肺癌的筛查和早期诊断

1、第十届世界肺癌大会述评 肺癌的筛查和早期诊断车国卫 周清华【 中图分类号 】 R734. 2 肺癌的筛查和早期诊断是提高肺癌治愈率 、 降低 死亡率 、 延长生存期和改善肺癌患者生活质量的主要 手段 。 简便易行 、 经济适用和准确可靠的检查手段是 肺癌筛查和早期诊断的主要方法 , 其中引人注目的是 低剂量螺旋 C T 和肺癌分子标志物的研究 。 2003年 8月 1014日在加拿大温哥华举行的第十届世界肺癌 大会上 , 有 60余篇论文涉及到肺癌的筛查和早期诊断 方法 , 分别从胸部 X 线片 、 CT 、 痰细胞学 、 纤维支气管 镜和肺癌的分子标记物等方面进行了论述 , 尤其是前 几年多

2、中心大样本的前瞻性随机对照研究 (RC T 的结 果已开始有报道 。 现就本次大会及最近有关肺癌筛查 和早期诊断的研究加以评述 , 以期有所借鉴 。1 肺癌筛查和早期诊断的的必要性和可能性肺癌是目前世界上恶性肿瘤死亡的主要原因 , 发 病率和死亡率呈上升的趋势 。 2002年美国新增肺癌 病例 172000人 , 当年因肺癌而致死的人数为 157000人 , 死亡率为 90%1。 在我国 2000年男性肺癌死亡 率为 40. 1/10万 , 女性为 17. 2/10万 2。 近 30年来 , 尽管肺癌外科治疗技术有了很大的进步 , 但肺癌的长 期生存率仍然只有 10%15%。 其主要原因是 8

3、0%的肺癌患者就诊时已属于晚期 , 治疗效果差 。 而 期 肺癌的 5年生存率可达到 80%以上 。 可见 , 肺癌的早 期诊断和早期治疗是提高肺癌患者生存率和降低死亡 率的必要手段 。 肺癌的发生 、 发展 、 侵袭和转移是一个 极其复杂的多阶段 、 多步骤的过程 。 肺癌从细胞的恶 性转化 、 癌前病变 、 原位癌 、 浸润癌或转移到死亡的自 然病程为 2030年 , 比如吸烟所致的肺癌 , 从癌细胞 生长到直径 1cm 需 810年 , 直径 1cm 的非小细胞 肺癌 (NSCLC , 不经任何治疗 , 多在 23年内死亡 。 癌的渐变过程 , 使肺癌的早期诊断和早期治疗成为可 能 ,

4、而近年来影像学和分子诊断技术的进步 , 更使肺癌 的早期诊断成为可能 。作者单位 :610041 成都 , 四川大学华西医院四川省 肺癌分子重点实 验 室 、 胸心外科 (通讯作者 :车国卫 2 肺癌筛查和早期诊断的研究现状和进展2. 1 胸部标准 X 线照相 (CXR 开展肺癌筛查和早 期诊断的主要依据大多数源于设计优良 、 实施严谨的 多中心 、 大样本 、 病例对照研究和前瞻性随机研究 , 其 中以美国 NCI 发起的四个 RCT 研究最 有说服力 , 其 中的三项是以美国为首的多个国家参与的 RCT 研究 , 另一个是在前捷克斯洛伐克进行的 。 4个 RCT 研究 中共有 38000人

5、参加 , 其中 “ Mayo Lung Cancer Pro -ject ” 项 目从 10933个 45岁以上吸烟男性 中以 CXR 和痰细胞学检查筛选出 9211人进行随机分组 :普查 组有 4618人 , 对照组有 4593人 ; 普查组每 4个月接 受一次 CXR 加或不加痰细胞学检查 , 而对照组每年接 受一次相同的 CXR 检查 。 而在前捷克斯洛伐克进行 的试验与此类似 , 普查组每 6个月接受一次 CXR 和痰 细胞检查 , 对照组仅在第 3年接受类似检查 , 在第 4、 5、 6年末分别对所有人进行 CXR 检查 1, 3。 基于以上 两个研究 , 目前达成的共识是 :第一

6、, 肺癌的筛查可以 检出更多的早期肺癌 , 并且这些肺癌患者都可以进行 手术治疗 , 提高了肺癌的治愈率 ; 第二 , 可以提高肺癌 患者的生存率 , 改善患者预后的生存质量 ; 第三 , 不能 降低肺癌的死亡率 , 基于 “ 死亡率 ” 作为判定肺癌筛查 的金标准 , 胸部 X 线片只能用于对肺癌高危人群的筛 查 , 而不能用于肺癌的早期诊断 。 但对于以上 4个研 究否定肺癌筛查降低死亡率这一结果的有效性 , 目前 仍存在较大争议 。 美国 M ayo 癌症研究中心的 James 和杜克大学医学研究中心 Edw ard 教授总结了造成死 亡率没有 下降的原因 :一是胸部 X 线照相患 者的

7、污 染 , 即 50%的对照组患者亦接受了 X 线检查 ; 二是入 选 NCI 研究的标准并不需要严重的吸烟史 , 其所需吸 烟强度标准为入选前当年吸烟 20支 , 其平均吸烟量仅 为 20包 /年 ; 三是过度诊断 ; 四是部分肺癌的侵袭力 强 , 在早期诊断时已有远处转移 , 早期诊断并不能影响 肺癌的进展 ; 五是许多断定没有癌症的患者 , 实际上其 痰标本中已显示有癌细胞存在的证据 ; 六是数据处理降低肺癌的死亡率 , M ayo 研究者也认为 CXR 漏诊率 高 , 但目前 CXR 的质量明显优于 70年代 , 数字化胸片 对检出小肺癌的研究越来越多 4。 因此 , 本次大会上 Ed

8、w ard 教授认为胸部 X 线对肺癌筛查和早期诊断的 价 值 需要 进一 步的 研 究 。 目 前 NCI 正 在进 行 一项 CXR 在筛查肺癌中作用的研究 , 该项研究计划历时 16年 , 筛查人数 74000人 , 目的是评价该项研究方法能 否降低 6074岁老年肺癌的死亡率 。2. 2 低剂量螺旋 CT 近几年胸部低剂量螺旋 C T 作 为肺癌筛查的工具引起了人们的广泛兴趣 , 即低剂量 螺旋 CT 扫 描 时 设 定 条 件 为 :电 压 140kV , 电 流 40mA , 螺距 10m m , 呼气末一次性扫描完成 , 扫描后 5mm 肺窗重建 。 美国 、 日本 、 德国已有

9、这方面的报道 , 研究发现低剂 量螺旋 CT 与常规剂量 C T 相比 , 降低 了患者接受的放射剂量 , 同时对肺结节检出也有较高 的敏感度 , 可以作为肺癌筛查和早期诊断的工具 。 两个比较 大的研 究分别 是 :一 是 Henschke 等于 1992年开始进行的 Early lung cancer project (ELCAP 方案 , 利用非对照研究 , 估计每年一次的 肺癌筛查结 果 ; 二是 1993年日本东京抗癌协会 (ALCA 在 40岁 以上的男性 和女性中完成 了 CXR 合并 CT 的 研究 。 以下是其研究结果 。Henschke 5在 1000名志愿 者中同 时进

10、行 CXR 和低剂量 CT 筛查 , 结果发现 C T 对非钙化结节的检 出率为 CXR 的 3倍 (23%对 7% , 肺癌 的检出 率为 CXR 的 4倍 (2. 7%对 0. 7% 。 日本的 Kaneko 等 6报 道在高危人群中 , 周围型肺癌的检出率为 0. 3%,其中 73%的肺癌在 CXR 上为阴性 。 日本的 Sone 等 7进行 移动螺旋 CT 筛查研究发现 , 肺癌的检出率为 0. 48% (19/3967 , CT 检出率是同一地区以前每年一次的荧 光摄影和痰细胞学检出率的 10倍 。 相对于 CXR , 低 剂量螺旋 CT 显著提高了非钙化小结节的检出率 。 美国的

11、David 等 8对 1520名志愿者进行低剂量 螺旋 CT 筛查 , 51%(782/1520 的志愿者有一个或多 个结节 , 共发现结节 1646个 (有 32例志愿者的肺结 节数大于 6个 , 其中 39%的结节直径 3mm , 每年 C T 检查两次 ; 50%为 47mm , 每年 CT 检查 3次 ; 10%为 820mm , 1%为 21mm , 后 两者进行增强 C T 和活检 。 结果共发现肺癌 28例 (1. 7% 。 在直径 小于 7mm 的肺结节中共有 7个是恶性 。日本 ALCA 的 Kaneko 等 9报道了从 19752002年分两个阶段的研究结果 , 第一阶段

12、(1975年 9月 1993年 8月 , 应用胸部 X 线和 痰细胞学 筛查了 26 , 例 , X 线检出 38例 ; 43%(18/43 的肺癌是 A 期 。 第 二阶段 (1993年 9月 2002年 8月 对 15342例受检 者应用低剂量螺旋 C T 、 CXR 和痰细胞学进行研究 ; 共 检出 61例 (0. 4% 肺癌 , 痰细胞学检出 12例 , CXR 检 出 15例 , CT 检出 55例 ; 85%(52/61 的肺癌是 A 期 。 可见低剂量螺旋 CT 显著提高了早期肺癌的检出 率 。美国的 M elvyn 等 10研究了低剂量螺旋 C T 筛查 与肺癌分期的关系 ,

13、对 1151例高危人群进行研究 (平 均年龄 60. 2岁 , 男性占 59%,平均吸烟 57. 9包 /年 。 首次筛查有 35%的受检者有肺部的异常 ; 重检共发现 28例肺癌 , 其中 NSCLC 24例 , 小细胞肺癌 (SCLC 4例 ; 在 24例 NSCLC 中 , 14例 (58% 为 期 , 2例 (8. 3% 为 期 , 3例 (12. 5% 为 期 , 5例 (20. 8% 为 期 ; 这与 JH LP 筛查肺癌的研究结果相似 (早期肺癌 检出率为 58%,晚期肺癌检出率 42% ; 但是 期肺癌 检出率 (14/1151, 1. 2% 是 JHLP 的 3倍 (42/1

14、0487, 0. 4% 。Henschke 5的报道中 , 首次和重复筛查检出 27例 肺 癌 , 其中 81%为 期 。 期肺癌的 检出率 , CT 为 CXR 的 6倍 (2. 3%对 0. 4% , 而且即使在 期肺癌 , C T 检出的肺癌其病灶均明 显小于 CXR 检 出者 。 在 C T 检出的肺癌中 , 15例 (56% 病灶直径 10mm , 其 中只有两例在 CXR 上被发现 。 在 CT 检出的 27例肺 癌中 , 只有 4例被 CXR 检出 , 有 23例被漏诊 。 Kaneko 等应用 CT 筛查对 9998例肺癌高危人群进行筛查 , 共 发现 36例肺癌 , 其中 8

15、2%是 期肺癌 。 Sone 等 7回 顾分析了 44例 C T 筛查检出后经病理证实的肺癌并 用胸部 X 线片作为对照 , 肺癌的直径为 645m m , 结 果发现 CXR 漏掉了其中的 77%(34/44 , CXR 检出肺 癌的阳性率为 23%(10/44 。 可见 , 低剂量螺旋 CT 能 检出更小 、 更早的肺癌 。在 ELCAP 方案中 , Henschke 发现 96%(26/27 为可行手术切除的肺癌 , 明显高于 M ayo Lung Cancer Pro ject 的 51%(30/59 为可手术切除 。Henschke 5估计在 ELCAP 方案中尚未随访完的 病例生存

16、率为 60%100%。 Koike 等对日本 1963 1992年肺癌分 3个阶段筛查 , 其总体 5年生存率分别 为 33. 7%、 51. 8%和 58. 4%。从以上的结果可以看出 , 低剂量螺旋 CT 显著提 高了检出小结节和早期肺癌的能力 , 相对于 CXR , 低 剂量螺旋 CT 能准确地发现更小的结节 。 就恶性小结 节而言 , CT 检出结节的可治愈率显著高于 CXR 检出 。 ,大大降低 。 但是低剂量螺旋 CT 仍没能证明早期检测 是否降低了死亡率 。 总之 , 低剂量螺旋 CT 是目前影 像学 诊 断 早 期 肺 癌 最 有 潜 力 的 手 段 。 日 本 学 者 Kan

17、eko 1, 6认为低剂量螺旋 CT 在全世界的普及应用 应克服三种困难 : 成熟的图像采集和重建系统 ; 诊 断的准确性和标准 ; 多中心协作进行大量的临床研 究 。 为了进一步研究低剂量螺旋 CT 用于肺癌的筛查 研究是否能降低肺癌的死亡率 , 有两个大规模的随机 对照 研 究 已 经 开 始 。 一 是 美 国 NC I -National Lung Cancer Screening Trial (NLS T 进 行的 , 该计 划已于 2002年 9月开始 , 对 50000名高危人群的志愿者进行 每年一次的 C T 或胸部 X 线片检查 , 直至志愿者因肺 癌死亡终止 1。 二是在荷

18、兰和比利时对 24000名高 危人群进行的 RCT 研究 , 16000名进入普查组 , 第 1、 2、 4年 进行 低剂 量螺 旋 CT 检查 , 8000名 对照 组 。 2003年 4月开始 , 5月普查组的第一次检查已经结束 , 整个计划 10年完成 11。 这些计划的完成 , 必将使我 们对低剂量螺旋 C T 在肺癌筛查中的作用有一个全新 的认识 。2. 3 痰脱落细胞学检查 痰脱落细胞学检查是传统 的肺癌早期诊断的手段 , 它具有简便易行 、 安全性高 、 可重复性强 , 以及能够发现隐匿性肺癌的优点 , 在美国 已将痰脱落细胞学检查作为肺癌高危人群筛查与早期 诊断的重要手段 。

19、该法主要适用于中心 性肺癌的诊 断 , 对鳞癌和 SCLC 的检出率较高 , 大约为 50%,周围 性肺 癌较 低 。 痰 细 胞学 检 查早 期 肺癌 的 敏 感性 仅 20%30%,可靠性差距较大 , 为 13%82%。 痰细胞学检查对鳞癌较敏感 , 中心型病变 、 下叶的 病变和直径大于 2cm 的病变都适合于痰细胞学检查 , 而对腺癌敏感性最低 。 加拿大的 Annette 等 12对 561例高危人群进行胸部螺旋 CT 和痰细胞自动定量细胞 学检查 , 同时也进行荧光纤维支气管镜 (lung imaging fluorescence endoscope , LIFE 检查 。 70%

20、的受检者有 痰细胞异常 , 46%的受检者有胸部 CT 的 异常 ; 13例 痰细胞学检出的肺癌中 , C T 检出 9例 , 纤维支气管镜 检出 4例 。 痰细胞学联合 CT 能够使肺癌的检出率从 1. 8%提高到 3. 1%。 应用痰细胞学检查可以使 30%的肺癌结节免于 C T 随访 。目前痰细胞学检查在 临床的应用仍 存在以下问 题 :一是痰标本的留取及处理存在技术上的不规范 , 造 成阳性率偏低 , 准确性差 ; 二是细胞学技术人员的技术 问题 。 近几年发展起 来的痰液基细 胞学检查 (Thin -Prep 不但改善了样本的收集率 , 而且使细胞均匀地单 确性 。 Fischler

21、 等 13对 152例常规脱落细胞学检查不 明确者应用 ThinPrep 检查 , 145例检查结果与术后病 理结果一致 , 仅有 7例不一致 。 Leung 等 14对 230份 痰标本分别进行常规脱落细胞学和 ThinPrep 检查 , 研 究表 明 ThinPrep 的 敏 感 性 为 97. 6%,特 异 性 为 92. 9%,阳性预测值为 93%。 可见液基细胞学技术对 诊断早期和疑似肺癌病例明显优于常规痰脱落细胞学 技术 。痰细胞学自动阅片系统 (AQC 可以 改善常规痰 脱 落细胞 学 检查 假阴 性 和假 阳 性高 的 问题 。 Palcic 等 15采用 AQC 系统对 17

22、7例肺癌 、 98例有支气管上 皮化生 、 558例正常人的痰 标本进行分析 , 结果 AQC 系统可以使肺腺癌检出的敏感性由常规痰检的 14%提高到 60%,0 期肺癌检出的敏感性由 14%提高 到 45%,特异性达 90%,这改善了传统细胞学检查对 周围性肺癌检出率低的缺点 。 加拿大的 Kemp 等 16应用痰细胞学 AQC 系统对高危人群的 1220例痰样 本进行 分析 , 检 出 293例肺 癌 (约 50%是 0期和 期 。 另外同时应用 AQC 系统对 1/3高危人群的颊粘 膜细胞进行研究 , 发现 AQC 系统分析痰 细胞和颊粘 膜细胞样本检出肺癌敏感性 (35%60% 均较普

23、通痰 细胞学检查 (5%25% 高 , 而特异性仅 有轻微下降 (90%对 98% 。 这些新技术在提高筛查效果的同时 , 也增加了筛检的成本 。2. 4 支气管内镜检查 纤维支气管镜检查主要用于 中心型肺癌的筛查和早期诊断 , 可以获得细胞学和组 织学标本 , 对周围型肺癌则可通过支气管肺泡灌洗或 跨支气管壁针吸或活检而获得细胞学或组织学标本 。 对中心型肺癌纤维支气管镜的检出率可达 95%,而周 围型肺癌只有 50%。 对于早期肺癌普通纤维气管镜 检难以发现 , 尤其是癌前病变和原位癌 。 在普通纤维 支气管镜基础上发展起来的 LIFE 能对普通纤维气管 镜不能观察到的可疑部位进行定位活检

24、及局部处理 , 从而可以提高肺癌早期诊断的阳性率 和进行及时治 疗 。Timo thy 等 17在重度吸烟 人群中应用痰细胞学 检查 , 83例受检者痰中有中度增生的上皮细胞 , 然后 再应用白光纤维支气管镜 (WLB 和荧光支气管镜检 查 (AFB 。 共检出 6例 (6/83, 7. 2% 肺癌 , 其中原位 癌 2例 , 浸润癌 4例 。 另外 ABF 检出 7例上皮重度增 生 。 支气管镜下共有 13例 (13/83, 15. 6% 恶性病变 和癌前病变 , 提示痰细胞学检查联合支气管镜检查可 以提高 X 线阴性肺癌患者的检出率 。18对行 WLB 和 AFB 检查 , 并对 364例

25、活检样本进行病理 检查 。 结果正常 96例 , 高度增生 69例 , 重度增生 32例 , 轻度异常 13例 , 中度异常 6例 , 重度异常 4例 , 原 位癌 6例 , 浸润癌 57例 。 AFB 对 WLB 的相对敏感性 分别为 1. 5(中度异常 和 3. 2(原位癌 。 AFB 的特异 性为 0. 5, 而 WLB 的特异性为 0. 91。 16例浸润癌被 W LB 漏诊 。 因此 AFB 对支气管局部癌前病变的诊断 较 WLB 具 有优 越性 。 WLB 有 较高 的 假阴 性率 , 而 AFB 有较高的假阳性率 。Lam 等 19用 LIFE 和 WLB 检查 233人 , 均

26、为肺 癌或有肺癌危险因素者 。 共取活检 717处 , 病理结果 示 338处为正常组织或炎症 , 203处为上皮化生或不 典型增生 , 78处为中至重度不典型增生 , 35处为原位 癌 , 63处为浸润癌 。 诊断中至重度不典型增生 、 原位 癌 、 浸润癌的敏感性及对正常组织的特异性 , WLB 分 别为 38. 5%、 40%、 98. 4%和 91. 1%;而 LIFE 为 73. 1%、 91. 4%、 100%和 86%,可见 LIFE 对于诊断癌 前病变和原位癌的敏感性有明显提高 。综合多项研究比较 LIFE 和 W LB 在肺侵袭前和 早期侵袭性 病变诊断 方面的准 确性和特

27、异性 , 发现 LIFE 的敏感性 38%,特异 性 56%;LIFE 结 合 WLB 可明显提高 癌前病变 和原位癌 的检出率 , 敏感 性为 67%93%,特异 性为 21%66%。 LIFE 在肺癌高 危人群的筛查和随访中可能起重要作用 , 但是否可以 降低肺癌的死亡率尚不清楚 。2. 5 分子病理学检查 肺癌的发生发展是一个多基 因参与 、 多阶段发生 、 长时间形成 、 极其复杂的病理过 程 。 从理论上讲 , 分子病理学的改变贯穿了癌变的全 过程 , 因此它们应该作为 监测肺癌发生发展 的指标 。 分子生物学技术用于肺癌的早期诊断 , 关键是确定对 肺癌早期诊断较特异和敏感的标志物

28、 。 现已发现并较 明确的肺癌诊断标志物有染色体畸变 异倍体 、 核 内异 质核糖蛋 白 A 2/B 1(hnRNPA 2/B 1 、 p16、 MGM T 基因异常甲基化 、 DNA 含量异常 、 微卫星不稳定 、 端粒 酶等 。 分子诊断用于肺癌的筛查和早期诊断尚存在取 材困难和对癌变发生初期的分子病理改变认识不足的 问题 。 但采用痰 、 外周血等无创或微创样品检测肺癌 特异性分子标志已成为研究热点 。2. 5. 1 利 用痰标本进行的分子 标志物研究 Tock -man 等 20研究发现 hnRNPA 2/B 1上调有较高的敏感 性 , 其发现第二原发肺癌和原发性肺癌的敏感性分别 为

29、67%和 69%。 Sueoka 等 21的 研 究 也 显 示 了 hnRNPA 2/B 1对于检查临床前期肺癌有显 著意义 , 它 RNPA 2/B 1表达上调发生于肺癌的早期并广泛存在于 潜在癌变组织中 , 具有早期诊断价值 , 有多项研究表明 其敏感性和特异性均高于痰细胞学和 CT , 可作为肺 癌早期诊断的一个较好指标 。 在细胞学阴性的痰细胞 学标本中可检测出 p53和 ras 基因的突 变 , 可早于临 床肺癌诊断一年左右 。 痰细胞中 p16和 MGM T 基因 的甲基化也有报道 。 美国科罗拉多大学癌症研究中心 的 Fred 和 John Hopkins SPORE 等 22

30、对 2900例肺癌 高危人群痰细胞中几种抑癌基因的 DNA 甲基化和痰 细胞的异型性与肺癌的关 系进行了研究 。 对先期的 33例已确诊为肺癌和确诊为非肺癌患者的 DNA 甲基 化和痰细胞异型性进行了病例对照研究 (表 1 , 结果 表明痰细胞 DNA 的甲基化增加了患肺癌的风险 , 尤 其是合 并有痰 细胞异 常者 患肺癌 的风险 显著增 高 。 M ichio 等 23认为痰细胞中肿瘤共同抗原 (MAGE -A3 也可作为肺癌早期诊断的标志物 , 另外还有 Ki -67、 ras 基因的点突变以及 FH IT 的缺失都可用于肺癌的早期 诊断 。 有报道表明肺癌患者痰液中端粒酶活性明显高 于

31、肺良性病变 , 分别为 71. 4%和 10. 7%。 基于上述研 究 , 对痰标本检查早期肺癌的意义有必要进行重新评 价 , 为在高危人群中开展大规模筛查提供新的信息手 段 。表 1 非小细胞肺癌和非肺癌患者痰细胞 DNA 甲基化 和支气 管上皮异型性Tab 1 Aberrant DNA methylation and sputum atypiain sputum of patients with NSCLC M arker NSC LC Control OR p1620/3315/331. 8 M GM T 15/3311/331. 7 RAS S F1A 6/337/330. 8 H -

32、cadherin 9/338/331. 2 DAP -kinase 14/3314/331. 0 PAX 5alpha 13/338/332. 0 PAX 5beta 18/3311/332. 4 Any methyl ation marker 30/3324/333. 8 M od . Sputum atypia or worse 17/3310/332. 4 Any bi omarker , cytology or methyl ation 32/3325/3310. 2 Any biomarker OR =1. 232/3323/3313. 92. 5. 2 利用支气管肺泡灌洗液 (BA

33、L 标本进行分析 Fielding 等 24的研究提示 , BAL 标本中 hnRNPA 2/ B 1上调是一个可信的标记 , 对于发现支气管中癌前病 变和癌变的敏感性为 96%,特异性为 82%。 Ahrendt 等 25对 50例 NSCLC 患者进行了研究 , 比较肿瘤组织 和 BAL 中 p53突变 、 K -ras 突变 、 p16基因甲基化和微 卫星异常 。 除微卫星以外 , 其他几项检查的特异性可 。镜检查中 , 刷检标本中端粒酶的阳性率为 91. 3%,肺 泡灌洗液中端粒酶的阳性率为 86. 7%。2. 5. 3 利 用 外 周 血 标 本 进 行 分 析 意 大 利 的 Ga

34、briella 等 26应用定量 PCR (Q -PCR 研究了 100例 可接受手术的 NSCLC 患者外周血中端粒酶逆转录酶 (hTERT 含量 , 并以 100例吸烟的 志愿者作为对照 。 结果 发 现 NSCLC 患 者 血 中 平 均 hTERT 含 量 (24. 3g /L 是对 照组 (3. 1g /L 的 8倍 。 血 清中 hTERT 的最 高浓 度是 最低 的 85倍 , 可 见 外周 血中 hTERT 含量的增高是肺癌的一个危险因素 。 Gabriel -la 等认为循环血中 hTERT 和 EGFR 的水平 , 也可以 用于肺癌的早期诊断 。 匹兹堡大学癌症 研究中心的

35、 Tony 等 27应用定量 PCR 技术从 40个肿瘤标志物中 筛选 出 6个对 肺 癌 早 期 诊断 有 用 的 指 标 , 它 们 是 CEA 、 CK19、 lung -specific X protein (LUNX 、 squamous cell carcinoma antigen (SSCA 以及两个新的肺癌标志 物 (A 和 B , 这些新的标记物可用于对肺癌患者血中 的癌细胞进行检测 。 美国哈佛医学院的 Patrick 等 28发现循环血中 -Haptoglobin 和 HGF 可以作为 SCLC 早期诊断的分子标记物 。 检测了 4例局限期 (LD 、 7例局部 浸润 (

36、ED 、 4例 复发 (RL 、 4例 术 后无 病灶 (NED 的 SCLC 患者和 5例正常人的外周血中 -Hap -toglobin 和 HGF 的含量 , 结果 -Haptoglobin 表达水平 在 LD (2. 246U 0. 685U 、 ED (3. 608U 0. 573U 均显著高于对照组 (1. 446U 0. 319U ; HGF 表达水 平在 LD (1237. 67ng /L 277. 57ng /L 、 ED (1278. 14ng /L 232. 53ng /L 均 显著高于 对照组 (168. 11 ng /L 108. 14ng /L 。肿瘤组织中 DNA

37、含量及倍体异常是其基本生物 学特征之一 , 肿瘤细胞的染色体改变先于形态学的变 化 , 特别是流式细胞仪的应用 , 使其检测 更加方便可 行 , 临床细胞标本检测可对肺癌的早期诊断提供独特 的信息 。 但这些标志物特异性较差 , 尚无相关的多中 心 RCT 研究 , 其可靠性还有待进一步的研究 。 Ander -son 癌症研究中心的 Loten 等 29认为 DNA 芯片不仅 可用于肺癌的早期诊断 , 也可以指导药物治疗 , 有着良 好的应用前景 。本次大会关于肺癌筛查和早期诊断的新理论和新 进展的报告较多 , 但是主要体现在低剂量螺旋 CT 和 肺癌的分子标记物上 , 提示近几年 CT 设

38、备的更新和 分子生物学技术的发展 , 必将为肺癌的筛查和早期诊 断提供更多 、 更可行的手段 。 但也存在以下问题 : 每 种检查手段都有一定的局限性 , 都缺少能降低肺癌死 新技术 、 新手段用于痰细胞学的检查尚需进一步研究 ; 临床上可用于肺癌筛查和早期诊断 的肿瘤标志物 少 , 且其敏感性和特异性都较差 ; 大样本 、 多中心和 前瞻性随机研究不多 。 因此 , 需要有计划地进行肺癌 筛查和早期诊断研究 , 筛选出方法简便 、 敏感性和特异 性比较可靠的肿瘤标记物 , 在分子水平辅助肺癌的早 期诊断 , 从而达到早期诊断促进早期治疗 、 早期治疗促 进肺癌治愈率提高和死亡率降低的根本目的

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