肺癌分子靶向治疗和疗效评价体系

1、专家论坛肺癌分子靶向治疗和疗效评价体系M olecular targeted therapy and clinicalevaluation for lung cancer许 诺 白春学DO I :10. 3877/c m a . . j is sn . 1674 6902. 2011. 01. 002作者单位:200032 上海, 复旦大学附属中山医院呼吸科通讯作者:白春学, E m ai:l b a. i chunxu e zs hosp i ta. l s h. cn关键词 支气管肺癌; 靶向治疗, 分子; 疗效评价中图法分类号:R734. 2文献标识码:A肺癌是严重危害人类健康的疾病,

2、在我国已超过癌症死因的20%, 发病率及病死率均迅速增长, 诊断时三分之二的患者已经丧失手术机会, 需要非手术治疗方法。但是传统的化疗作为治疗肿瘤的有效措施, 已经达到平台期。因此, 分子靶向治疗的出现为肺癌的非手术治疗提供了新的方法。肿瘤分子靶向治疗(mo lec u lar targeted therapy 是近年来发展迅速的利用肿瘤细胞与正常细胞间分子生物学上的差异, 阻断信号传导通路、封闭受体、抑制血管生成, 作用于肿瘤细胞特定的靶点, 特异性地抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移, 促进其凋亡的治疗方法。由于靶点特异, 分子靶向治疗比传统化疗具有更高的选择性, 更小的不良反应, 其抑制细胞生

3、长的作用机制使之更适于连续口服的给药方式, 因而尤其适用于特定肺癌人群。一、传统肺癌靶向治疗目前应用于临床的肺癌分子靶向治疗主要包括以表皮生长因子受体(epider m al grout h factor receptor , EGFR 为靶点的药物, 以及抗肿瘤血管新生的靶向治疗药物。1. 以EGFR 为靶点的抑制剂EGFR 在肿瘤细胞增殖、浸润、转移和血管形成中起着重要作用, 针对EGFR 的靶向治疗药物主要有两类:一类是作用于EGFR 受体胞内区酪氨酸激酶区的小分子抑制剂(tyrosi n e kinase inhibitor , TK I, 另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体(m o

4、noc l o na l antibody , MAb, 包括西妥昔单抗(cetux i m ab 、帕尼单抗(vecti b i x 等。酪氨酸激酶抑制剂(EGFR trosi n e kinase i n h i b itors , EGFR TK I 可以特异性阻断EGFR 下游通路并抑制肿瘤的发生、发展1。临床上广泛应用的EGFR TK I 主要为吉非替尼和厄罗替尼。多个临床实验证明EGFR 突变患者应用EGFR TK I 多可获得较高缓解率和生存受益。另外, 除了EGFR 突变, EGFR 扩增、K ras 突变、M et 扩增和E ML4 ALK 突变等肿瘤细胞分子特征都被用于预测

5、肿瘤药物治疗有效性。四项大型III 期临床试验I N TACT12、I NTAC T23、TRI BUTE 4、TALENT 5将EGFR TKI 分别与化疗药物联用, 比较非小细胞肺癌(nons m all all l u ng cancer , NSCLC 治疗中联用疗效是否优于单独应用化疗药物, 试验结果显示与单独化疗相比, EGFR TK I 与化疗联用并未显示出临床优势。但是在多中心随机III 期临床试验中6, 通过对731位曾经接受过治疗的NSCLC 患者的研究, 结果显示厄罗替尼可以改善NSCLC 患者的生存率。因此, 厄罗替尼被批准用于晚期NSCLC 患者二线或三线的治疗。然而

6、, 临床试验I SEL 7结果却提示吉非替尼作为二、三线治疗方案, 与安慰剂组相比, 其疗效不具有统计学差异。分析以上两组试验发现, 造成结果差异的原因可能是由于临床试验中研究人群、剂量以及药物的不同所致。随后在I PASS 试验中, 选择入组了1217名亚裔、腺癌的NSCLC 患者, 并予以上患者吉非替尼或培美曲塞/卡铂作为一线治疗的方案。结果显示, 在具有EG FR 突变的患者中, 吉非替尼可以显著改善无进展生存期(progressi o n free surv i v a, l PFS 。因此, 亚洲学者的I P ASS 结果支持EGFR TK I(吉非替尼和厄洛替尼 一线治疗EGFR

7、突变患者。而最新的美国国立综合癌症7 中华肺部疾病杂志(电子版 2011年2月 第4卷第1期 Chi n J Lung Di s (El ectro n i c Ed i ti on, Februar y 2011, Vol 4, No . 1网络(National Co m prehensive Cancer N et w ork , NCCN 肺癌治疗指南也推荐将厄罗替尼作为存在EGFR 突变的NSCLC 患者一线治疗。对于厄洛替尼一线治疗后进展的患者, 可选含铂双药方案二线治疗(2B 类 。 指南 将化疗联合厄洛替尼改为3类推荐。但对于突变状态不明者, 一线治疗仍应首选化疗。2. 抗血管

8、新生药物肿瘤生长依赖于新生血管输送营养支持。这一过程受到许多信号的共同调节, 而其中以血管内皮生长因子(vascu lar endothelial gro w th factor , VECF 的研究最为深入8。因此, 另一类靶向治疗药物主要包括抗VEGF 及血管内皮生长因子受体(vascular endothe lial g r ow th factor receptor , VEGFR 的单抗和VEGFR EGFR TK I , 这类抗血管新生药物可以抑制肿瘤血管生成, 从而抑制肿瘤的发生、发展和转移。贝伐单抗(avasti n 是一种抗VEGF 的单克隆抗体药物, 它通过抑制能够刺激血管

9、新生的VEGF , 使肿瘤组织失去血供, 从而限制肿瘤生长, 最终达到抗癌功效。美国食品与药物管理局(Food and Drug Adm i n istrati o n , FDA 批准贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇用于晚期非鳞状上皮细胞、NSCLC 患者的初始治疗。这个方案主要基于III 期临床试验ECOG 的结果。ECOG 将NSCLC 患者随机分为化疗治疗组和化疗联合贝伐单抗(15m g /kg 治疗两组9。研究结果显示, 加入贝伐单抗的试验组患者整体生存期(10. 3月vs 12. 3月 和无进展时间(4. 8月vs 6. 2月 明显改善。但在另一个大型临床试验中, 应用贝伐单抗联合治疗并未

10、显示出其优势, 研究结果仅具有统计学意义, 中位无进展生存期仅有较小改善10。在这两个临床试验中, 贝伐单抗与化疗联用同时都出现了较多的不良反应, 主要有发热、白细胞减少、高血压、咯血和蛋白尿等。鳞癌患者在使用贝伐单抗后更容易出现咯血现象, 故不推荐该亚型患者使用贝伐单抗11。同时, 在老年肺癌人群(>70岁 中, 贝伐单抗的使用容易引起不良反应, 且有趋势显示此不良反应可以造成相关死亡。故尽管对于NSCLC 患者, 贝伐单抗具有一定的治疗效用, 但只有根据患者自身情况进行适当筛选才可以最大地发挥药物疗效, 降低其不良反应。目前, 我国自行生产的重组人血管内皮抑制素注射液为恩度(endo

11、star, 主要与联合长春瑞滨和顺铂(NP方案 联用, 用于初治或复治的III / 期NSCLC 的治疗。但目前, 关于恩度是否可以作为一线治疗方案或单独使用治疗肺癌仍是临床有待解决的问题。SATURN 12(以厄洛替尼维持 和ATLAS(以厄洛替尼+贝伐单抗维持 两项研究也显著改善了PFS 。肺癌临床治疗正逐渐接受维持治疗作为一种有效、可行的治疗模式, 但上述研究仍存在的问题是何时应用靶向药物作为维持治疗更为合适; 靶向治疗用作进展后二线治疗方案和维持治疗, 哪一个对患者更为有利。二、新型肺癌分子靶向治疗药物由于目前应用于临床的分子靶向治疗药物存在耐药现象严重、特殊群体有限和促进肿瘤转移等情

12、况, 因此新型靶向药物的开发显得尤为重要, 新型靶向药物的应用近年来也取得了显著的进展。1. 促进肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是维持生理状态的必要环节。而肺癌细胞中常出现凋亡信号通路的紊乱, 从而导致肿瘤细胞的无限扩增, 故促进肿瘤细胞凋亡的药物研发已成为当今肺癌治疗的一个重要方向。(1 Src 和SFKs 抑制剂 非受体蛋白酪氨酸激酶SFKs(Src fa m ily k i n ases , Src 酪氨酸激酶家族 在包括肺癌在内的多种肿瘤中表达明显升高。SFK s 可以激活PDGFR 、VEGFR 、EGFR 、HER2/3以及STAT s , 并与它们共同作用抑制肿瘤细胞的凋亡, 因此有效的抑

13、制SFKs , 可以促进肿瘤细胞的凋亡, 起到治疗肿瘤的作用。SFK s 抑制剂主要包括dasatinib(B MS 354825 、AZD 0530、XL 999。它们与SFKs 的酪氨酸激酶位点结合和/或阻断SH 2和SH 3位点从而抑制SFKs 活化, 进而抑制肿瘤的发生发展。Dasati n i b 是美国FDA 唯一批准的SFK 抑制剂, 可以有效抑制包括Src 在内的SFKs 的自磷酸化。De m etri 等将Dasati n i b 用于治疗晚期肺部肿瘤的临床试验结果显示一定疗效, 约16%的肿瘤患者治疗后疾病稳定, 同时单药不良反应可以耐受。因此, 可以作为化疗无效后的二线药

14、物进行III 期临床试验13。其它的小分子抑制剂AZD 0530, XL 999作为治疗包括NSCLC 在内的转移性肿瘤的药物, 也在进行I 期或II 期临床试验。(2 组蛋白去乙酰化酶(h istone deace tylase , HDAC 抑制剂 组蛋白乙酰化水平可以调控染色质的活性, 改变基因表达的表观遗传学特征, 同时还可以影响非组蛋白转录因子等的表达。肿瘤细胞中, HDAC 的 8 中华肺部疾病杂志(电子版 2011年2月 第4卷第1期 Chi n J Lung Di s(El ectroni c Edi ti o n, Febr uary 2011, Vol 4, No . 1起

15、到抗肿瘤的作用14。HDAC 抑制剂包括非选择抑制剂Vorinostat 、Panobinostat 和选择性抑制剂Ro m idepsi n 、M S 275。其中, V ori n ostat 作为单药用于治疗晚期肺部肿瘤的I 期临床试验显示, 口服生物利用度高, 在外周血单个核细胞中可以有效抑制组蛋白的乙酰化, 临床长期应用不良反应小, 且具有较广泛的抗肿瘤作用。而在治疗复发性NSCLC 的II 期临床试验中, 尽管客观缓解率并不理想, 但是14位患者中有8位中位疾病稳定期达3. 7个月, 中位疾病进展时间为2. 3个月。因此, 可以考虑Vorinostat 联合其他药物治疗复发性NSC

16、LC15。Vori nostat 联用培美曲塞和卡铂治疗晚期肺部肿瘤的I 期临床试验中, V ori n ostat (400mg 口服一天一次14d 或300m g 口服一天两次7d 与卡铂(药时曲线下面积=6m g /mLm in 或与培美曲塞(200m g /m2 联用, 患者均可以耐受。25名患者中, 11名部分缓解(10例NSCLC , 1例头颈癌, 7名患者病情稳定。V ori n ostat 在未接受其他治疗的NSCLC 患者中具有良好的抗肿瘤作用16。(3 蛋白酶体抑制剂 泛素 蛋白酶体蛋白降解途径调节机体细胞内蛋白水平与功能, 其调节异常与肿瘤的发生发展有关。蛋白酶抑制剂可以

17、稳定I B , 降低核内NF B 的活性, 增加化疗药物敏感性, 同时介导细胞周期停滞, 稳定前凋亡蛋白(p53, Bax 并减少抗凋亡因子(B cl 2 的表达, 以促进细胞凋亡17。Bortezo m ib 是一种可逆性的蛋白酶抑制小分子, 通过抑制B cl 2家族蛋白的作用进而调控细胞凋亡。单药用于治疗NSCLC 的I 期和II 期临床试验显示临床疗效中等, 但在与EGFR 抑制剂gefiti n i b , vandetanib 和cet u x i m ab 联用的离体实验中, 二者药物具有协同的抗肿瘤作用18, 同时Bortezo m i b 对9种表达EGFR 的肺部肿瘤细胞系的

18、细胞抑制率均呈剂量依赖性。2. 干扰细胞信号传导通路丝氨酸/苏氨酸激酶m TOR(m a mm alian target of rapa m yc i n , 可以影响转录的启动, 促进细胞周期由G1期向S 期进展, 调控新生血管的形成以及癌细胞的转移。肿瘤中m TOR 信号通路的上游调控环节时常出现异常, 表现为AKT 的磷酸化水平增加、TSC 蛋白过度失活等。雷帕霉素作为m TOR 特异性抑制剂, 可以抑制m TOR 的作用, 还可以快速抑制包括ASK1、J NK 在内的应激反应, 促进c J U N 的磷酸化和凋亡。Everoli m us(RAD001是雷帕霉素的一种新型衍生物, 在实

19、体肿瘤中具有抗肿瘤作用19。单药治疗NSCLC 的II 期临床试验中, Evero li m us 分别用于曾使用过少量化疗药物的患者和曾接受少量化疗药物和EGFR TK I 共同治疗的患者, 有效率分别为4. 8%和2. 3%, 显示出E vero li m us 较好的临床疗效20。联合吉非替尼治疗晚期NSCLC 的I 期临床试验结果显示:5m g Ever o li m us 联合250m g 吉非替尼, 未出现严重不良反应, 并且两名患者胸片上出现肿瘤缩小趋势。目前, E vero li m us 正在进行II 期临床试验。3. 阻断细胞周期细胞周期蛋白依赖性激酶(cycli n de

20、penden t k i n ase , CDK 是细胞周期调控网络的核心, 细胞在其调控下进入增殖周期并完成增殖与分裂。Flavopirido l 是一种小分子CDK 抑制剂。主要通过抑制CDK19的活性, 下调抑制周期素D1及VEGF 的转录及表达, 从而诱导肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤血管生成。该药II 期临床试验中, 单药治疗未使用化疗的I V 期NSCLC 患者, 尽管疾病稳定期较对照组有所延长, 但对于I V 期NSCLC 无明显细胞毒作用21。而在与培美曲塞和卡铂联用治疗NSCLC 患者的I 期临床试验中, Flavopirido l 24h 内用量70m g /m2, 培美曲塞3h 滴

21、注175m g /m2、卡铂1h 滴注AUC5, 临床疗效并不十分显著22。4. E ML4 ALK 融合基因抑制剂E ML4 ALK 融合基因是由Nature 于2009年提出的与NSCLC 发生相关的基因。当人类2号染色体短臂发生突变, 会编码形成1059号氨基酸融合蛋白。该蛋白N 端与人棘皮动物微管相关蛋白4(E M L4 相似, 而C 端与人ALK 蛋白胞内段相似, 故称之为E ML4 ALK 融合蛋白。美国的一项研究发现, 将载有该融合蛋白的3T3细胞注入裸鼠体内, 将会导致肿瘤形成。而体外用E ML4 ALK 转染BA /F3细胞, 之后再给予ALK 特异性抑制剂, 细胞增殖则明显

22、受到抑制。同时, 多个国家研究试验发现, 约有5%左右的NSCLC 患者具有E ML4 AKT 融合基因。目前, 韩国的一项I 期研究, 探讨了八项E ML4 AKT 融合基因的在研药物crizo ti n i b (PF 02341066, ALK 口服抑制剂 对ALK 阳性患者的疗效。该研究纳入了76例ALK 阳性晚期肺腺癌患者, , , 8, 9 中华肺部疾病杂志(电子版 2011年2月 第4卷第1期 Chi n J Lung Di s (El ectro n i c Ed i ti on, Februar y 2011, Vol 4, No . 1扰为主。E ML4 AKT 融合基因的

23、表达没有地域影响, 因此E ML4 AKT 作为NSCLC 治疗靶点前景将优于EG FR 。三、肺癌靶向治疗疗效评价体系2000年针对实体肿瘤疗效评价制定的REC I ST(1. 0 标准在历经9年实践之后完成了首次修订, 2009年1月欧洲癌症杂志(European Journa l of C ancer 刊登了REC I ST 修订版(REC IST1. 1 23, 同年6月ASCO 年会对该内容的公布和解读更引发了肿瘤界的关注。进入21世纪后倡导癌症治疗个体化、提倡综合性诊治的理念已获共识, 正确理解REC IST 标准, 客观评价新辅助治疗疗效应引起肿瘤专科医生足够的重视, 分别采用R

24、EC I ST 测量肿瘤最大直径及其最大垂直径, 分别以最大径之和(LDs 及最大垂直径乘积之和(LPD s 计算疗效。按照病灶缩小百分比, 疗效可分为CR 、PR 、SD 和PD 。有效率为CR +PR, 总的疾病控制率为CR +PR +SD 。目前关于靶向药物治疗的疗效评定标准还有很多新的观点, 有别于传统的R I SECT 标准, 目前还强调PRO 的问题, 即患者主管疗效评价体系。目前处于III 到I V 期的肺癌患者, 有90%以上主诉有两种或两种以上的疾病相关症状, 主要包括肺部相关症状如咳嗽、气短以及一般症状如乏力、疼痛和食欲减退等, 此外患者还有严重的抑郁症状。因此除了生存期的

25、改变外, 以健康相关生命质量(health re lated qua lity o f life , HRQOL 来评价的患者治疗效果和症状改善也很重要。1. 症状评估其评估方法包括:可以推断出因症状改善而使患者受益的指标, 如肿瘤的反应加上肿瘤相关症状或体征的改善。评估目标症状的优点在于其与以往多种评价方法相比更简单, 而且方法学上的改进可能真正地反映患者的受益情况。然而仍存在一些问题: 什么是真正的患者受益的定义目前还未达成一致; 症状改变与临床的相关性并非总是明确的; 如果没有有效的评价方法, 那么终点的准确性将成为一大问题。以患者症状改善来评价的方法需要患者在入选时就有相关症状, 这就

26、在一定条件下限制了患者的入选。2. HRQOL因为HRQOL 是从多方面来评价疾病与治疗的效果, 因而这些指标的观察时间有所不同, 例如生活质量的评分比单个或少数几个症状来判定的观察期要长, 在缺失数据时应该想到这些长期观察指标。另外, 有时在区分肿瘤相关症状、治疗的不良反应以及与肿瘤无关的各种问题或症状时很困难, 这些因素之间的影响也应从多角度进行分析。目前发表的而且可接受的, 用心理测量学方法做成的量表中, 与肺癌相关的有三个, 用来评价患者生活质量改善情况, 如EORTC LC13、FACT L 、LCSS(需要略略展开 。同时, 随着传统靶向药物临床应用中局限性的出现, 新型靶向治疗药

27、物的研究与应用近年来也取得了显著的进展, 主要包括促进肿瘤细胞凋亡、干扰细胞信号传导通路、阻断细胞周期及抗血管新生等治疗策略。四、存在问题尽管肺癌靶向治疗已经应用于临床, 但还存在一些值得思考的问题: 如何减少肺癌靶向治疗的不良反应? 如何提高治疗药物的靶向性? 使得药物只作用于肿瘤细胞, 减少药物对其他组织器官的影响; 需要寻找有效的分子标志物, 用以预测和评价靶向药物的疗效; 如何优化靶向药物与传统的治疗方式, 使得新型和传统的肺癌治疗手段得以叠加或协同, 从而得到最大化的发挥; 区别和鉴定 靶向药物 应用后的影像学疗效和 靶向疗效 ; 制定出靶向药物治疗的个体化方案, 根据患者的不同情况

28、, 选择不同的靶向药物、合适的生物学剂量、最佳的用药时机、以及靶向药物之间的组合及应用顺序; 优化 靶向药物 的最终评价指标。五、小结肺癌的靶向治疗在NSCLC 治疗中逐渐发挥重要作用, 同时也为我们开启了肺癌个体化治疗的新时代。但是靶向治疗仍然存在许多有待解决的问题, 需要临床医生与肺癌基础工作者共同努力, 团结合作, 一同攻关。相信随着肺癌靶向治疗基础研究、临床试验技术和其他相关技术的不断发展, 肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会更加成熟。10 中华肺部疾病杂志(电子版 2011年2月 第4卷第1期 Chi n J Lung Di s(El ectroni c Edi ti o n, Fe

29、br uary 2011, Vol 4, No . 1参 考 文 献1 W akeli ng AE, Guy SP , W oodbu rn J R, et a l . ZD1839(Iressa:an orall y acti ve i nh i b itor of ep i der m al gro w th f act or signali ng w it h poten tial for cancert herapyJ.C ancer R es , 2002, 62(20:5749 5754.2 G iaccone G , H erb stRS , M anegol d C, et a

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31、rboplati n i n advanced non s m all cell l ung can cer :a phaseIII tri al I NTACT 2J.J C li n Onco, l 2004, 22(5:785 794.4 H erb stRS, Prager D , H er m ann R , e t a l . TR I BUTE:a ph ase III tri al of erl oti n i b hydrochlori de (OSI 774 comb i ned w it h carbop lati n and paclitaxelche m othera

32、py i n advanced non s m all cell l ung cancerJ.J C li n Onco, l 2005, 23(25:5892 5899.5 Gatze m ei er U , Pl u z ans k a A , S zczesna A, et a l . Phase III st udy of erl oti n i b i n co mb i nati on w i th ci sp l ati n and ge m citab i ne i n advanced non s m all celll ung cancer :the t arceva lu

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37、hase II tri al compari ng bevaciz um ab plus carboplati n and paclitaxelw it h carbop lati nand paclit axel alone i n p revious l y untreated l ocally advanced orm et astatic non s m all cell l ung can cerJ.J C li n Onco, l 2004, 22(11:2184 2191. 12 C appuzz o F , C i u l eanu T , S tel m akh L , et

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