氢化可的松的生产工艺技术原理(共38页).ppt

1、氢化可的松的生产工艺原理第一节 概述氢化可的松Hydrocortisone)化学名11,17，21-三羟基孕甾4-烯3,20二酮OHCOCH2OHOHHO氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能缺乏，自身免疫性疾病如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，变态反响性疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，

2、在临床上一直不减其重要作用。第二节 合成路线及其选择 全合成需要30多步化学反响，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。 目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。 60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、 谷甾醇作原料的比例已上升。OOOHOOOHHHOOOHHOOHOHOH8-28-38-48-5

3、8-68-7薯芋 皂素剑 麻皂素番 麻皂素豆甾醇 谷甾醇胆甾醇 薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。 比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体双烯醇酮醋酸酯8-8。从8-8到氢化可的松，除将C3羟基转化为酮基，C5,6双键移到C4,5位，还需引入三个特定的羟基。OOOHCOAcOCH3COOCH2OHOHOH8-2 薯芋 皂素8-8开环 裂 解氢

4、 化可 的 松 这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有5双键的转位。C21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用16双键存在，开经过环氧化反响转为C17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C17位羟基刚好为构型。最关键一步是C11 羟基的引入。 由于C11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C11位引入羟基，而后者引入羟基。 工艺路线OOOHCOCH2OHOHOHOCOAcOCH3COOHCH3OCOOCH3OCOOCH3OHBrCOOCH3OHCOOCH2I

5、OHCOOCH2OAcOHCOOCH3OOHCOOCH3OOCOOCH3OBrOHCOOCH3OOHCOOCH2IOOHCOOCH2OAcOOHH2NCNHNCH2OAcOOHNNHCNH2OOH2NCNHNCH2OAcOHNNHCNH2OHOO犁头霉菌黑根霉菌第三节 生产工艺原理及其过程 以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。一、5,16-孕甾二烯-3醇20-酮3-醋酸酯的制备1.工艺原理 氧化开环，水解，消除等过程1加压消除开环 在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮的位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键，其过程如下：

6、 OOHOHOOHOOHOAcOOAcA+B-2氧化开环 氧化开环指20双键被氧化断链翻开E环，氧化剂是铬酸。OAcOOAcOCOOAcO3水解1,4-消除 在酸性质子的作用下，C20酮发生烯醇化，当其回复为酮时，那么发生1,4消除。OAcOOCROOHAcOOCROOAcOH2O, HOAcAcO-2.工艺过程 将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反响罐中，然后抽真空以排出空气。当加热至125时开启压缩空气，是罐内压力为3.94.9105Pa，温度为195200 ,关掉压力阀，反响50min，反响毕，冷却，参加冰醋酸，用冰盐水冷却至5 以下，投入预先配置的氧化剂，反响罐内温度急剧上升，在6070 保

7、温反响20min，加热到9095 , 常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，枯燥，得到双烯醇酮醋酸酯。3.反响条件及影响因素 氧化反响是放热反响，反响物料需冷却到5 以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到90-100 ,如继续升温会出现溢料。注意控制温度。 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化萃取法回收套用。二、1617环氧黄体酮的制备1.工艺原理 1环氧化反响 在双烯醇酮醋酸酯的分子中，16和C20的羰基构成一个，不饱和酮的

8、共扼体系，因此，这里的环氧化反响必须用亲核环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化16。而分子中孤立双键 它不受碱性双氧水的作用。2Oppenauer 氧化 该反响是将C3羟基氧化为酮基。在环氧化物分子结构中，C3羟基为仲醇；Oppenauer氧化反响能选择性的氧化为酮，而不影响分子结构中其它易被氧化的局部 。它的氧化剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝。AcOOOHOOOOO OHOOHOOHOH-HOO- + H2O-O-OH+OH烷氧基的交换OHOOOHOOOOH+(CH3)2CHO)3AlOH(i-C2H7O)2AlO(i-C3H7O)3Al+i-C3H7OH氧化阴离子转移。环已酮羰基上的氧

9、原子的未共享电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子那么作为阴氢的受体，接受甾体C3上阴氢离子进攻；整个反响在空间上形成一个六元环的过渡态。随着电子的转移，C3上的氧原子与铝原子断键，氢原子带着一对成键电子对以阴氢的形式转移到环已酮，C3就形成酮基。OAl(OC3H7-i)2HOOAl(OC3H7-i)2HO+双键位移重排。C3位上的酮基与C4位上的活泼氢烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为酮基时，氢加在共扼体系的未端C6位上，使双键转位到C4和C5之间。OOHO异丙醇铝的再生OAl(OC3H7-i)2OH+HO-C3H7-i(i-C3H7O)3Al+2.工艺过程 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反

10、响罐内，通入氮气，在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超过30,加毕，降温到222, 逐渐参加过氧化氢，控制温度30以下，加毕，保温反响8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。环氧物熔点在184以上，即为反响终点。静置，析出，得熔点184190。用焦亚硫酸中和反响液到pH78, 加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止，参加环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。参加预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100以下，参加氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。枯燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼

11、经颗粒机过筛、粉碎、枯燥，得环氧黄体酮，熔点207210,收率75%。3.反响条件及影响1)过氧化氢为强氧化剂，极易放出氧气引起爆炸。反响温度不能超过30, 否那么易分解。2)环氧化反响的终点是以测定反响液中过氧化氢的含量和环氧物的熔点为依据。3)环氧化反响是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。4)Oppenauer氧化为可逆反响，可增加环已酮的配料比，使反响向正方向移动。5)Oppenauer氧化反响应在无水条件下操作，否那么异丙醇铝遇水分解。与碱也分解。6)反响结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。三、17羟基黄体酮的制备1.工艺原理1上溴开环反响 环氧化合物8-10)在酸性条件下极不稳定，

12、很易开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴负离子从环氧环的反面面进攻；由于C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进攻C16位上，使环氧破裂，生成16溴17 羟基的反式加成物。OOOOOOHBrHBr2氢解除溴 这是卤代烃的氢解脱卤反响，氢气被催化剂Raney镍吸附后，形成原子态氢H，它很活泼，使C16位上的CBr键断裂，并生成CH和HBr到达除溴的目的。在分子中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附，因此，参加吡啶，以保护C3位C20位上的酮基及4双键不被氢化。另外，参加醋酸铵以除去溴化氢。OOOHOOOHBrH2, R

13、aney Ni2.工艺过程 将含量56%的溴氢酸预冷到15参加环氧黄体酮，温度不超过2426,加毕，反响1.5h，将反响物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到16溴17羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，参加冰醋酸及Raney镍，封闭反响罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96104Pa的压力下通入氢气，于3436滴加醋酸铵吡啶溶液，继续反响直到除尽溴。停止通入氢气，加热到6568保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，枯燥得17羟基黄体酮，熔点184，收率95%。3.反响条件及影响因素1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游

14、离溴的含量加以限制。2)在氢解除溴时，为防止分子中其它局部被复原，除采用上述加吡啶的保护措施外，Raney镍的活性极为重要。3)反响中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反响进行，参加适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，又可以和醋酸形成缓冲对，以维持反响体系的pH值的相对稳定。4)氢解除溴反响是一个气固液三相反响，必须加强搅拌。5)Raney镍外表枯燥后，遇到空气中的氧即迅速反响，引起燃烧，应注意平安，一般将Raney镍浸入在水中备用。四、4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮的制备1.工艺原理 羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反响，引入乙酰氧基制得4孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮醋酸

15、酯。OCH3OOHOCH2IOOHI2, CaOCaCl2, CH3OH1碘代反响 碘代反响属于碱催化下的亲电取代反响。C21位上的氢原子受C20位羰基的影响而活化，在OH离子作用下，氢原子易脱去并与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙甲醇溶液中易被极化成II，其中I向C21位发生亲电反响，生成17羟基21-碘黄体酮。CH3OOHCH2-OOHCH2IOOHCaO + H2OCa(OH)2Ca2+ + 2OH-+OH-I+-I-, Ca2+CaI22置换反响酯化反响 酯化反响是亲核取代反响，醋酸钾需要在极性溶剂中解离为钾离子和醋酸根离子，以便醋酸根离子向C21位作亲核进攻，并置换出碘负离子，因而反响

16、体系中不能有质子存在，必须用非质子极性溶剂。OCH2IOOHOCH2OAcOOHKOAc, DMF2.工艺过程 在反响罐内投入氯仿及氯化钙甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17羟基黄体酮，待全溶后参加氧化钙，搅拌冷至0。将碘溶于其余2/3的氯化钙甲醇溶液中，慢慢滴入反响罐中，保持温度在02 ,滴毕，继续保温搅拌反响1.5h，参加预冷至10的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出，参加甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为1721-碘羟基黄体酮。参加DMF总量的3/4,使其溶解，降温到10 左右，参加新配制的醋酸钾液，逐步升温反响到90 ,再保温反响0.5h，冷却到10 ,过滤，用水洗涤，

17、枯燥得醋酸化合物。熔点226 ,收率95%。3.反响条件及影响因素 1碘代反响的催化剂是氢氧化钙，由于氢氧化钙会呈粘稠状，不易过滤造成后处理麻烦，生产上加的是氧化钙，氧化钙与原料中所含微量水及反响中不断生成的水作用，形成氢氧化钙，足以供碘代反响催化之用。2必须除去过量的氢氧化钙，否那么过滤困难造成产品流失。参加氯化铵，生成可溶性钙盐而除去。3碘化物遇热易分解，在置换反响中反响温度宜逐步升高。4碘化物与无水碳酸钾在DMF中反响制备化合物S的工艺已应用多年。也可应用相转移催化五、氢化可的松的制备1.工艺原理 应用犁头霉菌对醋酸化合物S进行微生物氧化，在C11位引入羟基而得到氢化可的松。OCH2OA

18、cOOHOCH2OAcOOHOHOCH2OAcOOHOH 犁头霉菌氧化专属性不高，在生成氢化可的松即11羟基化合物，同时还产生11羟基化合物生成，所以犁头霉菌氧化完毕后，还必须进行别离纯化，将C11羟基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇二氯乙烷为溶剂别离出 体和体。2.工艺过程 将犁头霉菌Absidia orchidis)在无菌操作条件下于培养基上培养79天，在2628温度下，待菌丝生长饱满，孢子均匀，即可在冰箱储存备用。 将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水参加发酵罐中，搅拌，用氢氧化钠液调pH为5.76.3,参加0.3%的豆油。在120灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到2728,接入犁头霉

19、菌孢子混悬液，维持罐压5.88104Pa。通气搅拌2832h。镜检菌丝生长，无杂菌；用氢氧化钠溶液调pH值5.56.0,投入发酵体积的0.15%的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量， 氧化814h，再投入0.15%中间体化合物乙醇溶液，氧化40h。取样做比色试验，检查反响终点，到达重点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯屡次萃取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至010,过滤，枯燥得氢化可的松粗品。熔点195以上。母液中主要组分为体。 将粗品参加1618倍8%甲醇二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁热过滤，滤液冷至0-5，过滤，枯燥，得氢化可的松。熔点205. 上述别离物再参加1618倍甲醇及活性

20、碳，加热回流使溶。趁热过滤，滤液冷至05,过滤，枯燥。得氢化可的松，熔点212222,收率44%。3.反响条件及影响因素 关键为犁头霉菌的发酵，该工序影响因素较多：pH值控制，培养基组成，杂菌污染、通气量等都影响转化率。酶的诱导。第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理一、原辅材料的制备1.薯芋皂素的制备 自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元局部和糖局部组成。薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙键断裂而得到甙元薯芋皂素和糖局部。 将穿地笼或黄山药等薯芋科植物切碎，先用水浸泡数小时，放掉浸液，参加2.5倍量的3%稀硫酸，在2.74104Pa压力下水解46h，稍冷却，放掉酸液，出料，经砸碎后用水洗至pH67,晒干。将枯燥物投入萃取罐中，用7倍量汽油沸程80120)反复萃取。萃取温度控制在602。将萃取液浓缩至一定体积，冷却析出结晶，过滤，得到薯芋皂素。2.异丙醇铝的制备 异丙醇铝是铝片和异丙醇反响而制得。为加速反响进行，常参加少量氯化铝，使生成活性更高的氯代异丙醇铝。 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al(CH3)2CHO + 3H2 ClAl(CH3)2CHO (少量 将铝片、异丙醇、三氯化铝投入枯燥反响罐中，回流冷却器的上