称为称为T T细胞生长因子（细胞生长因子（t cell growth t cell growth factor,TCGFfact

23、or,TCGF）； 19791979年统一命名为年统一命名为白细胞介素白细胞介素2 2 （interleukin 2,IL-2)interleukin 2,IL-2)。 39IL-2RIL-2RIL-2RIL-2RIL-2IL-2RIL-2R40SLE(系统红斑狼疮)RA（类风湿关节炎）何杰金病型糖尿病AIDS活动性内脏利什曼病尖锐湿疣成年人T细胞白血病3.3.与与IL-2IL-2产生和表达异常有关的疾病产生和表达异常有关的疾病41IL-2IL-2RIL-2R成年人成年人T T细胞白血病发生机制细胞白血病发生机制白细胞介素的特性（白细胞介素的特性（ILIL） IL曾用名称产生细胞效应1淋巴细胞

24、活化因子（LAF）单核巨噬细胞，树突状细胞，纤维母细胞内皮细胞T和B细胞的增殖和分化，刺激造血细胞，参予炎症反应2T细胞生长因子活化的T细胞T和B细胞的增殖分化，增强NK细胞，单核细胞杀伤活性3多集落刺激因子（multi-CSF）活化的T细胞 多能造血干细胞增殖，促进肥大细胞，嗜酸，嗜碱性粒细胞增殖与分化4B细胞刺激因子（BSF-1） B细胞生长因子（BCGF-1）活化的T细胞B和T细胞增殖，刺激造血祖细胞增殖与分化，诱导lgE、lgG产生5B细胞生长因子- （BCGF-）活化的T细胞促进B细胞增殖与分化，促进嗜酸性粒细胞增殖与分化，诱导lgA产生6B细胞刺激因子-2（BSF-2） B细胞分化

25、因子（BCDF）淋巴细胞 单核细胞纤维母细胞促进B细胞分化、促进肝细胞产生急性期蛋白，抑制乳腺癌细胞、刺激骨髓瘤细胞、刺激造血细胞，参与炎症IL-4活化活化Th2 细胞细胞B 细胞细胞巨噬巨噬细胞细胞T 细胞细胞活化活化干细胞干细胞分化分化 表达表达MHC-II，表达表达CD23， 分泌分泌 IgG1， IgE，IgA促进：促进：分化，分化， 细胞毒活性细胞毒活性（LAK），）， 巨细巨细胞形成胞形成促进：促进：抗原呈递，抗原呈递， MHC表表达，达， 杀伤肿瘤活性杀伤肿瘤活性促进：促进： IL-4 IL-4 的的 免免 疫疫 生生 物物 学学 效效 应应IL-5 Th2 细胞细胞T 细胞细胞

26、嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞B 细胞细胞促进：促进： 细胞细胞增殖增殖 IgM， IgG，IgA的分泌，的分泌， IL-2 受体表达细受体表达细胞分化胞分化促进分化趋促进分化趋化作用化作用增强细胞增强细胞毒性毒性 IL-5 IL-5 的的 免免 疫疫 生生 物物 学学 效效 应应白细胞介素的特性（白细胞介素的特性（ILIL）7淋巴细胞生素（LPO）骨髓及胸腺基质细胞促进前T、前B细胞增殖，促进成熟T细胞生长，促进血小板生成8中性粒细胞趋化因子（NCF） 粒细胞活化因子（NAF）单核巨噬细胞 血管内皮细胞中性粒细胞活化和趋化作用，T细胞趋化作用，促进血管生成，参与炎症9P40 肥大细胞生长增强活性T

27、细胞生长因子（TCGF）活化的T 细胞促进TH产生细胞因子,促进肥大细胞增殖,刺激造血细胞10细胞因子合成抑制因子(CSIF)活化的T细胞,B细胞单核巨噬细胞抑制TH产生细胞因子,促朝进胸腺细胞增殖,促进B细胞增殖11(一)骨髓基质细胞促进B细胞分化,刺激造血细胞,促进血小板生成12细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF)B细胞促进TC，NK，LAK细胞杀伤功能，诱导细胞免疫13P600活化的T细胞抑制细胞因子分泌和表达，刺激B细胞增殖和CD23表达，透导lgE产生IL-10 Th2 细胞细胞B 细胞细胞肥大细胞肥大细胞B 细胞细胞活化巨噬活化巨噬细胞细胞促进增殖促进增殖巨噬巨噬细胞细胞促进促进

28、MHC-II表达和细表达和细胞扩增胞扩增抑制：抑制： IL-1， IL-12 TNF -a a 和和 MHC-II等分子等分子的表达的表达抑制抑制 Th1 细胞功能细胞功能IL-10 IL-10 的的 免免 疫疫 生生 物物 学学 效效 应应47IL产生细产生细胞胞AAMW（kDa)主要生物学活性主要生物学活性IL-1单核单核/巨噬细巨噬细胞胞IL-1159IL-115317.517.5（1）促进胸腺细胞、）促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化（2）增强）增强CTL和和NK杀伤活性杀伤活性（3）协同）协同IL-4刺激刺激B细胞增殖、分化和细胞增殖、分化和Ig产生产生（4）协

29、同）协同CSF促进造血功能促进造血功能（5）刺激干细胞产生）刺激干细胞产生SCFIL-2活化活化T13315.5（1）促进活化）促进活化 T细胞增殖、分化和细胞因子产生细胞增殖、分化和细胞因子产生（2）增强）增强CTL、NK和和LAK杀伤活性杀伤活性（3）促进）促进B细胞增殖、分化和抗体分泌细胞增殖、分化和抗体分泌（4）活化巨噬细胞）活化巨噬细胞IL-3IL-3活化活化T T1331331515（1 1）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖和分巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖和分化化（2 2）促进

30、）促进T T细胞增殖细胞增殖（3 3）增强外周血）增强外周血PMNPMN、MoMo、EoEo的数量，促进的数量，促进EoEo的的ADCCADCC48ILIL产生细胞AAAAMWMW（kDa)kDa)主要生物学活性IL-4IL-4活化活化T T细胞细胞（Th2)Th2)1291292020（1）促活化B增殖、Ig产生和转换为IgE和IgG1（2）T细胞生长因子（3）促进肥大细胞增殖（4）增强巨噬细胞功能（5）协同CSF刺激造血细胞IL-5IL-5活化活化T T细胞细胞（Th2)Th2)1151152 24545（1）诱导B细胞分化为抗体分泌细胞、IgA合成（2）协同IL-2促进CTL分化（3）促

31、进人Eo激活、增殖和分化IL-6IL-6单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 成纤维细胞成纤维细胞1841842626（1）刺激T、B细胞、杂交瘤细胞和干细胞增殖（2）促进B细胞Ig产生（3）促进CTL、NK干细胞和巨核细胞分化IL-7IL-7骨髓和胸腺骨髓和胸腺中基质细胞中基质细胞1521522525（1）刺激B细胞前体、前B细胞的增殖（2）促进前T细胞、胸腺细胞和T细胞增殖（3）诱导LAK活性49IL-8IL-8单核细胞单核细胞内皮细胞内皮细胞69,72,77,69,72,77,79798-108-10 趋化中性、嗜碱性粒细胞IL-9IL-9活化活化T T12612614.214.2（1）T

32、细胞生长因子（2）协同IL-3刺激肥大细胞IL-10IL-10活化活化Th2Th22 216016035354040（1）抑制Th1细胞分泌CK（2）促进胸腺和肥大细胞增殖（3）协同IL-2促进CTL分化IL-11IL-11基质纤基质纤维样维样1781782323（1）促进B细胞抗体分泌（2）促进浆细胞瘤生长（3）协同IL-3等刺激骨髓干细胞和巨核细胞生长50IL-12IL-12B细胞 197/306197/306 35/4035/40（1）协同IL-2促CTL、NK、LAK分化（2）促进PHA活化T细胞增殖（3）促进B细胞Ig产生和类型转换IL-13IL-13活化T1321321717（1）

33、刺激B细胞增殖和CD23表达（2）抑制单核-巨噬细胞炎症性细胞因子产生IL-14IL-14活化T468468- -（1）刺激活化B细胞增殖（2）抑制丝裂原诱导B细胞Ig的分泌细胞因子在细胞因子在TH细胞分化中的作用细胞分化中的作用干扰素干扰素(Interferon,IFN)(Interferon,IFN) 具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。能子。能刺激多种细胞（单核巨噬细胞、刺激多种细胞（单核巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞）产生一种糖蛋白淋巴细胞以及体细胞）产生一种糖蛋白 I I型干扰素：型干扰素：IFN-, IFN-, IFN-; IFN-, IFN-,

34、IFN-; 产生细胞：白细胞、成纤维细胞、病毒感染产生细胞：白细胞、成纤维细胞、病毒感染细胞等；细胞等； 作用：抗病毒。作用：抗病毒。 IFN-IFN-是最早发现的细胞因子。是最早发现的细胞因子。 应用：病毒感染性疾病等，肝炎、应用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS IIII型干扰素：型干扰素：IFN-IFN-；产生细胞：活化产生细胞：活化T T细胞细胞和和NKNK细胞；细胞；作用：重要的免疫调节作用：重要的免疫调节功能。功能。56 1h 灭活灭活V加入加入碎片碎片鸡胚绒毛尿囊膜鸡胚绒毛尿囊膜吸附病毒的膜片吸附病毒的膜片冲洗冲洗37 培养培养12h 加入新膜片加入新膜片37培养培养12h吸取

35、培养吸取培养液液V活流感病毒活流感病毒活流感病毒活流感病毒V攻击攻击病毒繁殖被抑制病毒繁殖被抑制IFN的发现的发现刺激细胞产生抑刺激细胞产生抑制蛋白激活因子制蛋白激活因子抗病毒蛋白酶抗病毒蛋白酶I I 型干扰素产生以及作用机理示意图型干扰素产生以及作用机理示意图干扰素干扰素激活干扰素基因激活干扰素基因具有种属特异性具有种属特异性抗病毒蛋白抗病毒蛋白酶基因活化酶基因活化干扰素抗病毒作用的机理干扰素抗病毒作用的机理临床上常用的干扰素有哪些制剂临床上常用的干扰素有哪些制剂 自然干扰素自然干扰素 人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素（人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素（IFN-IFN-N1N1），葛兰素威康

36、公司（英国）生产，），葛兰素威康公司（英国）生产，商品名为惠福仁。商品名为惠福仁。 人体白细胞重组干扰素人体白细胞重组干扰素 IFN1bIFN1b：世界上第一个采用中国人：世界上第一个采用中国人干扰素基因克隆和表达的干扰素基因克隆和表达的IFN1bIFN1b型干扰素，型干扰素，商品名为赛若商品名为赛若金金，深圳科兴生物制品有限公司生产，深圳科兴生物制品有限公司生产IFN-2aIFN-2a：罗氏公司（瑞士）生产的：罗氏公司（瑞士）生产的罗扰素罗扰素；沈阳三生公司；沈阳三生公司生产的生产的因特芬因特芬；辽宁卫星生物研究所生产的；辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安迪恩安。IFN2bIFN2b：先灵葆雅（

37、美国）公司生产的干扰素；天津华立：先灵葆雅（美国）公司生产的干扰素；天津华立达公司生产的达公司生产的安福隆安福隆；安徽安科公司生产的；安徽安科公司生产的安达芬安达芬。 复合干扰素复合干扰素 安进公司（美国）生产的复合干扰素安进公司（美国）生产的复合干扰素C-IFNC-IFN，商，商品名为品名为干复津干复津。其为针对治疗目的而设计的一种非人体能自。其为针对治疗目的而设计的一种非人体能自然产生的生物合成干扰素。然产生的生物合成干扰素。干扰素干扰素-/的生理作用的生理作用 干扰素干扰素-/的生理作用主要有：广谱的抗病毒作用；抑的生理作用主要有：广谱的抗病毒作用；抑制某些细胞的生长，如抑制成纤维细胞、

38、上皮细胞、内皮细制某些细胞的生长，如抑制成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和造血细胞的增殖；免疫调节作用；抑制和杀伤胞和造血细胞的增殖；免疫调节作用；抑制和杀伤肿瘤肿瘤细胞。干扰素制剂有自然的和重组的两类。临床应用的干扰细胞。干扰素制剂有自然的和重组的两类。临床应用的干扰素主要是从大肠杆菌中获得的基因重组蛋白，仅表现单一亚素主要是从大肠杆菌中获得的基因重组蛋白，仅表现单一亚型，如型，如-1b。 干扰素的临床应用于：干扰素的临床应用于：1.治疗病毒性感染，干扰素对乙肝、治疗病毒性感染，干扰素对乙肝、丙肝、病毒性角膜炎、慢性宫颈炎、新生儿病毒性脑炎以及丙肝、病毒性角膜炎、慢性宫颈炎、新生儿病毒性脑炎以

39、及病毒性感冒均有一定疗效。病毒性感冒均有一定疗效。2.治疗肿瘤，干扰素对多种肿瘤治疗肿瘤，干扰素对多种肿瘤近期有良好疗效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾近期有良好疗效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾滋病等。滋病等。干扰素的抗病毒干扰素的抗病毒(HBV)作用机制作用机制 干扰素与位于细胞表面的干扰素受体结合后，把干扰素的干扰素与位于细胞表面的干扰素受体结合后，把干扰素的信号传到细核，激活干扰素要激活的基因，从而表达出实信号传到细核，激活干扰素要激活的基因，从而表达出实现干扰素功能的一系列蛋白质。（其中最重要的标志性的现干扰素功能的一系列蛋白质。（其中最重要的标志性的两种蛋白质就是两种

40、蛋白质就是PKR和和25OAS）。）。u1通过这些蛋白质，干扰素可以刺激细胞产生一种通过这些蛋白质，干扰素可以刺激细胞产生一种RNA酶，这种酶，这种RNA酶在细胞内产生后，可以直接水解病毒的酶在细胞内产生后，可以直接水解病毒的RNA或单链或单链DNA，直接降低病毒的产生，直接降低病毒的产生u干扰素激活的蛋白还可以干扰病毒在细胞内的组装，干扰素激活的蛋白还可以干扰病毒在细胞内的组装，使病毒量下降。使病毒量下降。u干扰素可以刺激感染的细胞在细胞表面产生标记蛋白干扰素可以刺激感染的细胞在细胞表面产生标记蛋白质，有利于免疫细胞识别感染的肝细胞，当进入免疫清除质，有利于免疫细胞识别感染的肝细胞，当进入免

41、疫清除期后，将有助于细胞毒性的期后，将有助于细胞毒性的T淋巴细胞将感染的肝细胞清淋巴细胞将感染的肝细胞清除，同时一起将除，同时一起将cccDNA清除。清除。这种通过加强免疫达到清这种通过加强免疫达到清除病毒的作用是干扰素有别于核苷类似物的根本所在。除病毒的作用是干扰素有别于核苷类似物的根本所在。u干扰素还能通过其激活的一系列蛋白质，促进感染的干扰素还能通过其激活的一系列蛋白质，促进感染的肝细胞发生凋亡等等。肝细胞发生凋亡等等。干扰素有哪些不良反应干扰素有哪些不良反应1 1、 发热：治疗第一针常出现高热现象。以后逐渐减轻或消失；发热：治疗第一针常出现高热现象。以后逐渐减轻或消失；2 2、感冒样综

42、合征：多在注射后、感冒样综合征：多在注射后2 24 4个小时出现。有发热、寒战、乏个小时出现。有发热、寒战、乏力、肝区痛、背痛和消化系统症状，如恶心、食欲不振、腹泻及呕吐。力、肝区痛、背痛和消化系统症状，如恶心、食欲不振、腹泻及呕吐。治疗治疗2 23 3次后逐渐减轻。对感冒样综合征可于注射后次后逐渐减轻。对感冒样综合征可于注射后2 2小时，给扑热小时，给扑热息痛等解热镇痛剂，对症处理，不必停药；或将注射时间安排在晚上。息痛等解热镇痛剂，对症处理，不必停药；或将注射时间安排在晚上。3 3、骨髓抑制：出现白细胞及血小板减少，一般停药后可自行恢复。、骨髓抑制：出现白细胞及血小板减少，一般停药后可自行

43、恢复。治疗过程中白细胞及血小板持续下降，要严密观察血象变化。当白细治疗过程中白细胞及血小板持续下降，要严密观察血象变化。当白细胞计数胞计数3.03.0109/L109/L或中性粒细胞计数或中性粒细胞计数1.51.5109/L109/L，或血小板计，或血小板计数数4040109/L109/L时，需停药，并严密观察，对症治疗，注意出血倾向。时，需停药，并严密观察，对症治疗，注意出血倾向。血象恢复后可重新恢复治疗。但需密切观察。血象恢复后可重新恢复治疗。但需密切观察。4 4、神经系统症状：如失眠、焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出、神经系统症状：如失眠、焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神

44、病症状应停药。现抑郁及精神病症状应停药。 5 5、少见的副反应有：如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常、少见的副反应有：如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等。出现这些疾病和症状时，应停药观察。等。出现这些疾病和症状时，应停药观察。6 6、诱发自身免疫性疾病：如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性、诱发自身免疫性疾病：如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、红斑狼疮样综合征、血管炎综合征和贫血、风湿性关节炎、红斑狼疮样综合征、血管炎综合征和型糖尿型糖尿病等，停药可减轻。病等，停药可减轻。 生长因子生长因子(Growth factor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子

45、具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类：分类：转化生长因子转化生长因子 （transforming growth factor- ,TGF )表皮生长因子（表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF)血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF)神经生长因子神经生长因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生长因子（血小板衍生的生长因子（platelet derive

46、d growth factor, PDGF) 肝细胞生长因子（肝细胞生长因子（hepatic growth factor, HGF) 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 (Tumor necrosis factor, TNF) 可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。 分类：分类： TNFa a ：活化的单核巨噬细胞产生：活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质亦称恶液质素素 TNF ：活化的：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。细胞产生，亦称淋巴毒素。 TNF- TNF-和和TNF-TNF-共用受体，功能相似，直接诱导共用受体，功能相似，直接诱导肿瘤细胞凋亡；引起发热、诱导急性期

47、蛋白合成肿瘤细胞凋亡；引起发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克。、介导内毒素性休克。肿瘤坏死家族细胞因子68生物学性质IL-1IL-1TNFTNFIL-6IL-6内源性热原质引起发热+ + + +肝急性期蛋白+ + + +T细胞活化+ + + +B细胞活化+ + + +B细胞免疫球蛋白合成+ +- -+ +成纤维细胞增殖+ + +- -干细胞活化+ +- -+ +非特异性抗感染+ + + +抗放射+ + +- -滑膜细胞活化+ + +- -内皮细胞活化+ + +- -休克综合征+ + +- -诱导IL-1、TNF、IL-6和IL-8+ + +- -表表. TNF. TNF与与L-1L-1

48、、IL-6IL-6的生物学性质比较的生物学性质比较 TNFTNF的生物学活性的生物学活性 1 1 杀瘤、抑瘤作用杀瘤、抑瘤作用（1 1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2 2）激活）激活NKNK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3 3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死流供应，导致肿瘤出血坏死 2 2 免疫调节作用免疫调节作用 （1 1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等等 （2 2

49、）增强）增强T T、B B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 （3 3）增强）增强TcTc细胞对靶细胞的杀伤活性细胞对靶细胞的杀伤活性TNFTNF的生物学活性的生物学活性 3 促进炎症反应促进炎症反应 （1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1) （2）分泌）分泌IL-1、 IL-8等炎症分子和趋化因子等炎症分子和趋化因子 （3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能功能 4 抗病毒作用抗病毒作用 （1）类似于）类似于IFN的作用的作用 （2）直接杀伤病毒感染细胞）直接杀伤病毒感

50、染细胞 5 致热作用致热作用 内热性热源质内热性热源质 (1)直接作用于下丘脑体温调节中枢直接作用于下丘脑体温调节中枢 （2）刺激巨噬细胞释放）刺激巨噬细胞释放IL-1 6 引发恶液质引发恶液质 由由TNFa a引起，能够促进蛋白脂肪消耗引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱、分解，引起代谢紊乱 表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血骨骨 髓髓Mj jT 细胞细胞B 细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞中性粒细胞中性粒细胞IL-2 IL-4 -IFNTNF-a a上调细胞因子上调细胞因子产生水平产生水平（IL-2，IL-4， -IFN，CSF） 上调上调 IL-2 受

51、受体的表达体的表达诱导分诱导分化化 上上调抗体调抗体 产生数产生数量量上调前列腺上调前列腺素产生水平素产生水平 上调细胞因上调细胞因子产生水平子产生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趋化并活趋化并活化中性粒化中性粒细胞细胞体内刺激产生体内刺激产生CSF 上调造血功上调造血功能能TNF-a a 对对 淋淋 巴巴 组组 织织 的的 作作 用用肿瘤坏死因子的应用研究肿瘤坏死因子的应用研究 动物实验和临床实验表明，动物实验和临床实验表明，TNF对某些肿瘤具有明显的抑制作对某些肿瘤具有明显的抑制作用；用；(但是副作用较大。但是副作用较大。TNF的副作用包括发热、头痛、恶心、呕的副作用包括

52、发热、头痛、恶心、呕吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；高剂量时可导致休克、肾功能不全吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；高剂量时可导致休克、肾功能不全和和DIC形成等形成等)。 静脉注射静脉注射rhTNF可使部分肿瘤缩小，但是副作用大，人体很难受可使部分肿瘤缩小，但是副作用大，人体很难受瘤内注射可在局部出现坏死，瘤内注射可在局部出现坏死，且副作用较轻且副作用较轻，对某些肿瘤的治疗，对某些肿瘤的治疗效果优于静脉注射。已报告的有效病例包括肾癌、胃癌、肝癌等，效果优于静脉注射。已报告的有效病例包括肾癌、胃癌、肝癌等，并使转移性大肠癌腹水减少。并使转移性大肠癌腹水减少。 将其它具有肿瘤抑制作用的细胞因子（如将其它具有肿

53、瘤抑制作用的细胞因子（如IL-2、IFN等）或某些等）或某些抗肿瘤药物与抗肿瘤药物与TNF联合应用，既可减少各种药物的用量、降低毒联合应用，既可减少各种药物的用量、降低毒副作用，又可提高疗效，不失为肿瘤治疗的一种可行方法。此外，副作用，又可提高疗效，不失为肿瘤治疗的一种可行方法。此外，由于由于TNF对肺癌的杀伤能力有明显的温度依赖性，在对肺癌的杀伤能力有明显的温度依赖性，在40条件下条件下杀瘤活性最强，因此结合温热疗法可能有助于降低杀瘤活性最强，因此结合温热疗法可能有助于降低TNF用量，增用量，增加疗效加疗效 分类分类 粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,

54、G-CSF) 巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF) 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 （granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF) 红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin, EPO) 干细胞生成因子（干细胞生成因子（stem cell factor,SCF) 多能集落刺激因子（多能集落刺激因子（multi-CSF) 集落刺激因子集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF): 能够刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分能够刺激不同发育阶段的造血干细

55、胞和祖细胞增殖分化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。75M增加M临床治疗疾病使用情况 外显子/内含子人与鼠同源性（%）人与鼠活性交叉G-CSFG-CSF（CSF-CSF-）增加化疗作用，艾增加化疗作用，艾滋病，白血病，再滋病，白血病，再生障碍性贫血、癌生障碍性贫血、癌症，骨髓移植症，骨髓移植FDAFDA已批准已批准5/45/47373+ +M-CSFM-CSF（CSF-1CSF-1）期临床期临床8080+ +GM-CSFGM-CSF（CSF-CSF-，CSF-2CSF-2）二次化疗所致中性二次化疗所致中性粒细胞减少症，异粒细胞减少症，

56、异体和自体骨髓移植，体和自体骨髓移植，再生障碍性贫血，再生障碍性贫血，烫伤骨髓功能衰竭，烫伤骨髓功能衰竭，血小板减小血小板减小FDAFDA已批准已批准4/34/35454- -IL-3IL-3（multi-multi-CSF)CSF)、期临期临床试验床试验5/45/42929_ _EPOEPO贫血贫血FDAFDA已批准已批准5/45/48080+ +SCFSCF癌症癌症期临床期临床8080 集落形成实验集落形成实验 半固体琼脂糖半固体琼脂糖(0.3%)培养系统培养系统加入待测加入待测CSF培养培养集落刺激因子的作用集落刺激因子的作用80G-CSF的靶细胞及其作用的靶细胞及其作用81G-CSF、

57、GM-CSF与中性粒细胞与中性粒细胞趋化因子趋化因子(Chemokine,CK)(Chemokine,CK) 趋化因子（趋化因子（chemokineschemokines, , chemochemoattractantattractant cytocytokineskines ，CKCK）是能使细胞发生趋化运）是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。动的小分子细胞因子。 趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。定向运动。 根据蛋白质的一级结构进行分类：根据蛋白质的一级结构进行分类： CXC CXC （a a）趋化因子；）趋化因子； CC CC （ ）趋

58、化因子；）趋化因子； C C （ ）趋化因子；）趋化因子； CXCX3 3C C （ ）趋化因子。）趋化因子。C C为半胱氨酸为半胱氨酸,X,X为任意氨基酸为任意氨基酸趋化因子转化生长因子转化生长因子 为同源二聚体，为同源二聚体，MWMW25kD25kD 产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞 TGF- 的生物学活性的生物学活性在体内能促进细胞外基质再生、调节炎症反应、抑制免在体内能促进细胞外基质再生、调节炎症反应、抑制免疫和调节肿瘤生长疫和调节肿瘤生长 可用于治疗多种溃疡和促进创伤恢复。可用于治疗多种溃疡和促进创伤恢复。生长因子（生长因子（growth factorgrow

59、th factor，GFGF）包括包括 1. TGF-(transforming growth factor-， 转化生长因子转化生长因子-)； 2. EGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子表皮生长因子)； 3. FGF(fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子)； 4. NGF(nerve growth factor， 神经生长因子神经生长因子)； 5. PDGF(platelet-derived growth factor， 血小板源性生长因子血小板源性生长因子)； 6. VEGF(vascular endo

60、thelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子)等等。( (二二) )TGF- （TGF- 1、 TGF- 2和和TGF- 3） 1. 细胞来源细胞来源 T T、B B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2. 生物学功能（免疫抑制调节剂）生物学功能（免疫抑制调节剂） (1)(1)抑制抑制T T细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生； (2)(2)抑制抑制B B细胞增殖和细胞增殖和T T细胞依赖性多克隆抗体的产生；细胞依赖性多克隆抗体的产生； (3)(3)抑制抑制NKNK细胞活化和细胞活化和IL-2IL-2的的LAKLA