贴剂组分及月桂氮酮对吲哚美辛贴剂特性的影响

1、    贴剂组分及月桂氮酮对吲哚美辛贴剂特性的影响        摘要目的:观察聚异丁烯、液体石蜡、增粘剂和月桂氮酮同时作为压敏胶和药库层时，其组成对吲哚美辛贴剂特性的 影响。方法:运用正交设计实验研究处方基质组成对药物透皮释放和胶层物 理参数的影响，用改进的Franz体外释药装置研究离体鼠皮的透皮规律，建立高效液相色谱 法测定了药物的透皮累积释放量和制剂含量。结果:实验发现基质组成中增 粘剂和液体石蜡是决定药物渗透系数和剥离强度的主要因素，低相对分子质量聚异丁烯和增 粘剂对

2、初粘力影响最大，增粘剂对拉力强度有显著作用；在优选的处方基础上，找到月桂氮酮的理想浓度约为5%；各项 指标均符合橡皮胶的国家标准；测定方法可靠。结论:组分中增粘剂对贴剂粘附性的影响最大，5%月桂氮酮对药物渗透系数的作用显著。关键词吲哚美辛，透皮给药系统，聚异丁烯，月桂氮酮 Study on formulation designing of transdermal delivery system of indomethacinChen Yan,Wang Ping,Wang Xiangfa,et al(School of Phar macy,Second Military Medical Univ

3、ersity,Shanghai 200433)ABSTRACTOBJECTIVE:To investigate the preparation of transde rmal delivery system of indomethacin(IMC-TDS) using high and low molecule polyi sobutylenes、liquid wax、adhesion enhancer and azone as the drug reservoir and a dhesive layer of IMC-TDS.METHODS:Orthogonal experiment was

4、 perf ormed to investigate the influence of the components of the preparation on perme ability and physical quality of IMC-TDS.The drug permeation behavior through ex cised mouse skin was studied with improved Franz in vitro releasing device.The c umulative permeation amount of IMC of IMC-TDS in vit

5、ro tests and drug concentra tion was determined by HPLC.RESULTS:The adhesion enhancer and li quid wax used in the preparation were major factors affecting the permeability a nd stripping power,and low molecule polyisobutylene and adhesion enhancer were d eterminative elements on the tacking power,an

6、d adhesion enhancer also did great actor on tensile strength.It was shown that about 5% of azone in IMC-TDS affect ed the permeability in vitro significantly.Various physical indexes of IMC-TDS coincided with the requirements.The method of determination was reliable.CONCLUSIONS:The adhesion enhancer

7、 in IMC-TDS is major factor affectin g physicial quality and about 5% of azone do great actor on permeability.KEY WORDSindomethacin,transdermal delivery system,polyisobutylene,azone吲哚美辛(indomethacin,IMC)为一非甾体消炎镇痛药，该药通过抑制体内前列腺素的合成而 产生解热、镇痛及消炎作用。但该药对胃肠道刺激和中枢系统的毒副反应率高达(3050)% ，而使(1020)%的病人不能耐受。透皮给药系统可避

8、免首过效应，降低全身血药浓度而提 高局部组织药物浓度，减少毒副作用，有利于定位治疗，还具有长效、缓释等优点。我们利 用聚异丁烯的粘附性和贮库性制备吲哚美辛透皮给药贴剂(IMC-TDS)，考察了贴剂组分及月 桂氮艹卓酮对透皮累积释药量、渗透 系数和胶层物理性质的影响。1仪器与材料橡皮胶涂布机(杭州蓝天涂布设备厂)；测厚仪(上海标准计量管理所实验工厂)；改进Franz 扩散池(自制)；CS501型超级恒温水浴(南通科学仪器厂)；高效液相色谱仪(美国Waters公司 )；吲哚美辛(上海第十七制药厂，批号890902)；炔诺酮(中国药品生物制品检定所，批号05 3-9303)；高、低相对分子质量聚异丁

9、烯(L-100、L-140，西德Basf公司)；azone(福建寿 宁美菲恩生物化学品厂，批号950705)；乙腈、甲醇为光谱纯，其它试剂均为分析纯。pH 5.0柠檬酸缓冲液配制：称取柠檬酸8.61 g及柠檬酸钠17.35 g，加三蒸水 稀释至200 ml。pH 7.2磷酸缓冲液依中国药典(1995年版)配制。2方法接受液样品处理方法精取样品溶液1 ml置于10 ml具塞试管中 ，再加入pH 5.0柠檬酸缓冲液1 ml，40 g·ml-1的内标液0.1 ml，乙醚5 ml，旋涡振荡混合1.5 min，静置30 min。分出乙醚层，再加2 ml乙醚，轻微振荡后分 出乙醚。合并乙醚溶液置

10、于45 水浴中，挥发至干。残留物用500 l流动相溶解，旋涡振 荡混匀1 min，取10 l进样。HPLC测定条件色谱柱：4.6 mm×250 mm Lichrosorb RP-18 5 m；流动相：甲醇-水-乙腈-冰醋酸(6322150.12)；内标：炔诺酮；检测 波长：254 nm；流速：0.8 ml·min-1；分析柱温：室温。在该色谱条件下吲哚 美辛和内标的分离时间分别为7.5 min和9.2 min。标准曲线1以吲哚美辛的浓度为横坐标，吲哚美辛与内 标的峰面积 比为纵坐标，Y=0.100 0+0.337 8 X，r=0.999 8，线性范围为0.82 0 g

11、83;ml-1。回收率为99.96%，RSD为0.10%。体外透皮释药实验方法2.4.1制备离体皮肤取雄性昆明种小白鼠(体重2530 g)，用脱 毛霜除去腹部毛，用温水洗净皮肤，自然饲养一天。于次日实验前断颈处死，立即剥离腹部 皮肤，去净皮下脂肪，用生理盐水洗净备用。2.4.2释药实验取1.5 cm×1.5 cm贴片贴于皮肤上，再固定 在改进的Franz扩散池上(1)，接受液为pH 7.2磷酸缓冲液，恒温37 ，每隔2 h取样 一次，至10 h，及时补充接受液。1改进的Franz扩散池示意吲哚美辛贴剂2组分对其特性的影响2.5.1贴剂制备方法药库层(drug reservoir)以聚

12、异丁烯、液体石蜡 、增粘剂作为基质，选厚约50 m的铝塑膜作为背衬层(backing)，防粘纸为保护层(protec tive layer)。将高、低相对分子质量聚异丁烯、增粘剂按处方量用50 ml医用汽油完全溶胀后，再加入液体石蜡混匀，涂布前加入25 mg·ml-1吲哚美辛的乙酸乙酯溶液10 ml， 充分搅匀后在橡皮胶涂布机上均匀涂布，50 烘干，胶厚约70 m。2.5.2药库设计采用四因素三水平正交表L9(34)考察 聚异丁烯、液体石蜡、增粘剂对透皮释药和胶层物理性质的影响。按国家标准35 测定剥离强度、初粘力、持粘力、抗剪强度(拉力强度)。并做体外透皮释药试验，每个处 方的贴剂

13、分别用3张离体鼠皮测定、求均值，结果见表1。表 1药库和压敏胶合并层的正交设计实验结果编号LHWA渗 透系 数×10-5cm·h-1剥 离强 度N初粘力×10-3N拉力强度N持粘力mmOK11111<221222<231333<242123<252231<262312<273132<283213<293321<2注:L：聚异丁烯L-100；H：聚异丁烯L-140；W：液体石蜡；A：增粘剂 对正交实验结果的统计分析发现：渗透系数一项中A和W的极差最大，是主因素；剥离强度的 主因素是A和W；初粘力的主因素是L和A；

14、拉力强度的主因素是A。2.5.3azone对吲哚美辛贴剂体外释药的影响azone是非离子表面活性 剂，一般认为它的最佳使用浓度为(210)%3，我们用由正交实验选出的3号处方 作为基质，分别加入(010)%的azone，制成贴剂。测定结果见表23。表 2含不同浓度Azone的IMC-TDS体外透皮实验结果(n=3, ±s)azone%透 皮累积释药百分率/%渗透系数cm·h-12 h4 h6 h8 h10 h05. 10×10-518.19×10-5340.5±2. 31.63×10-4564.3±2 .02.60×

15、;10-4768.7±1 .52.84×10-4102.93×10-4表 3含不同浓度azone的IMC-TDS的胶层物理性质 Azone%剥离强度N拉 力强度N初粘力×10-3N持粘力mmOK0<21<23<25<27<210<2吲哚美辛贴剂的含量测定贴剂中部分基质成分在200500 nm的全波长扫描中发现有强紫外吸收，不能直接用紫外分光光度法测定，故先将制剂中所含 药物提取，再用HPLC法测定含量。每个样品测定3次，平均含量为19.87 mg·cm-3 ，RSD为1.80%。方法平均回收率为91.7%，R

16、SD为0.7%。 3讨论渗透系数由表1的统计分析认为：对渗透系数影响最大是增粘剂 ，其次是液体石蜡，它们作为增粘剂和软化剂在增加基质粘度的同时，随着用量增加药物扩 散系数减小，从而影响渗透系数。增粘剂对压敏胶粘附性有重要贡献。其中，增粘剂和液体 石蜡是决定剥离强度的主要因素；低相对质量分子聚异丁烯和增粘剂对初粘力影响最大；而 对于拉力强度，增粘剂则发挥了显著作用(P0.05)。药物贮库聚异丁烯是线性高分子聚合物，可作为有控释作用的药物 贮库，其分子量、卷曲程度、关联度和附加剂决定其作为压敏胶的粘性。参照渗透系数和橡 皮胶国家标准，优选出3号实验处方，其渗透系数和初粘力较大，剥离强度、拉力强度和持 粘力符合国家标准。透皮促进剂浓度azone主要改变细胞间脂质双分子层致密性、增加脂 质流动性，增大了角质层的通透性；同时可增加药物在基质中的溶解性。从表2中发现随着a zone浓度增大，渗透系数和累积释药量均增大，5% azone促进透皮吸收作用突出，渗透系数 提高了4.1倍