国内研发型企业药物创新的基本思路原创论文

1、国内研发型企业药物创新的基 本思路原创论文国内研发型企业药物创新的基本思踣摘要通过结合创新药物研发和开发流程以及国内创新药物研发的特点，系统介绍了 创新药物研发服务企业(CRO )业务模式；介绍了 CRO公司在国内的发展历程，并通 过分析比较CRO公司与其他药物研发平台的优劣势，提出了未来国内企业需充分利用 CRO平台提高药物研发质量和效率的创新药研发思踣；最后结合上海美迪西生物医药 公司与国内企业合作创新药开发的案例，介绍国内企业与CRO公司新药研发的合作模 式。关键词创新药物药物研发研发服务企业(CR。)当前，医药研发管理方法和研发模式发生了巨大变化，人们认识到技术创新不一定 来自于企业自

2、身的资源能力，以策略联盟来推动技术创新反而更符合企业的利益。如美 国研发模式的发展趋势是大型制药企业和生物技术企业及大学、美国国家卫生研究院 (NIH)的合作开发，而企业自身更注重于研究开发的绩效、研究开发和市场的结合、研 究开发的战略性等。为了在激烈的竞争中求得生存与发展，制药企业必须提高新药研发的效率，降低成 本和风险。在此环境下，促进了 CRO的产生和发展。本文结合创新药物研发的流程，介 绍CRO公司的业务模式，探讨国内制药借助CRO公司进行创新药物研发的思路。1 .创新药发现与开发流程1. 1药物研发基本流程创新药物的发现和研发是一个复杂精细有机结合的系统生物工程，从目标化合物的 发现

3、、确认，到先导化合物、先导化合物的优化、确定候选化合物、临床前的研究、临 床试验、上市等，大概平均需要10-15年的时间，花费约3-6亿美元，并在每个阶段都 需要整合不同领域的专业人才及相应的技术和先进的仪器设备和试验场所相配套。如图1所示，从药物研发到普通药品上中须经过以下几个过程:药物发现(Drug Discovery)；临床前研究(Preclincal Studies )；新药临床试验申请(IND Submitted)临床阶段(Clinical Phases);新药上市许可申请(NDA Submitted)； 新药批准上市(New Drug Approval)；IV期临床试验(Phase

4、lV)oDrug DiscoveryPre-ClinicalClinical TrialsFDA Reviews L5 Years一6 Years$335 million$453 million$14 millionVariesledicilonCost Per DrugPhase II 100-600 VolunteersPHase I 20-100 VolunleersLarge Scale Mnfg/ Phase IVPhase III 1Q006000 VoluMeerB图1创新药物研发流程图Compounds250Compounds5 Compounds1. 2药物发现与开发所需条件

5、新药研究是设计多学科和领域的系统工程，是知识技术高度密集和资金密集的耗时 工程。药物研发企业需要在人才、实验设备投入大量资金，从药物发现到药物开发各个 过程需要建立不同专业部门，部门内部又要配备不同专业背景的人才。先导化合物的发 现的生物部门，主要从事靶标蛋白验证、先导化合物筛选和优化，需要掌握计算机辅助 药物设计、蛋白结晶、高通量筛选、酶测定、细胞测定等技术；先导化合物的优化和临 床化合物的确定需要生物、化学和药学部门密切合作，更是需要药物化学、构效研究、 体内外药代动力学研究、药效学研究、毒理学研究等多学科知识和试验设备；另外注册 申请和临床研究都需要不同的专业人才投入o1. 3美国药物创

6、新体系美国药物创新技术体系较为完善，其研究院所、大学、中小型生物技术公司及大型 制药企业在分工合作方面已经成熟。它们通过专利保护、技术转移、资本市场操作等途 径，促使创新药物研发成果从上游向下游过渡。(1)研究院所大学如美国国立卫生研究院(NIH)等机构在美国联邦政府的资助下进 行疾病机理探索，并寻找药物靶标和发现先导化合物。然后这些机构将专利转让给中小 型生物技术公司；(2)中小生物技术公司对研究成果进行技术转移和成果孵化;(3)大型制药企业通过收购、兼并这些成果，将之转变为上市药品。科研院所和高校在创新药物的早期研究中起到巨大的支撑作用，而中小型生物技术 公司发挥着技术转移和成果孵化的作用

7、，是科研院所、大学和大型制药公司之间必需的 中继站。大型制药公司则在创新药物研发中的临床阶段起着重大作用，它们是医药创新 技术链上的终端，是技术成果转移到市场之间的一个节点。2.国内创新药物研究的方式及其特点2.1 国内研发型企业的类型及其特点(1)中科院、军科院、医科院等国家级药物研究院所其中代表有北京药物所、上海药物所、军科院药物所、上海医工院等，其特点为以创 新药研制及基础研究为主，专利转让或新药转让；(2)省市级药物研发机构其中代表天津药物研究院、山东医工所、四川抗生素所、湖北医工院等，其特点以抢 仿为主如化药3. 1类、改剂型化药5类，转让给生产企业；(3)各省市小型研发企业(包括海

8、外回国创建的研发公司)其中代表有北京中关村、上海张江、南京等高科技园区内的一些企业如艾力斯、亚盛， 其特点为专注某领域如生物技术公司、工艺放大和优化、专注创新药研发、专利转让、 和企业一起合作开发、最后新药产品上市销售。(4)国际背景的CRO公司其中代表有无锡药明康德、上海春智化学、美迪西、康龙，桑迪亚等，其特点为研发 外包服务。2. 2国内制药企业的新药开发方式(1)自主研发一些较有实力的制药公司，建立自己的研发团队进行自主研发，但是也是分为以下 三种方式： 完全自主研发(少数)自己建立实验室，购买仪器设备，建立研发部门，但是 国内创新药研发人才缺乏，建立研发团队比较困难；部分自主研发(青苗

9、开始)企业从青苗开始介入，从大学，研究所引进开发，进 行临床前研究.GLP安全评价外包；部分自主研发(购买临床批件)企业自己有临床部门开展临床试验，进行临床监察，但好的产品不多见。（2）委托外包全部委托开发研究（企业投经费，整个研发过程无需投入人员和场地） 企业委托大学、科研院所 企业委托CRO公司部分委托研究（单项试验或多项试验委托） 企业委托大学、科研院所或大学与科研院所之间相互委托或合作 企业或大学、科研院所委托CRO公司3.利用CRO（研发外包企业服务平台）是未来国内企业创新药物研发重要部分3. 1药物研发外包服务企业介绍CRO公司于上个世纪70年代后期在美国兴起，最初是承接新药研发中

10、最耗时、费力 的临床试验任务，以缩短制药企业新产品的周期，加快上市进程。现新药研发外包的项 目已从临床试验向前延伸到临床前研究，包括先导化合物筛选、优化，动物试验，向后 延伸到药品上市的辅助工作，如临床文件、政策法规咨询等。CR0作为现代服务业中的 一种新产业，具有高技术含量、高附加值的特点，已经成为北京、上海等中国大城市高 新技术产业园一个发展的亮点，并在近两年呈现加速发展的态势。研发外包坚持“同一个世界，同一个标准”的理念。新药研发是高技术、多学科的 过程，需要的是多个专业技术部门来协同完成，以提高研发效率，降低研发成本。企业 凭借自己最擅长的技术参与到新药创新体系中，该体系可能包含多个国

11、家的多家企业， 始终围绕着一个共同目标一客户的需求。3. 2国外企业创新药研发利用CR0平台的现状CRO行业为制药，生物技术和医疗设备公司提供独立的产品开发服务，2008年，全球 制药和生物技术行业在新药研发上面的投入预计将达到约1060亿美元，制药和生物技 术公司正将越来越多的产品研发工作外包给CRO公司，为了能够提高新药研发的效率、 节省开支，使企业具有潜力的专利保护产品的利润最大化，越来越多的制药公司也选择 了业务外包，当今新药研究与开发难度越来越大，成本大幅增加，因而新药研发链已经 构成了规模越来越庞大的系统工程，制药公司都面临巨大的成本压力，因此他们都在通 过外包来节约开支，显著提高

12、企业内部的研发能力，2005年全球CRO总金额达到163 亿美元，预计2010年将达到360亿美元的规模。图2药物和生物技术研发方面的投入增长图图3外包在研发支出中的比例pe>otddq &6OOI6 pu。6U5N =。6N 6050403020100O OC 50.0,O 0C * 4o O0000轨0.3 3O CC 20,0o O o O o O S5.15991997 1 998 1999 2000 2001 2002 2003 2004* 2005* 20064 * includes Biologies图4近10年来药物研发投入产出图3. 3研发外包企业(CR0)在中

13、国的发展情况中国的医药政策和医药市场正在经历深刻调整,导致药物研发格局正在深刻变化，从 以前跟踪仿制向自主知识产权的创新药物研发过渡,研发的的工作内容也如图5所示从 以前的药物合成、活性成分生产、临床试验快速转变到药物合成、药代动力学、药物安 全性评价、I期临床试验、n、m期临床试验等药物研发的全过程，环境的变化也催生 了中国的CR0公司，并使其快速成长。图 5 中国药物研发发展(摘自 <Globalization of Drug Development： China>)(1)中国CR0公司类型主要有以下3类：化学服务平台如2YChem等生物学服务平台如华大天源等安全评价中心- 私

14、立安评中心：JOINN等- 国家安评中心：上海安评中心等- 国际：Charles River 等综合服务平台（化学，生物学及药学）如药明康德，睿智化学，美迪西，康龙等（2）中国CRO公司服务能力及数量总结表1中国CRO公司分类总结表服务能力时间公司数量化学合成2004 & 2005>120化学合成+体内外生物测定2006 & 20073-4化学合成+体内外生物测定，+药物设计2007&20082-3化学合成+体内外生物测定，+药物设计，成功完成新药开发May 14,20071 （美迪西）化学合成+体内外生物测定，+药物设计，成功完成新药开发20094-5从上表中可

15、以看出，近年来，国内CRO公司发展迅猛，在数量和服务能力方面都有较 大提高。在2004年和2005年期间，中国己有一百多家化学服务CR0。在2006和2007 年期间，已有数家在化学服务基础上，增添体内外生物测定能力的CRO。在2007和2008 期间，已有数家增加药物设计能力的CROo 2007年，美迪西已经利用综合服务平台成 功为客户完成新药开发的项目。现在，国内已有数家CR。具备综合服务能力。（3） CR0公司的研发平台与大学、科研院所创新药研究开发平台的比较在国内，大学、大学、科研院所是传统的创新药物研究开发基地，CRO公司是新兴的 创新药物研究开发平台，两者之间互有优劣势，表2是对两

16、者之间的优势和劣势分析比较。表2 CRO公司和大学、科研院所创新药研究开发平台比较利用研发外包企业（CRO）利用大学、科研院所优势 优质，专业的质量保证体系 国际优秀人才的不断引进 药物研发的经验丰富 专业的知识产权保护 及时，全面交流课题 基础研究起步较早 政府支持 知名教授 费用稍低劣势费用稍高（全职的，经过专业培训的员工）服务外包方面的经验较少（4） CRO公司与专利或技术转让公司的比较表3 CRO公司与专利或技术转让公司的比较专利或技术转让公司CRO公司组织构架具备药物研发必须部门，人 才,仪器设备具备药物研发特殊部门,特殊人才,特殊仪器具备药物研发必须部门,人才,仪器运行模式自行研发

17、部分研发外包被动参与研发主动参与研发生存发展自筹资金政府支持专利技术转让费项目风险VC投资与国内外药物公司合作CRO主要以技术平台服务课题服务人员承包服务项目服务研发企业与CRO风险共担风险投资/外包企业/研发企业（VICModel）4.未来国内企业创新药研发如何充分利用CRO平台由于新药研发成本不断增加，跨国医药巨头争相采用研发外包战略，把非核心开发业 务交给专业、高效的中小企业。目前，美国每年生物医药研发经费达上千亿元，其中 40%50%的资金被投入到研发外包中。近几年，研发外包正在迅速向亚洲、东欧等地区 转移，中国医药企业成为研发外包服务对象的首选。国内企业参与研发外包，能与全球 最新药

18、物研发同步，有利于增强自身创新能力，了解最前沿的技术发展，学习新药研发 的管理运作模式，同时能在短时期内获取利润，有助于反哺自身的药物创新开发。CRO最显著的特点是专业化和高效率，作为制药企业的一种可借用的外部资源， 有利于医药企业提高资源集中度，形成企业内部的规模优势。大大提高了制药企业新 药上市的速度，降低了制药企业的管理和研发费用。对于国内制药企业，CRO公司还有以下的显著优势： 专业技术人才优势（国际跨国制药大企业海外留学人员） 创新药研发的经验和理念 创新药研发的各种先进技术平台 国际创新药研究过程的规范性和严谨的科学性 相对而言可以降低创新药的研发风险和研发成本（可以借用“外脑”）

19、 走向国际化，与国际接轨对国内制药企业而言,CRO公司可及时提供企业发展所需的外部资源,即委托CRO 完成新药研究开发过程中一些特别需要经验的工作和专业性技术任务，由此减轻企业 人员及管理费用的负担，并以高质量规范化的研究过程获得最有价值的临床研究结 果，用于临床试验的报批和成功的市场推广。因此充分利用和发挥CRO公司的优势, 制药企业可降低企业投资风险，并在愈加激烈的市场竞争中立于不败之地。5. CRO-美迪西简介及与国内企业合作创新药开发的案例上海美迪西生物医药有限公司座落于浦东张江生物医药基地，是上海市生物医药行 业服务外包企业之一，公司主要的业务是为国内外的客户提供研发外包服务，同时公

20、司 的仪器设备进入公共服务平台以达到设备和技术的共享。目前公司拥有2000。I*的研 发中心和生物医药实验室，并配有完备仪器设备和高素质团队，公司科研中坚力量由几 位具备扎实的理论基础、创新的开发理念和相关实践经验的华裔博士和在美制药领域工 作多年的企业管理人士组成。依托国内外医药研发市场的信息与技术优势，在新型药物 设计、临床前研发，制药中间体、组合化合物的研究、生物靶点蛋白结晶等领域以其专 门的技术服务于国内外客户。5.1 公司发展历程20()4年2月成立以来，是发展速度最快服务外包企业之一。2005年建立第一个化学合成服务FTE团队，建设面积2500平方米的新实验室，美 迪西的动物试验设

21、备通过“上海科学技术委员会-动物管理委员会”审核；2006年被成为生物制药行业全球CRO公司30强，临床前研究用动物设施经上海 市林业局认证，启动第一个新药研发综合服务项目，启动U.S. Good Laboratory Practices CtGLP,J)培训和 AAALAC 培训项目；2007年与MPI商议成立合资公司事宜，MPI是全球领先的美国本土的临床前研究 服务提供商，新的化学实验大楼投入使用，另外，有近20000平方米的实验室，非 GLP的DMPK项目通过SFDA审查；2008年合资公司在二月份开始运营，从事临床前研究服务，临床前动物实验设施通 过了上海实验动物委员会的认证；2009

22、年临床前动物实验基地完成AAALAC认证及达到美国GLP标准；5.2 上海美迪西的核心业务主要业务为先导化合物的筛选、优化、临床候选药物评价、临床前研究、申请临床批 件。其技术服务主要有以下优势：(1)满足美国FDA的GLP标准及AAALAC标准的全套的临床前研究服务。(2)高通量平行合成技术和高通量新药筛选技术。(3)基于蛋白质晶体学的药物发现与筛选平台。(4)基于结构的药物分子设计。5.3 上海美迪西的业务模式及案例(1)外包企业与研发企业合作的方式 中国制药企业、药物研发企业和CRO公司三 方合作，案例1：中国制药企业提供课题来源和研发资金，上海医工院进行药物设计和合成，上海美 迪西主要进行药物评价、体内体外活性检测、药代、毒理、申报等技术服务。(2) CRO公司与研发企业风险共担的合作方式案例2：药物研发企业提出要求和研发资金，CRO公司进行药物设计和合成、药物评价、体 内体外活性检测、药代、毒理、申报等技术服务。药物研发企业根据研发的里程碑进展 投入研发资金，如增加体外活性、有较好药代性质、增加体内活性、有较低的毒性作用关键里程碑事件。（3）引进国外产品（三方协作风险共担）的合作方式案例3：外国公司投入知识产权并享有回购中国股权权利，中国公司提供资金同时拥有中国市 场的知识产权并共享临床数据，CRO公司（上海