中枢性降压药物

1、中枢性降压药物一、中枢降压药物的分类传统上，中枢降压药可以分为两类：第一代中枢降压药和第二代中枢降压药。第一代中枢降压药在 20 世纪 60 年代开始应用于临床作为降压用药。其典型代表为可乐定，另外还有甲基多巴、腿法辛和弧那苯。第一代中枢降压药虽然有较好的降压效果，过去曾广泛用于高血压治疗，但由于口干、嗜睡、阳萎、停药后血压反跳等严重不良反应已受临床医师冷落， 1999 年世 界卫生组织和国际高血压学会颁布的高血压治疗指南中并未将中枢降压药列为一 线降压药物。20 世纪 90 年代中期随着中枢咪哩噂受体的发现，中枢降压药物的作用机制得到了进一 步 的阐明。随着第二代中枢降压药物的向世，近年来人

2、们对中枢降压药物产生了新的兴趣。 利美 尼定 (rilmenidine) 和莫索尼定 (nioxonidine) 是第二代中枢降压药物中的代表药物。第二代 中枢降压药对咪哩咻受体的亲和力远大于皿肾上腺素受体，因此其降压机制主要是激动 延髓头端腹外 侧部 (rostral ventrolateral medulla, RVLM) 的 Ii- 咪哩。林受体，使外周交感神经力降低，引起降压。由于对a*肾上腺素受体亲和力较弱，因此其口干、嗜睡等不良反应较第一代中枢降压药明显减轻。但由于仍存在一些较严重的不良反应，故不作为一线降压药使 用。二、中枢降压药物的降压机制过去几十年来，人们一直认为中枢降压药物

3、的降压作用是通过激动中枢a2 肾上腺素受 体(az-ARs)实现的。但是近年来的研究发现中枢降压药的主要代表药物一可乐定类药物的降压作用是通过与咪哇n林受体(imidazolinereceptor. IR)结合而产生的。目前，对于中枢降压药物的作用机制至今仍然存在不同的看法。Guye net认为是激动中枢a2受体，并提出四 个方面的一致性资料支持a?理论。第一，对非肾上腺素能h-咪哩嘛结合位置(I.NAIBs)无亲 合力的a?-AR拮抗剂可阻止可乐定样药物的降压作用，第二，az-ARs突变表达的遗传基因鼠对a2-AR激动剂无降压反应，第三，可乐定的抗交感作用与日 . 前交感神经和延髓主要兴奋

4、输入存在的 a2-ARs 抑制一 致。第四，已发现的第一个对a2-ARs无亲合力的h-咪哇噂配体 跟本就无生物活性。支持降压作用通过选择性作用于 h-咪哩噂受体的论点有：(1)对h-咪哩嗽受体选择性高的药物，如S23515对 h 受体的亲和力比对皿受体大 4000倍，麻醉兔中枢给药后可剂量依赖性的降低血压。（2） RVLM中存在h.咪哩嘛受体已被证实，近年的研究工作表明，在RVLM中微注射h/az阻断剂efaroxan可取消静脉注射莫索尼定的降压作用，而选择性g-肾上腺素受体阻断剂 SKF86466则无此作用。提示莫索尼定的降压作用可能是通过作用于RVLM中的咪哩咻受体发挥作用。（3）在a2A

5、受体缺乏鼠的RVLM中双侧微注射莫索尼 定可降低血压与心率，该作用可被Ii/a2阻断剂efaroxan取消，而efaroxan单独微注射到 RVLM升高血压。证实莫索尼定在 RVLM中降压通过'-咪哩嘛受体，而不依 赖于a?-肾上腺素受体。如果可乐定类药物的降压作用既与孤束核山肾上腺素受体有关，同时又与延髓头端腹外侧区的咪哩嘛受体结合相联系。而这 2个核团的2种受体之间又有协同作用，那么可乐定的降压作用有可能是以上2种受体共同作用的结果。不同的中枢性降压药物对两种的受体选择性存在着差异。莫索尼定、利美尼定等主要作用于咪哇咻受体，甲基多巴则作用于孤束核阪受体。莫索尼定 禾U美尼定唾液腺寸

6、a-甲基多巴瓶法辛图1中枢降压药作用机制示意图除此之外，某些中枢性降压药物，如莫索尼定，被证实可以直接作用于肾脏，产生利尿 和 尿钠增多效应，并且可以减少儿茶酚胺类血管话性物质的释放，降低血浆儿茶酚胺、肾 素以及 肾素一血管紧素一醛固酮系统活性.这些作用均有助于血压的降低。三、中枢降压药物与其他降压药物的联合应用控制血压对预防心血管事件具有重要的意义。但是临床试验表明单一用药一般仅可控 制 40%? 60%或更少患者的血压，对重度高血压的控制效果更差。联合应用不同作用机制的 抗高 血压药物可以显著的提高血压控制率并已经被大量临床研究所证实。同时联合用药还具 有剂量依赖的不良反应小，经济等优点成

7、为全世界公认的高血压病防治的重要原则以往高血压药物治疗基本有以下策略：阶梯治疗、序贯治疗和联合治疗。前两者均以一药物治疗为基础，其优点是简便、花费少，但有许多缺点：控制率不佳；目前常用 药物 量效曲线低平，效果不好增加剂量时，疗效增加不多，副作用可按指数级增加；机体 代偿机 制可产生反调m患者并存疾病或危险因素，常难兼顾，从而限制充足剂量的使用。 而联合用 药理论上具有下述优点：作用机制不同降压作用可累加、协同或互补：小剂量 联合可减少 单一用药时剂量过大导致的不良反应：并用药物可钝化反调节，相互限制另一 药物诱导的不 良代偿：有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病：改善患者的依 从性与生

8、活质量; 由于剂量的减少，可降低药物的价格。中枢降压药由于容易产生水、钠潴留副作用，故适宜与利尿剂合用。可克服长期服用引 起 水钠潴留，又能增强降压效果，减少药物用量。莫索尼定和利美尼定常与利尿剂合用，效 果均 较好。可乐定与 0受体阻断剂合用可增强降压效果，可控制可乐定的“撤药症状 " ，但也增强心 脏 抑制作用，导致低血压和心动过缓，故对心功能不全者禁忌：与利血平合用可明显增加降压效果；与腓苯哒嗪合用，可互相抵消在心率方面的副作用：与哌哩嗪联用可增强抗高血压疗效，但也有人认为哌哇嗪可使可乐定的降压效应降低：与钙通道阻滞剂合用有较小的降压协同作用；酚苯明和酚妥拉明可拮抗可乐定的降压

9、作用，不宜合用 C甲基多巴联合用药降压作用更明显，合用卡托普利，利尿剂和扩血管药时效果良好，尤其与硝苯地平合用对伴有冠心病的高血压患者疗效甚佳，能增强硝苯地平的血管扩作用，并可抑制单用硝苯地平引起的心率加快及血压回升。甲基多巴不宜与利血平合用，以免加重中枢抑制，也不宜与优降宁合用，以免诱发中枢兴奋和升压反应。四、中枢降压药物降压以外作用的评价 某些中枢降压药除了用于降压外，还有许多其他方面的作用，总结如下：（一）可乐定1. 治疗溃疡性结肠炎及糖尿病性腹泻可乐定通过中枢和外周的机理而发挥抗溃疡性结肠炎的作用，是治疗该病的一种疗效较好的药物。其机制可能是：（ 1）作用于中枢神经系 统, 使 血浆促

10、肾上腺皮质激素（ACTH ）水平降低；（2）通过中枢CU效应在速率上降低肠道能 动性；（3）通过中枢 g 效应，减少胃和胰腺分泌；（ 4）通过刺激突触后 s 肾上腺素能受体呈现心 血 管效应：（ 5）抑制四种不同的中枢交感通道。可乐定还可用于治疗糖尿病性腹泻，尤其对其它治疗方法无效的自发性糖尿病腹泻，有效率为 92.5%。用，2. 治疗偏头痛和痛经经药理学研究发现本品小剂量对血管收缩和扩有短暂的调肖作可用于治疗偏头痛和痛经。对于治疗偏头痛总有效率为90.7 %,对于痛经的治疗总有效率为95%o 而且剂量小，副作用小，显效率高。3. 治疗青光眼及眼压升高口服或滴眼均能降低眼压，特别是对防止激光治

11、疗各种青 光眼 及后发白障时的眼压升高有可靠的疗效。用0.25%可乐定滴眼液治疗激光所致眼压升高安全有效，值得推荐。4. 治疗海洛因成瘾性及阿片戒断症据报道可乐定能抑制蓝斑核放电，而吗啡成瘾时的戒断症状与蓝斑核肾上腺素能神经活性增强有关，因此成为控制吗啡戒断症状的药物。可乐定对海洛因及人工合成的阿片类化合物的戒断症状均有作用，特别对海洛因成瘾者疗效明显，有效率为 96.6%o 同时还可用于戒烟和戒酒，据报道戒烟的有效率达34.4%o5. 用于麻醉复合用药及镇痛作用与芬太尼复合使用可使肌肉松驰，减少芬太尼的用量，与丁哌卡因合用可延长脊髓麻醉时间。可乐定还具有强有力的镇痛作用，全身用药（口 服、皮

12、 下、肌注、静注）与局部浸润及硬膜外和鞘用药都能发挥镇痛作用，用作脊髓镇痛，为临床急、慢性疼痛的处理提供了新的有效方法。目前，可乐定已合理而广泛地应用于临床麻醉镇痛，其镇痛作用显示了独特的优点：与局麻药合用延长和增强麻醉作用：与阿片合用术后镇痛，减少阿片用药量；在围术期应用稳定血流动力学，减少全麻药的用量，产生完善的术前镇静。并且 不良反应较少较轻，一般可不必作特殊处理。6. 治疗焦虑与躁狂等精神疾病可乐定对焦虑有一定疗效，这可能与它激动中枢皿 - 肾 上腺 素受体，降低肾上腺素能神经系统功能，从而提高安定受体的调节功能有关。躁狂症的治疗通常采取单用碳酸锂或与精神抑制药合用，然而对部分难治性病

13、人的疗效较差。可乐定对躁狂的治疗是由于激动（ X2 -肾上腺素受体，减低去甲肾上腺素活性而产生的，对精神分裂症，特别是对因导致迟发性运动障碍而停用神经松驰剂后精神分裂症加重者，其作用与氯丙 嗪作用相当。7. 治疗心脏病可乐定对缺血性心肌损伤的病理过程有减轻或延缓作用，对治疗充血性心衰有一定疗效，还可以治疗心肌梗死。其血流动力学的改变主要是降低心脏前后负荷，该作用可能与可乐定能促进心钠素释放有关。8. 治疗生长迟缓生长迟缓与体生长激素（ GH ）释放不足和生长介素 C 水平低有关，动 物和人的实验均提示可乐定具有强大的促进生长激素分泌和提高生长介素 C 水平的作用。该 药 具有疗效肯定，价格便宜

14、，药源充足及使用方便等优点。9. 用于术后寒战的防治术后寒战的发生机制复杂，受手术和麻醉因素的影响。寒战的发生导致患者氧耗量增加、伤口疼痛加剧，甚至眼压升高、颅压增高等，严重时威胁患者生命。乐定的用药术后寒战的发生与患者体温降低有关。然而，寒战亦发生于正常体温者。因此麻醉医生求助于 药物来抑制 / 减少术后寒战的发生。可乐定是术后寒战防治最常用的药物之一。可时机不应早于麻醉诱导时，剂量不超过 140go10. 抑制烧伤后溶血 烧伤休克易引起急性溶血并发症，与氧自由基损伤红细胞膜有关。交感神经系统强烈兴奋，大量儿茶酚胺释放入血也是导致烧伤溶血的关键。可乐定能抑制烧伤后动物血浆中去甲肾上腺素的升高

15、，并降低红细胞渗透脆性，这与其中枢抑制交感作用有关。有人发现可乐定使烫伤后全血中降低的谷胱甘肽有所恢复，并使降低的谷胱甘肽过氧化物酶活性恢复正常。证明可乐定抗溶血作用亦与其减少氧自由基的生成和释放有关。（ 二） 莫索尼定1. 逆转左心室肥厚 （LVH） 和改善动脉顺应性研究表明，长期使用莫索尼定不仅控制 TSHR 的血压，也使心肌纤维化、毛细血管化和心肌细胞的改变恢复正常， LVH 和肾小球 动脉硬化明 显减少，莫索尼定治疗六个月后能使高血压患者的 LVH 和室间隔厚度显著逆转。2. 室性心律失常高血压伴左心室肥厚是室性心律失常的病理基础。当交感神经兴奋 性增 高时可诱发室性心律失常发生，并可

16、能导致心源性猝死。莫索尼定通过降低交感神经活性，对减少或预防室性心律失常有利。应用选择性咪哩噂受体拮抗剂表明第二代中枢降压药的抗室性心律失常作用与其兴奋中枢咪哩啡受体有关。在实验动物结扎冠状动脉或再灌注引起的室性心律失常中，莫索尼定可减少心室颤动的发生率，增加动物的存活率。第二代中枢降压药在治疗室性心律失常中的优点是其无致心律失常作用。有关第二代中枢降压药的抗室性心律失常的研究仍在进行中。3. 心力衰竭目前已知交感神经兴奋性增高在心力衰竭发生发展中发挥重要作用，交感神经激活程度也反映了心力衰竭的严重程度，抑制交感神经力是心力衰竭治疗中的一个新的策略。 -受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位已得到了

17、充分肯定。-受体阻滞剂虽无明显 改善心力衰竭患者症状的作用，但可改善患者的预后，提高存活率。但在某些情况下，如患 者有显 著心动过缓、严重传导阻滞、严重慢性阻塞性肺部疾病时，伊受体阻滞剂的应用受到了一定的限制。通过中枢降压药降低交感神经力是治疗心力衰竭的一个新思路。己有研究表明，可乐定对心力衰竭患者有一定的保护作用。第二代中枢降压药通过降压作用对心力衰竭患者的血流动力学有利，其抗交感神经作用则可能对改善心力衰竭患者的预后有利。在这方而值得作进一步的研究和探讨。可能会对抗心力衰竭治疗提供一类全新的药物。4. 对血糖、胰岛素抵抗和脂代的有利影响 Posen 等认为高果糖喂养鼠的高血压与胰岛 素抵

18、抗/ 高胰岛素血症间存在因果关系，莫索尼定通过抗交感作用能完全阻止这一综合症的发生。SHROB有人长期使用莫索尼定治疗遗传肥胖的自发性高血压鼠（SHROB ） 一 一种唯一类似人类 X 综 合症的动物模型，发现莫索尼定长期抑制交感活性能降低游离脂肪酸浓度，并明显改善究证实莫索的胰岛素分泌、血糖的处理和骨胳肌胰岛素信号中间体的表达。临床前瞻性双盲研 尼定治疗 8 周至 9 周能改变具有胰岛素抵抗和肥胖的轻度高血压患者的胰岛素敏 感性，而胰岛 素对糖刺激的反应不受影响。（三）利美尼定1. 逆转左心室肥厚（ LVH ）和改善动脉顺应性有研究显示利美尼定减少高血压患者左 心 室质量（ LVM ）。其效果与 ACEI 相似，明显优于钙拮抗剂、利尿剂和。 - 受体阻滞剂。利美 尼 定还能增加肱动脉的顺应性并降低其阻抗。2. 室性心律失常和莫索尼