环境毒理学（董国日）03-3环境污染物在体内的生物转运和生物转化

1、环环 境境 毒毒 理理 学学 第三章第三章 污染物在生物体内的生物转运污染物在生物体内的生物转运和生物转化和生物转化污染物污染物生物转运生物转运生物转化生物转化代谢动力学代谢动力学生物膜的结构和功能生物膜的结构和功能化学物质通过生物膜的方式化学物质通过生物膜的方式化学物的排泄化学物的排泄吸收吸收污染物分布污染物分布生物转化的反应机理生物转化的反应机理生物转化的复杂性生物转化的复杂性影响生物转化的因素影响生物转化的因素基本概念基本概念一室模型一室模型第一节第一节 生物转运生物转运生物膜的结构和功能生物膜的结构和功能生物膜是细胞或细胞器与周围环境分隔的一层半渗透性薄膜。生物膜是细胞或细胞器与周围环

2、境分隔的一层半渗透性薄膜。结构：由类脂质双分子层和蛋白质组成。各种蛋白质嵌在结构：由类脂质双分子层和蛋白质组成。各种蛋白质嵌在类脂层内或附在膜表面。类脂层内或附在膜表面。功能：功能：1）保持细胞和细胞器内部理化性质的稳定；）保持细胞和细胞器内部理化性质的稳定； 2）选择性地允许或不允许某些物质通过，以便吸）选择性地允许或不允许某些物质通过，以便吸收和排出一些物质；收和排出一些物质； 3）生物膜上的酶类还对化学物质的生物转化过程）生物膜上的酶类还对化学物质的生物转化过程起催化作用；起催化作用； 4）传递信息。）传递信息。二二. 化学物质通过生物膜的方式化学物质通过生物膜的方式被动转运被动转运特殊

3、转运特殊转运简单扩散简单扩散吞噬和胞饮吞噬和胞饮滤过作用滤过作用被动转运被动转运易化扩散易化扩散化学物质通过化学物质通过生物膜的方式生物膜的方式被动转运被动转运（生物膜对物质的转运不起主动作用）（生物膜对物质的转运不起主动作用）简单扩散（简单扩散（simple diffusion）扩散过程过程中，膜两侧的化学物质扩散过程过程中，膜两侧的化学物质从高浓度向低从高浓度向低浓度扩散浓度扩散，化学物质不与膜起反应，化学物质不与膜起反应，不消耗能量不消耗能量。影响因素：影响因素：1）膜两侧毒物的浓度梯度。）膜两侧毒物的浓度梯度。R=K A (c1-c2)/D式中式中R R为扩散速率，为扩散速率，K K为

4、常数，为常数，A A 为膜面积，为膜面积，c-cc-c为膜内、为膜内、膜外浓度，膜外浓度，D D为膜厚度。为膜厚度。2 2）毒物在脂质中的溶解度，以脂）毒物在脂质中的溶解度，以脂/水分配系数表示。水分配系数表示。脂脂/ /水分配系数越大就越易通过细胞膜。但由于毒物在水分配系数越大就越易通过细胞膜。但由于毒物在生物体内的扩散除需要通过脂相外还要通过水相，因而生物体内的扩散除需要通过脂相外还要通过水相，因而如果一种毒物如果在水中的溶解度极低，其简单扩散过如果一种毒物如果在水中的溶解度极低，其简单扩散过程也会受影响。程也会受影响。3）化学物质的解离度和体液的）化学物质的解离度和体液的pH质。质。 解

5、离状态毒物解离状态毒物在脂质中溶解度低，在脂质中溶解度低，不易通过细胞膜不易通过细胞膜；非解离状态在脂质中溶解度高，易通过细胞膜扩散。非解离状态在脂质中溶解度高，易通过细胞膜扩散。 体液体液pHpH质下降质下降时，时，弱酸性物质弱酸性物质的解离度降低，以不的解离度降低，以不带电的分子存在，脂溶性强，带电的分子存在，脂溶性强，易通过细胞膜扩散易通过细胞膜扩散； 体液体液pHpH质上升质上升时，时，弱碱性性物质弱碱性性物质的解离度降低，的解离度降低，易通易通过细胞膜扩散过细胞膜扩散；4 4）毒物与蛋白质的亲和力，以及膜两侧体液中的蛋白浓）毒物与蛋白质的亲和力，以及膜两侧体液中的蛋白浓度。度。 亲和

6、力大，两侧蛋白浓度高，则易扩散。亲和力大，两侧蛋白浓度高，则易扩散。b. 滤过滤过滤过是化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。滤过是化学物质通过细胞膜上的亲水性孔道的过程。生物膜具有充满水分的小孔道和间隙，它是由嵌入类生物膜具有充满水分的小孔道和间隙，它是由嵌入类脂质双分子层的蛋白质的亲水性氨基酸构成。由于流脂质双分子层的蛋白质的亲水性氨基酸构成。由于流体静力和渗透压的作用，水能携带小分子溶质经亲水体静力和渗透压的作用，水能携带小分子溶质经亲水性孔道顺压差透过生物膜。性孔道顺压差透过生物膜。2. 特殊转运特殊转运（生物膜对物质的转运起主动作用）（生物膜对物质的转运起主动作用）对于某些分子量较

7、大的化学物质，不能通过上述方对于某些分子量较大的化学物质，不能通过上述方式转运，需通过生物膜上的特殊转运系统。式转运，需通过生物膜上的特殊转运系统。主动转运（主动转运（active transportation）易化扩散（易化扩散（facilitated diffusion）a. 吞噬和胞饮（吞噬和胞饮（endocytosis）a. 主动转运（主动转运（active transportation）指化学物质伴随着能量的消耗由低浓度向高浓度处转指化学物质伴随着能量的消耗由低浓度向高浓度处转运以透过生物膜的过程。运以透过生物膜的过程。 特点：特点：需要载体（生物膜上的蛋白质）；需要载体（生物膜上的

8、蛋白质）；消耗能量，因而代谢抑制剂可阻止该过程消耗能量，因而代谢抑制剂可阻止该过程 ； 对被转运物质有选择性（主要是化学物的结构）；对被转运物质有选择性（主要是化学物的结构）；载体有一定容量，当化学物质达到一定浓度时，载载体有一定容量，当化学物质达到一定浓度时，载体会饱和，转运达极限；体会饱和，转运达极限；不同的化学物质之间会出现竞争性抑制。不同的化学物质之间会出现竞争性抑制。b. 易化扩散（易化扩散（facilitated diffusion）指不溶于脂质的化学物质，利用载体由高浓度向低浓指不溶于脂质的化学物质，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。度处移动的过程。 特点：特点：需要载体；需

9、要载体；不消耗能量。不消耗能量。 c. 吞噬和胞饮（吞噬和胞饮（endocytosis）吞噬作用（吞噬作用（phagocytosisi）：）：指一些固态颗粒物质与指一些固态颗粒物质与某种蛋白于有特殊亲和力，当其与细胞膜接触后，可某种蛋白于有特殊亲和力，当其与细胞膜接触后，可以改变这部分细胞膜的张力，引起外包或内凹，将异以改变这部分细胞膜的张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞。物包围进入细胞。胞饮作用（胞饮作用（piocytosisi）：）：液滴异物通过上述方式进液滴异物通过上述方式进入细胞称为胞饮。入细胞称为胞饮。 吞噬和胞饮可以合称为入胞作用或内吞作用，或膜动吞噬和胞饮可以合称为入胞作用

10、或内吞作用，或膜动转运。转运。白细胞白细胞吸收吸收1.陆生哺乳动物的吸收陆生哺乳动物的吸收消化道吸收消化道吸收呼吸道吸收呼吸道吸收皮肤吸收皮肤吸收2.植物的吸收植物的吸收1.陆生哺乳动物的吸收陆生哺乳动物的吸收消化道吸收消化道吸收消化道吸收是吸收环境化学物质的主要形式。主要在小消化道吸收是吸收环境化学物质的主要形式。主要在小肠内吸收。小肠内的吸收主要是简单扩散方式。肠内吸收。小肠内的吸收主要是简单扩散方式。b. 呼吸道吸收呼吸道吸收空气中的化学污染物主要从呼吸道侵入机体。肺部是呼空气中的化学污染物主要从呼吸道侵入机体。肺部是呼吸道中的主要器官。肺部对气态物质的吸收主要是简单吸道中的主要器官。肺

11、部对气态物质的吸收主要是简单扩散的方式。扩散的方式。到达肺部的颗粒物质去向有三种：直接从肺部进入血到达肺部的颗粒物质去向有三种：直接从肺部进入血液；随黏液咳出或咽入胃肠道游离或被吞噬的颗粒液；随黏液咳出或咽入胃肠道游离或被吞噬的颗粒物可透过肺的间质进入淋巴系统。物可透过肺的间质进入淋巴系统。皮肤吸收皮肤吸收主要是一些有机物如有机磷农药、四氯化碳主要是一些有机物如有机磷农药、四氯化碳吸收途径：吸收途径：表皮；表皮；毛囊、汗腺及皮脂腺毛囊、汗腺及皮脂腺表皮吸收的的主要方式是简单扩散。表皮吸收的的主要方式是简单扩散。表皮吸收的影响因素：表皮吸收的影响因素：脂溶性高、分子量小的透过表皮角质层的速度快；

12、脂溶性高、分子量小的透过表皮角质层的速度快；不同动物种属表皮通透性不同；不同动物种属表皮通透性不同；高温促进皮肤吸收；高温促进皮肤吸收；角质层损伤因子。角质层损伤因子。2.植物的吸收植物的吸收植物吸收系数植物吸收系数植物灰分中某元素的含量植物灰分中某元素的含量环境中某元素的含量环境中某元素的含量四四. 污染物分布污染物分布1. 动物体内的分布动物体内的分布2. 植物体内的运输和分布植物体内的运输和分布动物体内的分布动物体内的分布化学物质被吸收进入体液后，随血液和淋巴的流动分化学物质被吸收进入体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程，称为分布（散到全身各组织的过程，称为分布（distri

13、bution)。在分布的开始阶段，血液供应愈丰富的器官，化学物质的分布愈多，如肝脏；随着时间的延长，化学物质在器官和组织的分布，愈来愈收到化学物质与组织器官的亲和力的影响而形成化学物质的再分布（reditribution）过程。毒物在体内的贮存毒物在体内的贮存a. 血浆蛋白血浆蛋白b. 肝和肾肝和肾c. 脂肪组织脂肪组织d. 骨骼组织骨骼组织2. 植物体内的运输和分布植物体内的运输和分布一般：根部一般：根部 茎叶茎叶种子和果实种子和果实凯氏带（凯氏带（casparian strip）五五. 化学物的排泄化学物的排泄排泄是环境化学物质及其代谢产物向机体外转运的过程。排泄是环境化学物质及其代谢产物

14、向机体外转运的过程。1. 动物的排泄动物的排泄 2. 植物的排泄植物的排泄动物的排泄动物的排泄 经过肾随尿液排出经过肾随尿液排出肾小球滤过、肾小管的主动分泌、肾小管的重吸收肾小球滤过、肾小管的主动分泌、肾小管的重吸收 经肝脏排出经肝脏排出 经呼吸道排出经呼吸道排出 其他排出途径其他排出途径乳汁；唾液、汗腺；指甲和头发乳汁；唾液、汗腺；指甲和头发植物的排泄植物的排泄植物的排泄主要以分泌的形式进行。植物的排泄主要以分泌的形式进行。（如泌盐植物）（如泌盐植物）分泌是将物质从原生质分离或将原生质的一部分分开分泌是将物质从原生质分离或将原生质的一部分分开的现象。的现象。 组织器官的脱落组织器官的脱落第二

15、节第二节 生物转化生物转化 一一.基本概念基本概念生物转化：生物转化：化学物质在组织和器官中，经过一系列生物化学物质在组织和器官中，经过一系列生物化学变化并形成各种衍生物（即中间代谢产物）的过程，化学变化并形成各种衍生物（即中间代谢产物）的过程，液称为代谢转化。液称为代谢转化。代谢失活（代谢失活（biodetoxication）：）：外源化学物质经生物转化外源化学物质经生物转化后其极性及水溶性增加，毒性降低甚至消失的现象。后其极性及水溶性增加，毒性降低甚至消失的现象。活化活化( (bioactivation)：外源性化学物质的代谢产物的毒性外源性化学物质的代谢产物的毒性增高，或水溶性降低的现象

16、。增高，或水溶性降低的现象。二二. . 生物转化的反应机理生物转化的反应机理生物转化过程主要包括生物转化过程主要包括4 4种反应：氧化、还原、水解、种反应：氧化、还原、水解、结合。结合。 前三种反应往往使分子上出现一个极性基团，使其易溶前三种反应往往使分子上出现一个极性基团，使其易溶于水（并可进行结合反应，这是外源化学物质首先经过于水（并可进行结合反应，这是外源化学物质首先经过的第一阶段反应，也称为的第一阶段反应，也称为I I相反应相反应（phase I reactionphase I reaction) )。然后经过结合反应，即第二阶段反应，也称为然后经过结合反应，即第二阶段反应，也称为II

17、II相反应相反应（ phase I reactionphase I reaction）。）。相反应相反应（1 1）氧化反应）氧化反应 氧化反应是在混合功能氧化酶系（氧化反应是在混合功能氧化酶系（mixed function mixed function oxidasesoxidases，MFOsMFOs）的催化下进行的。）的催化下进行的。这些氧化酶位于内质网，内质网的碎片称为微粒体这些氧化酶位于内质网，内质网的碎片称为微粒体（microsomemicrosome）。）。RH (毒物）混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系ROH(氧化产物）O2 1 2 H2O1NADPH2(还原辅酶II）；2NADP

18、（氧化辅酶II）细胞色素细胞色素P450酶（酶（cytP450）细胞细胞色素细胞细胞色素P450酶是一种以铁原子为辅基的卟啉蛋白。酶是一种以铁原子为辅基的卟啉蛋白。铁原子可以在二价和三价之间来回转换。该酶能与铁原子可以在二价和三价之间来回转换。该酶能与CO结合，结合，其复合物在波长其复合物在波长450nm处有特征吸收峰，故称为细胞色素处有特征吸收峰，故称为细胞色素P450。（a a）微粒体氧化）微粒体氧化 指内质网碎片上的酶系统所催化的氧化反应。主要发生指内质网碎片上的酶系统所催化的氧化反应。主要发生单加氧酶催化的一些氧化反应。单加氧酶催化的一些氧化反应。脂肪族的氧化脂肪族的氧化RCH3ORC

19、H2OH芳香族羟化芳香族羟化OOOH 环氧化环氧化脂肪族烯烃类化合物的环氧化脂肪族烯烃类化合物的环氧化CHCl=CH2OHClCCH2O芳香族环氧化反应芳香族环氧化反应OOH HOHOH N-脱烷基反应脱烷基反应 O-脱烷基反应和脱烷基反应和S -脱烷基反应脱烷基反应RN(CH3 )2RNCH3 CH2OHRNCH3 H+HCHOROCH3ROCH2OHROH+HCHOOORSCH3ORSCH2OHRSH+HCHO脱氨基反应脱氨基反应N-羟化反应羟化反应烷基金属脱烷基反应烷基金属脱烷基反应RCH2NH2ORCHO+NH3RNH2ORNHOHPb(C2H5)4Pb(C2H5)3 S氧化反应氧化反

20、应氧化脱卤反应氧化脱卤反应RSRORSORRSO2RRCH2XORCHOHRCH2XX-（b b）非微粒体氧化）非微粒体氧化 这类酶主要催化具有醇、醛、酮功能基的外源化学物这类酶主要催化具有醇、醛、酮功能基的外源化学物质的氧化反应。主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶和胺氧质的氧化反应。主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶和胺氧化酶类。化酶类。醇脱氢酶醇脱氢酶催化伯醇类形成醛类，仲醇类形成酮。催化伯醇类形成醛类，仲醇类形成酮。RCH2OHNADRCHO+NADH+H+RCHOHRNADRC=O+NADH+H+醛脱氢酶醛脱氢酶催化醛类形成相应的羧酸类。催化醛类形成相应的羧酸类。RCHONADRCOOHRCH2NH2

21、MAORCHO+NH3+H2O胺氧化酶胺氧化酶( (单胺氧化酶单胺氧化酶MAOMAO、二胺氧化酶、二胺氧化酶DAO)DAO)OH2N(CH2)n NH2ODAOH2N(CH2)n-1CHO+NH3+H2O（2 2）还原反应）还原反应 催化还原反应的酶主要存在于肝、肾和肺的微粒体和胞催化还原反应的酶主要存在于肝、肾和肺的微粒体和胞液中。液中。此外体内还存在一些非酶促反应。此外体内还存在一些非酶促反应。（a a）微粒体还原）微粒体还原 羰基还原反应羰基还原反应醛醛伯醇伯醇酮酮仲醇仲醇 含氮基团还原反应含氮基团还原反应 硝基还原反应硝基还原反应 RNO2 RNO RNHOH RNH2 偶氮还原反应偶

22、氮还原反应 R-N=N-R R-NHHN-R 2R-NH2含硫基团还原反应含硫基团还原反应 R-S-R R-S-RO含卤素基团的还原反应含卤素基团的还原反应 CHCl3、 CCl4、六氯代苯等在微粒体的催化下、六氯代苯等在微粒体的催化下发生还原性脱卤反应。如发生还原性脱卤反应。如CHCl3脱卤加氢。脱卤加氢。（b）非微粒体还原非微粒体还原 包括醇、醛、酮、有机二硫化物、硫氧化物和氮氧化包括醇、醛、酮、有机二硫化物、硫氧化物和氮氧化物等的还原反应。如物等的还原反应。如R-C-ROR-CH-ROH（3 3）水解反应）水解反应 脂类水解反应脂类水解反应 RCOOR RCOOH+ R OH 酰胺类水解

23、反应酰胺类水解反应 RCONHR RCOOH+ RNH2 水解脱卤反应水解脱卤反应 相反应相反应亦称为结合反应（亦称为结合反应（conjugation）。经过）。经过I I相反应，读物可相反应，读物可能带有一些急性基团，如能带有一些急性基团，如-OH-OH、-SH-SH、-COOH-COOH、-NH2-NH2等。结等。结合反应是在此基础上再合反应是在此基础上再引入一个强酸性基团引入一个强酸性基团，如葡萄糖醛，如葡萄糖醛酸、硫酸等。结合反应一方面可以使有毒化合物某些功能酸、硫酸等。结合反应一方面可以使有毒化合物某些功能基团失活；另一方面大多数化合物通过结合反应，水溶性基团失活；另一方面大多数化合

24、物通过结合反应，水溶性增加，很快由肾脏排出，因此，结合反应是一种增加，很快由肾脏排出，因此，结合反应是一种解毒反应解毒反应。结合反应分为两个阶段：首先是形成一个活化的中间体，结合反应分为两个阶段：首先是形成一个活化的中间体，此过程一般需要此过程一般需要ATPATP；继而由多种转移酶将活化的中间体；继而由多种转移酶将活化的中间体的一个化学基团，作为供体转移到另一个化合物（受体）的一个化学基团，作为供体转移到另一个化合物（受体）上，形成结合物。毒物及其代谢产物一般为受体，而内源上，形成结合物。毒物及其代谢产物一般为受体，而内源性结合基团为供体。性结合基团为供体。 常见的结合反应常见的结合反应1 1

25、）葡萄糖醛酸结合）葡萄糖醛酸结合2 2）硫酸结合）硫酸结合3 3）乙酰化）乙酰化4 4）氨基酸结合）氨基酸结合5 5）谷光甘肽结合）谷光甘肽结合6 6）甲基化）甲基化1）葡萄糖醛酸结合）葡萄糖醛酸结合这是最常见也是最重要的一种结合反应。葡萄糖这是最常见也是最重要的一种结合反应。葡萄糖醛酸是体内的正常代谢产物，凡是有羟基、氨基、醛酸是体内的正常代谢产物，凡是有羟基、氨基、羧基和某些带巯基的外来化学物质，都能在肝脏羧基和某些带巯基的外来化学物质，都能在肝脏与葡萄糖醛酸结合。与葡萄糖醛酸结合。-葡萄糖葡萄糖-1-磷酸磷酸尿苷三磷酸尿苷三磷酸（UTP）尿苷二磷酸葡萄糖尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）UDP

26、G脱氢酶脱氢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）底物底物葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合产物结合产物UDPGA转葡转葡萄糖醛酸酶萄糖醛酸酶形成形成O-O-葡萄糖醛酸化物葡萄糖醛酸化物OH O-C6H906 COOH COO-C6H906 形成形成S-S-葡萄糖醛酸化物葡萄糖醛酸化物 形成形成N-N-葡萄糖醛酸化物葡萄糖醛酸化物NH2 NH-C6H906 SH S-C6H906 2）硫酸结合）硫酸结合毒物的醇类、酚类和胺类的代谢物都可以与硫酸毒物的醇类、酚类和胺类的代谢物都可以与硫酸结合成硫酸酯。硫酸来源于含硫氨基酸的代谢产结合成硫酸酯。硫酸来源于含硫氨基酸的代谢产物。这一反应过程多

27、在肝、肾、胃和肠中进行。物。这一反应过程多在肝、肾、胃和肠中进行。硫酸根硫酸根ATPAMP-O-SO3H（APS）ATP激酶激酶3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5磷酰硫酸磷酰硫酸（PAPS）底物底物硫酸酸结合产物硫酸酸结合产物UDPGA转葡转葡萄糖醛酸酶萄糖醛酸酶ATP3-磷酸腺苷磷酸腺苷ATPATP硫化酶硫化酶3）乙酰化）乙酰化乙酰化是各种芳香类、酰肼类等外源化合物的乙酰化是各种芳香类、酰肼类等外源化合物的重要转化途径。重要转化途径。外源化合物外源化合物乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰化产物乙酰化产物N N乙酰基转移乙酰基转移酶酶4）氨基酸结合）氨基酸结合许多具有羟基的毒物（如苯乙酸、取代苯甲酸和许多具有羟基的

28、毒物（如苯乙酸、取代苯甲酸和杂环羧酸等，可以与乙酰辅酶杂环羧酸等，可以与乙酰辅酶A在酰基辅酶在酰基辅酶A合合成酶的作用下，形成酰基辅酶成酶的作用下，形成酰基辅酶A作为供体，然后作为供体，然后在在N乙酰基转移酶的作用下，与甘氨酸等乙酰基转移酶的作用下，与甘氨酸等-氨基氨基酸受体结合。酸受体结合。毒物毒物乙酰辅酶乙酰辅酶A酰基辅酶酰基辅酶AN-N-乙酰基转移乙酰基转移酶酶酰基辅酶酰基辅酶A合成酶合成酶氨基酸氨基酸氨基酸结合产物氨基酸结合产物5）谷光甘肽结合）谷光甘肽结合 谷光甘肽分子中的巯基，在谷光甘肽谷光甘肽分子中的巯基，在谷光甘肽-S-转移酶的作用下，转移酶的作用下，可与卤代芳香烃、卤代硝基苯

29、、环氧化物以及少数的芳香可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物以及少数的芳香烃结合。产生的谷光甘肽结合产物经烃结合。产生的谷光甘肽结合产物经-谷胺酰转肽酶和甘谷胺酰转肽酶和甘氨酰氨基转移酶的作用下，依次脱去谷光甘肽上的谷胺酰氨酰氨基转移酶的作用下，依次脱去谷光甘肽上的谷胺酰和甘氨酸，经和甘氨酸，经N-乙酰化生成硫醚氨酸衍生物排出体外。乙酰化生成硫醚氨酸衍生物排出体外。毒物毒物谷光甘肽谷光甘肽-谷胺酰转肽酶谷胺酰转肽酶谷光甘肽谷光甘肽-S-转移酶转移酶谷光甘肽谷光甘肽结合产物结合产物甘氨酰氨基转移酶甘氨酰氨基转移酶N-N-乙酰基转移乙酰基转移酶酶硫醚氨酸硫醚氨酸衍生物衍生物6）甲基化）甲基化该反应

30、由甲基转移酶所催化，其辅酶为该反应由甲基转移酶所催化，其辅酶为S-酰苷蛋酰苷蛋氨酸。甲基化不是毒物进行生物氧化的主要途径，氨酸。甲基化不是毒物进行生物氧化的主要途径，一般甲基化产物的水溶性也不增加。各种酚类一般甲基化产物的水溶性也不增加。各种酚类（特别是多羟基酚）、硫醇类、胺类及氮杂环化（特别是多羟基酚）、硫醇类、胺类及氮杂环化合物都可以进行甲基化反应。合物都可以进行甲基化反应。-OH O-甲基化甲基化S-甲基化甲基化N-甲基化甲基化O-甲基转移酶甲基转移酶-OCH3 酚羟基酚羟基-OH 巯基巯基S-甲基转移酶甲基转移酶-SCH3 NN-甲基转移酶甲基转移酶NCH3 +吡啶N-甲基吡啶阳离子总

31、总结结高度亲脂且代谢稳定高度亲脂且代谢稳定细胞外转移、排出细胞外转移、排出第第II相：结合相：结合亲水性的亲水性的 极性的极性的亲脂性的亲脂性的I相氧化、还原、水解相氧化、还原、水解蓄积于脂肪组织中蓄积于脂肪组织中极性水溶性三三. 生物转化的复杂性生物转化的复杂性（了解性内容）（了解性内容） 1. 生物转化的多样性生物转化的多样性2. 生物转化的连续性生物转化的连续性3. 代谢转化的两重性代谢转化的两重性4. 代谢饱和状态代谢饱和状态 生物转化的多样性生物转化的多样性 毒物通常都经过多种形式的生物转化，形成各种不同的毒物通常都经过多种形式的生物转化，形成各种不同的代谢产物代谢产物。不同的转化方

32、式所产生的代谢。不同的转化方式所产生的代谢 产物其产物其毒性作用往往极不相同，因而化学物质的毒性作用往往极不相同，因而化学物质的 毒性毒性可能在很大程度上受到这些因素的影响。可能在很大程度上受到这些因素的影响。 生物转化的连续性生物转化的连续性绝大多数毒物在体内绝大多数毒物在体内 的代谢转化往往不是单一的的代谢转化往往不是单一的 反应，反应，常常是多个反应连续进行，表现出代谢转化的连续性。常常是多个反应连续进行，表现出代谢转化的连续性。当一些具有连续反应特点的毒物在正常代谢途径受干扰当一些具有连续反应特点的毒物在正常代谢途径受干扰时，其毒效应可明显受到影响。时，其毒效应可明显受到影响。 代谢转

33、化的两重性代谢转化的两重性从毒作用来看，许多化学物质经代谢后其毒从毒作用来看，许多化学物质经代谢后其毒性降低，但代谢性降低，但代谢 转化导致毒性增强的例子也转化导致毒性增强的例子也很多。很多。 从毒物经转化后是否有利于排出的角度来从毒物经转化后是否有利于排出的角度来看，一般情况下，代谢转化的结果往往是使看，一般情况下，代谢转化的结果往往是使化学物质的化学物质的 急性增强，成为水溶性更强的急性增强，成为水溶性更强的 衍生物以至影响分布，并更易随尿液和胆汁衍生物以至影响分布，并更易随尿液和胆汁排出体外。但也有例外，排出体外。但也有例外， 如磺胺类化合物与如磺胺类化合物与酰基结合后，其水溶性反而降低

34、。酰基结合后，其水溶性反而降低。4. 代谢饱和状态代谢饱和状态毒物的浓度或剂量能影响毒物的代谢情况，开毒物的浓度或剂量能影响毒物的代谢情况，开始接触毒物时，随毒物在体内浓度的增加，单始接触毒物时，随毒物在体内浓度的增加，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢产生的产物量位时间内代谢酶对毒物催化代谢产生的产物量也随之增加，但当毒物量达到一定浓度时，其也随之增加，但当毒物量达到一定浓度时，其代谢过程所需的基质可能被耗尽或者参与代谢代谢过程所需的基质可能被耗尽或者参与代谢酶的催化能力不能满足其需要，单位时间内代酶的催化能力不能满足其需要，单位时间内代谢产物量不再随之增加，正常代谢途径亦可能谢产物量不再随之增

35、加，正常代谢途径亦可能发生改变。这种代谢途径被饱和的状态称为代发生改变。这种代谢途径被饱和的状态称为代谢饱和（谢饱和（mentabolic saturation）四四. . 影响生物转化的因素影响生物转化的因素1. 物种差异和个体差异物种差异和个体差异 a） 物种差异物种差异 ：代谢酶的种类不同；代谢酶的：代谢酶的种类不同；代谢酶的活力不同。活力不同。 b）品系差异）品系差异 c）个体差异）个体差异 2. 饮食营养状况饮食营养状况 a） 蛋白质营养较差时，对于经生物转化可达蛋白质营养较差时，对于经生物转化可达到解毒或降低毒性作用的大多数外源化学物质转到解毒或降低毒性作用的大多数外源化学物质转化

36、速度减慢，对机体的毒刑增强。化速度减慢，对机体的毒刑增强。 b）膳食中多不饱和脂肪酸不足或过多，均可）膳食中多不饱和脂肪酸不足或过多，均可引起肝细胞色素引起肝细胞色素P450单加氧酶活力下降。单加氧酶活力下降。 c）一般，维生素缺乏会使生物转化速度减慢，）一般，维生素缺乏会使生物转化速度减慢，但具体情况有所不同。但具体情况有所不同。 d）无机盐营养成分（如钙、镁、铜、铁、锌）无机盐营养成分（如钙、镁、铜、铁、锌等）的缺乏均可影响到细胞色素等）的缺乏均可影响到细胞色素P450单加氧酶的单加氧酶的活力。活力。 3. 年龄、性别等生理因素年龄、性别等生理因素 a） 年龄：年龄：随着年龄的增加，某些代

37、谢酶的活随着年龄的增加，某些代谢酶的活力在变化。力在变化。 b）性别：）性别：大多数情况下雄性动物在代谢转化大多数情况下雄性动物在代谢转化能力和代谢酶活力上均高于雌性，故一般外源化能力和代谢酶活力上均高于雌性，故一般外源化学物质对雄性毒性作用较低学物质对雄性毒性作用较低。 c）激素：）激素：雌雄在生物转化上的差异主要是由雌雄在生物转化上的差异主要是由雌、雄激素所决定。雌、雄激素所决定。 d）昼夜节律：）昼夜节律：机体在每日不同时间的生物转机体在每日不同时间的生物转化能力有高低差异，一般认为这与内分泌功能的化能力有高低差异，一般认为这与内分泌功能的昼夜节律有关。昼夜节律有关。 代谢饱和状态代谢饱

38、和状态当代谢途径被饱和时，正常代谢途径就可能发当代谢途径被饱和时，正常代谢途径就可能发生改变。生改变。5. 抑制和诱导抑制和诱导 a a）抑制）抑制特异性抑制：一种外源化学物质对某一种酶有特异性抑制：一种外源化学物质对某一种酶有特异性抑制作用，使该酶催化的生物转化受到特异性抑制作用，使该酶催化的生物转化受到抑制。抑制。竞争性抑制：同一酶系统有几种不同的底物，竞争性抑制：同一酶系统有几种不同的底物，当一种底物在体内过多时，可抑制该酶系统对当一种底物在体内过多时，可抑制该酶系统对另一底物生物转化的催化作用。另一底物生物转化的催化作用。b）诱导）诱导有些外源化学物质可使某些代谢酶的活力或酶有些外源化

39、学物质可使某些代谢酶的活力或酶的含量增加，这种现象称为酶的诱导。凡具有的含量增加，这种现象称为酶的诱导。凡具有诱导效应的化学物质称为诱导物。诱导效应的化学物质称为诱导物。诱导的结果将对其他外源化学物质的生物转化诱导的结果将对其他外源化学物质的生物转化产生促进作用。产生促进作用。第三节第三节 污染物的代谢动力学污染物的代谢动力学( (了解性内容）了解性内容）一一. 基本概念基本概念1.1.毒物代谢动力学（毒物代谢动力学（toxicokinetics）用数学的方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等随用数学的方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等随时间时间而发生的而发生的量变量变的的动态规律动态规律。即研究毒物代谢的量变的经。即研究毒物代谢的量变的经时