肝癌治疗的全程管理ppt课件

1、肝癌治疗全程管理策略肝癌治疗全程管理策略1主要内容主要内容 肝癌诊断分期肝癌诊断分期 评估肝癌患者预后的影响因素评估肝癌患者预后的影响因素 肝功能肝功能 残肝评估残肝评估 肿瘤预后因素评估肿瘤预后因素评估 肝癌患者治疗策略的选择肝癌患者治疗策略的选择 不良反应的管理不良反应的管理 是实现肝癌患者管理的桥梁是实现肝癌患者管理的桥梁2肝癌诊断分期肝癌诊断分期 正确分期并根据分期治疗是肝正确分期并根据分期治疗是肝癌患者最大获益的重要保证癌患者最大获益的重要保证3Alexandre Liccioni, et al. Dig Dis 2014;32:554-563BCLC分期患者是国际公认肝癌分期分期患

2、者是国际公认肝癌分期45Gastroenterology. 2014Jun;146(7):1691-700以建立亚洲以建立亚洲HCC患者的分期系统及治疗策略为目的，以香港玛丽医院患者的分期系统及治疗策略为目的，以香港玛丽医院1995年年1月月-2008年年12月月3856例例HCC患者进行随机对照回顾性分析结果为依据，患者进行随机对照回顾性分析结果为依据，建立建立HKLC分期系统分期系统 预后因子预后因子分期分期 ECOG PSChild-Pugh分级分级肿瘤状态肿瘤状态肝外血管侵犯肝外血管侵犯/转移转移I0A早期否IIa1aBa早期否IIb0-1A中期否IIIa0-1B中期否IIIb0-1A

3、/B局部晚期否IVa0-1A任何是IVb0-1B任何是Va2-4bCb早期否Vb2-4bCb中期或局部晚期是cA至少一个标准至少一个标准: ECOG PS 1, ChildPugh B.B至少一个标准至少一个标准: ECOG PS 24, ChildPugh C.C至少一个标准至少一个标准: 中期中期/局部晚期肿瘤局部晚期肿瘤, 肝外血管侵犯肝外血管侵犯/转移转移6无肝外血管无肝外血管侵犯侵犯/转移转移早期早期ECOG0-1，ChildA-BI II a IIb 中期中期 局部局部 晚期晚期 切除切除/移移植植/消融消融切除切除TACE系统系统 治疗治疗系统系统/支支持治持治疗疗移植移植支持支

4、持治疗治疗Child AChild B肝外血管肝外血管侵犯侵犯/转移转移ECOG0Child AECOG1Child B Child AChild B IIIa IIIb Iva ECOG2-4/Child C IVb Va Vb 早期早期无肝外血管无肝外血管侵犯侵犯/转移转移 其它其它肝外血管肝外血管侵犯侵犯/转移转移Gastroenterology. 2014 Jun;146(7):1691-7007肝癌患者的评估对预后的影响肝癌患者的评估对预后的影响肝功能评估肝功能评估残肝评估残肝评估肿瘤预后因素评估肿瘤预后因素评估8肝功能评估肝功能评估肝癌预后的重要影响因素肝癌预后的重要影响因素9肝功

5、能评价常规检测项目：肝功能（肝功能评价常规检测项目：肝功能（ALB）、血常规、凝血功能等）、血常规、凝血功能等10GIDEON研究设计研究设计R. Lencioni ,et al. Int J Clin Pract, July 2010, 64, 8, 103410413000例经索拉非尼治疗的例经索拉非尼治疗的GIDEON研究，在基线时，收集患者信息和疾病特点；随研究，在基线时，收集患者信息和疾病特点；随访期间，收集结果数据：访期间，收集结果数据：OS定义为开始使用索拉非尼至任意原因导致死亡的时间，定义为开始使用索拉非尼至任意原因导致死亡的时间，存活或失访的患者在最后的随访日被删失；疾病进展

6、时间存活或失访的患者在最后的随访日被删失；疾病进展时间(TTP)定义为开始使用索拉定义为开始使用索拉非尼至肿瘤第一次记录在案的影像学进展非尼至肿瘤第一次记录在案的影像学进展11GIDEON研究证实研究证实肝功能是影响肝癌患者生存时间的重要因素肝功能是影响肝癌患者生存时间的重要因素自开始治疗自开始治疗(天天)生存分布函数生存分布函数Child-Pugh A, 中位数中位数(95% CI)13.6(12.8-14.7)个月个月 (n=1975)Child-Pugh B, 中位数中位数(95% CI)5.2(4.6-6.3)个月个月 (n=669)Child-Pugh C, 中位数中位数(95% C

7、I)2.6(1.5-4.0)个月个月 (n=73)Poster presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 12患者特征：患者特征：普遍接受手术、消普遍接受手术、消融、融、TACE、化疗或、化疗或支持治疗支持治疗均进行均进行Child-Pugh A、B、C评分评分试验设计试验设计CLIP评分系统分析评分系统分析(N=722)JIS评分系统分析评分系统分析(N=722)分析分析 对生存期有影响的因素对生存期有影响的因素N=722Kudo M, et al. J Gastroenterol

8、. 2003;38:207-15.13Child-Pugh分期分期是肝癌患者是肝癌患者生存的评估预测因素生存的评估预测因素Kudo M, et al. J Gastroenterol. 2003;38:207-15.生存率生存率(%)生存期生存期(年年)14残肝功能评估残肝功能评估15标准残肝体积与术后肝功能密切相关标准残肝体积与术后肝功能密切相关四川大学华西附属第一医院对四川大学华西附属第一医院对2007-03/2008-02收治的收治的75例因肝癌行肝例因肝癌行肝切除术的患者进行研究切除术的患者进行研究术前采用术前采用CT测定患者的全肝体积测定患者的全肝体积, 术术中被切除的肝脏组织的体积

9、由排水中被切除的肝脏组织的体积由排水法测定法测定, 全肝体积与术中切除肝脏组全肝体积与术中切除肝脏组织体积之差除以患者的体表面积即织体积之差除以患者的体表面积即为标准残肝体积为标准残肝体积根据术后患者肝功能代偿状况进行根据术后患者肝功能代偿状况进行分组分组, 比较不同组间标准残肝体积均比较不同组间标准残肝体积均数的差异数的差异; 并根据标准残肝体积再分并根据标准残肝体积再分组组, 比较组间术后发生肝功能中、重比较组间术后发生肝功能中、重度代偿不全发率的差异度代偿不全发率的差异结果显示：在中、重度代偿不全组结果显示：在中、重度代偿不全组患者切除体积大于轻度代偿不全组患者切除体积大于轻度代偿不全组

10、, 而术后残肝体积和标准残肝体积均而术后残肝体积和标准残肝体积均小于轻度代偿不全组小于轻度代偿不全组陈陈 熙熙,文天夫文天夫,世界华人消化杂志世界华人消化杂志 2010年年6月月18日日; 18(17): 1829-183316标准残肝体积与术后肝功能代偿不全标准残肝体积与术后肝功能代偿不全发生率具有强相关性发生率具有强相关性四川大学华西附属第一医院对四川大学华西附属第一医院对2007-03/2008-02收治的收治的75例因肝癌行肝例因肝癌行肝切除术的患者进行研究切除术的患者进行研究术前采用术前采用CT测定患者的全肝体积测定患者的全肝体积, 术术中被切除的肝脏组织的体积由排水中被切除的肝脏组

11、织的体积由排水法测定法测定, 全肝体积与术中切除肝脏组全肝体积与术中切除肝脏组织体积之差除以患者的体表面积即织体积之差除以患者的体表面积即为标准残肝体积为标准残肝体积根据术后患者肝功能代偿状况进行根据术后患者肝功能代偿状况进行分组分组, 比较不同组间标准残肝体积均比较不同组间标准残肝体积均数的差异数的差异; 并根据标准残肝体积再分并根据标准残肝体积再分组组, 比较组间术后发生肝功能中、重比较组间术后发生肝功能中、重度代偿不全发率的差异度代偿不全发率的差异结果显示：标准残肝体积结果显示：标准残肝体积 416mL/m2组术后肝功能中、重度代组术后肝功能中、重度代偿不全发生率较高偿不全发生率较高陈陈

12、 熙熙,文天夫文天夫,世界华人消化杂志世界华人消化杂志 2010年年6月月18日日; 18(17): 1829-183317残肝分数残肝分数(%RLV)与肝损害呈负相关与肝损害呈负相关爱丁堡皇家医院对爱丁堡皇家医院对104例行肝切除术且例行肝切除术且根据标准肝功能评估后的肝癌患者残余根据标准肝功能评估后的肝癌患者残余肝脏体积应用肝脏体积应用CT进行测算，分析残肝分进行测算，分析残肝分数数(%RLV)与术后肝功能之间的关系与术后肝功能之间的关系研究结果显示：低研究结果显示：低%RLV肝切除术肝癌肝切除术肝癌患者肝损害显著增加，患者肝损害显著增加，%RLV临界值为临界值为26.6%，与严重肝损害显

13、著相关，与严重肝损害显著相关(p0.0001)11. Schindl MJ, et al. Gut. 2005 Feb;54(2):289-96.2. Shoup M, et al. J Gastrointest Surg. 2003 Mar-Apr;7(3):325-30美国纪念斯隆美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心对凯特琳癌症中心对1999年年7月月-2000年年12月间连续就诊的月间连续就诊的126例行肝例行肝切除术的结直肠癌肝转移患者，利用三维体积切除术的结直肠癌肝转移患者，利用三维体积CT在术前测量患者的全肝体积以及在术前测量患者的全肝体积以及肿瘤体积进而得到残肝体积肿瘤体积进而得到残肝体

14、积, 并将残肝体积与术后结果进行相关性分析后并将残肝体积与术后结果进行相关性分析后, 发现约发现约90%的术后残肝体积小于的术后残肝体积小于25%全肝体积的患者都发生了肝功能不全全肝体积的患者都发生了肝功能不全218肿瘤预后因素评估肿瘤预后因素评估19分为好(0-8分) 、中(9-15分)和差(16-39分)3个危险组随着ALCPS分值的增高，患者3个月的生存率逐渐下降，当13分时，3个月生存率小于50%，当23时，3个月生存率降至10%以下Yau, et al. Cancer.2008;113(10):2742-51.20SHARP研究入选602例患者随机分组，分析生物标志物预后价值。多因素

15、分析结果显示ECOG评分，AFP ，微癌栓，碱性磷酸酶，VEGF，Ang2是肝癌患者的预后因素基线特征基线特征对比组对比组P值值HR(95% CI)ECOG PS0分组 vs. 0分组0.0161.36(1.06-1.75)AFP200ng/ml组 vs. 200 ng/ml组0.0011.49(1.17-1.89)MVI伴MVI组 vs. 无MVI组 0. 00011.81(1.43-2.32)碱性磷酸酶中位数组 vs. 中位数组0.00031.59(1.24-2.04)VEGF101.9 ng/ml组 vs. 101.9 ng/ml组0.0151.48(1.08-2.03)Ang26043

16、.5ng/ml组 vs. 6043.5 ng/ml组0.0011.58(.20-2.07) Llovet JM, et al. Clin Cancer Res. 2012 ,18:2290-2300. 21GIDEON研究结果显示：研究结果显示：CLIP评分是肝癌预后有效预测因素评分是肝癌预后有效预测因素意大利肝癌项目意大利肝癌项目(CLIP)评分评分CLIP评分为评分为0或或1患者的中位患者的中位OS约是约是CLIP评分为评分为2患者的患者的2倍倍0, 中位数中位数(95% CI)21.9(20.3-NA)个月个月(n=233)1, 中位数中位数(95% CI)19.5(17.1-21.6)

17、个月个月(n=689)2, 中位数中位数(95% CI)9.8(8.7-11.2)个月个月(n=629)3, 中位数中位数(95% CI)6.9(5.8-8.4)个月个月(n=454)4-6,中位数中位数(95% CI)3.3(2.7-3.8)个月个月(n=349)生存分布函数生存分布函数自开始治疗自开始治疗(天天)2013 ESMO prognostic value of baseline characteristics and staging systems22肝癌患者治疗策略的选择肝癌患者治疗策略的选择23目前肝癌的治疗方法目前肝癌的治疗方法局部治疗局部治疗系统治疗系统治疗24早期外科手

18、术治疗早期外科手术治疗25是早期是早期(BCLC A)HCC患者的首选治疗方案患者的首选治疗方案中国抗癌协会肝癌专业委员会中国抗癌协会肝癌专业委员会，原发性肝癌规范化诊治的专家共识原发性肝癌规范化诊治的专家共识，临床肝胆病杂志，临床肝胆病杂志 200 9年第年第 25 卷第卷第 2 期期26手术可提高肝癌患者生存期手术可提高肝癌患者生存期作者作者 文献出处文献出处入组人群入组人群疗效疗效YF Li,et al.Chin J Gen Surg 2001手术组手术组(n=49)1、3年生存率年生存率60.5%、45.4%对照组对照组*(n=39)32.5%、10%Chi-Leung Liu, et

19、 al.Arch Aurg 2003手术组手术组(n=15)中位中位OS19.5个月个月对照组对照组*(n=63)7.1个月个月*肝动脉置管埋泵化疗*经动脉碘油栓塞、系统性化疗、口服他莫昔芬、细胞因子或最佳支持治疗27Sharma R, et al.J Surg Oncol.2010;101(8):745-54.73.5%28外科手术是肝癌患者重要的治疗手段，特别是早期肝癌患者的首选治疗方案手术可提高肝癌患者生存期复发是术后患者生存的重要影响因素2930对于肿瘤过大或者多发病灶无法切除而无血管浸润或肝外播散的非对于肿瘤过大或者多发病灶无法切除而无血管浸润或肝外播散的非手术手术HCC患者患者，各

20、各共识共识/ /指南均推荐指南均推荐TACE作为一线非根治性治疗作为一线非根治性治疗中国抗癌协会肝癌专业委员会中国抗癌协会肝癌专业委员会，原发性肝癌规范化诊治的专家共识原发性肝癌规范化诊治的专家共识，临床肝胆病杂志，临床肝胆病杂志 200 9年第年第 25 卷第卷第 2 期期31 3年总体生存率年总体生存率: 26 29% 持续客观有效率持续客观有效率(3-6个月个月): 35 39%巴塞罗那和香港两项研究：巴塞罗那和香港两项研究：奠定奠定TACE成为中期成为中期HCC标准治疗的基础标准治疗的基础11. Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35:1164-71. 2.

21、 中国抗癌协会中国抗癌协会2010年肝癌全国调研数据年肝癌全国调研数据中国一项治疗中国一项治疗HCC调查研究调查研究2：其他治疗方法包括：其他治疗方法包括：手术、全身药物、消融、放射治疗手术、全身药物、消融、放射治疗32TACE治疗治疗HCC同时导致了复发和转移风险同时导致了复发和转移风险TACE后微环境发生变化后微环境发生变化细胞凋亡细胞凋亡抑制细胞增殖抑制细胞增殖造成组织缺氧造成组织缺氧肿瘤血管生成肿瘤血管生成正向作用：正向作用：肿瘤组织死亡肿瘤组织死亡负向作用：负向作用：新生血管增生新生血管增生复发、转移率高复发、转移率高Jia ZZ,et al. Zhonghua Yi Xue Za

22、Zhi. 2013;93(19):1472-5.33 START研究：研究：索拉非尼联合索拉非尼联合TACE的的II期临床研究期临床研究HCC 患者：患者： BCLC B ECOG PS 0,1 Child-Pugh 7 最大肿瘤最大肿瘤10cm 既往未接受过既往未接受过TACE治疗治疗首要终点首要终点: 安全性安全性 & 耐受性耐受性 次要终点次要终点: PFS TTP TACE次数次数 缓解率和疾病稳定率缓解率和疾病稳定率 血清血清AFP变化变化 一项评估索拉非尼联合一项评估索拉非尼联合TACE治疗治疗HCC疗效及安全性的前瞻性、开放性、疗效及安全性的前瞻性、开放性、II期临床研究

23、。亚洲期临床研究。亚洲共共31家中心参加，入组家中心参加，入组197例患者；中国有例患者；中国有12家中心参加，共入组家中心参加，共入组70例患者例患者天数天数第第1次次TACE1索拉非尼索拉非尼, 400mg bid-5-44 14第第2次次TACE索拉非尼，索拉非尼，400mg bid间隔间隔6-8 周周TACE最多可行最多可行6次次*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20 mL）及阿霉素）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性安全性根据根据NCI CTCAE

24、version 3.0进行评估进行评估TTP-至疾病进展时间，至疾病进展时间，PFS-无疾病进展时间，无疾病进展时间，OS-总生存期总生存期试验设计试验设计Available from START Final Statistical Analysis Report34中位中位TTP 达达13.8个月个月中位中位PFS达达12.8个月个月Available from START Final Statistical Analysis Report 索拉非尼联合索拉非尼联合TACE治疗治疗HCC患者疗效及安全性的前瞻性、开放性、患者疗效及安全性的前瞻性、开放性、II期临床研究期临床研究(START)

25、，纳入亚洲，纳入亚洲31家中心，患者家中心，患者197例，中国例，中国12家中心，患者家中心，患者70例，结果显示，例，结果显示，TACE+索拉非尼的中位索拉非尼的中位TTP和中位和中位PFS分别达分别达13.8个月和个月和12.8个月个月生存百分比 时间 (天) 75 150.0 50 ( 50 (中中位位) ) 384.0384.0 25 705.0生存百分比 时间 (天) 75 170.0 50 ( 50 (中中位位) ) 415 415.0.0 25 715.095%CI上限95%CI下限生存患者95%CI上限95%CI下限生存患者一个周期（天）一个周期（天）一个周期（天）一个周期（天

26、）无疾病进展率无疾病进展率无疾病进展率无疾病进展率352年观察期时，年观察期时，73.5%的患者只接受了的患者只接受了1-2次次TACEChao Y, et al. Int. J.Cancer:132,24482458 (2013)患者比例患者比例(%)TACE次数次数36*疾病进展风险疾病进展风险 = (1-HR)100% *死亡风险死亡风险 = (1-HR) 100%Available from 2012 Gastrointestinal Cancers SymposiumOS:亚洲死亡风险亚洲死亡风险*降低降低33%索拉非尼索拉非尼中位中位OS：NR95%CI：500天，天，NR安慰剂安

27、慰剂中位中位OS：NR95%CI：366天，天，NRHR:0.67795% CI:0.355, 1.29P = 0.117索拉非尼索拉非尼中位中位TTP：168天天95%CI：164天天,179天天安慰剂安慰剂中位中位TTP：113天天95%CI：111天天,171天天HR:0.72095% CI:0.456, 1.135P = 0.078TTP:亚洲疾病进展风险亚洲疾病进展风险*降低降低28%生存率生存率无疾病进展率无疾病进展率天天天天37TACE是中期HCC的标准治疗复发是TACE治疗肝癌患者生存期的影响因素TACE联合索拉菲尼可有效延长肝癌患者生存期38晚期全身治疗方案晚期全身治疗方案3

28、9有淋巴结转移或远处器官转移Child-Pugh A-B级PS评分为1-2分肿瘤侵犯门静脉Forner A, et al. Lancet.2012;379:1245-55.40美国国家综合癌症网(NCCN)HCC临床实践指南巴塞罗那(BCLC)HCC分期和治疗策略亚太肝病学会(APASL)HCC治疗指南日本肝脏病学会(JSH) HCC临床实践指南原发性肝癌诊疗规范（2011年版）美国肝病研究协会(AASLD)HCC临床治疗指南EASL/EORTC HCC诊疗指南索拉非尼指南证据充足EMSO/ESDO治疗、诊断及随访临床实践指南注：ESMO：欧洲肿瘤内科协会；ESDO：欧洲消化道肿瘤学会；EAS

29、L：欧洲肝脏研究学会；EORTC：欧洲癌症研究与治疗组织41靶向药物靶向药物临床研究临床研究状态状态结果结果例数例数OS (m)Sorafenib期阳性60210.7 vs.7.9（对照组）期阳性2266.5 vs. 4.2（对照组）Sunitinib期 一线研究阴性因严重不良事件及疗效未达到预设终点而失败BrivanibBRISK PS 期 二线研究阴性跟安慰剂相比不能显著延长OSBRISK FL 期 一线研究阴性跟索拉非尼相比不能显著延长OS BRISK TA 期 TACE后辅助治疗进行中870BRISK APS 期 亚太二线研究进行中252Linifanib期 一线研究进行中1100Ev

30、erolimus期 二线研究进行中53142研究显示，在肝癌发生肺转移时，采用综合治疗，其生存获益优于单一治疗以及不治疗，中位OS分别为18.6个月、6.3个月及4.1个月，P0.001生存率%时间(月)综合治疗组单一治疗组不治疗组患者例数综合治疗不治疗 总计单一治疗：单一治疗：肝切除、索拉非尼、放疗、TACE综合治疗：综合治疗：肝切除+索拉非尼肝切除+TACE+放疗肝切除+放疗肝切除+TACE+放疗+索拉非尼肝切除+放疗+索拉非尼TACE+放疗TACE+放疗+索拉非尼TACE+索拉非尼放疗+索拉非尼不治疗不治疗：仅接受保守治疗对76例晚期肝癌伴肺转移患者进行研究，35例采用综合治疗、19例采

31、用单一治疗、22例不治疗，探讨晚期HCC伴肺转移患者的临床特点及预后单一治疗Yang T,et al. World J Gastroenterol 2012 May 28; 18(20): 2533-2539.43纳入标准纳入标准 BCLC B-C期期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B试验设计试验设计TACE+索拉非尼索拉非尼(N=45)终点指标终点指标 OSN=222索拉非尼索拉非尼400mg/bid所有患者每所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态体能状态评分、评分、C

32、hild-Pugh评估和腹部评估和腹部CT /MRI扫描扫描TACE前后持续服用前后持续服用索拉非尼治疗索拉非尼治疗Zhao Y, et al.Ann Oncol. 2013;24(7):1786-92.晚期患者占晚期患者占80%晚期肝癌使用索拉非尼联合晚期肝癌使用索拉非尼联合TACE治疗：一个治疗：一个222例患者的大规模多中心研究例患者的大规模多中心研究44全体患者中位OS为12个月C1组晚期HCC患者采用索拉非尼联合TACE治疗，中位OS为17个月，经过优选患者，可延长患者生存时间Zhao Y, et al.Ann Oncol. 2013;24(7):1786-92.月月生存率生存率生存

33、率生存率月月C1: 17月月C2: 7.7月月45纳入标准纳入标准 BCLC B-C期期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B试验设计试验设计TACE+索拉非尼索拉非尼(N=45)TACE(N=45)终点指标终点指标 OSN=90索拉非尼索拉非尼400mg/bid所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh评估和腹部CT /MRI扫描TACE前前3天中断和天中断和TACE后至少后至少3天天中断索拉非尼治疗中断索拉非尼治疗Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:26

34、3.晚期患者占62%晚期患者占64%* Overall Survival(OS)，总生存期The efficacy of TACE combined sorafenib in advanced stages hepatocellullar carcinoma晚期肝癌使用索拉非尼联合晚期肝癌使用索拉非尼联合TACE的疗效研究的疗效研究46联合组中位OS 27个月, 单用TACE组中位OS 17个月Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263.P = 0.001累计生存率累计生存率(%)总生存时间总生存时间(月月)TACETACE+SorafenibT

35、ACE-censoredTACE+Sorafenib-censored47索拉非尼是晚期HCC的标准治疗；目前尚无其他有效的系统治疗手段在患者情况允许的情况下，以索拉非尼治疗为基础，考虑索拉非尼联合其他治疗，以提高疗效优选患者BCLC C1期可TACE联合索拉非尼治疗，非优选BCLC C2期可单用索拉非尼临床上，以索拉非尼联合TACE治疗最为常用，其安全性和疗效已被多个研究所证实48HBV相关性相关性HCC的治疗的治疗49抗病毒治疗有可能减少HCC 复发，提高患者的生活质量，延长生存期随机对照临床试验(RCT) 研究也提示NAs *改善HBV 相关性HCC 患者的肝功能，提高生存率在HBV/H

36、CV 相关性肝硬化基础上，病毒活跃复制不仅导致HCC 的发生/复发，同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素* *Nas = Nas = 核苷核苷( ( 酸酸) ) 类似物类似物1 1、HBV/HCV HBV/HCV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议501、Wong JS, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May;33(10):1104-12.511、Wong JS, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May;33(10):1104-12.521、Wong JS, et al. Ali

37、ment Pharmacol Ther. 2011 May;33(10):1104-12.5354靶向药物靶向药物临床研究临床研究状态状态结果结果例数例数OS (m)BrivanibBRISK PS 期 二线研究阴性2011年底宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OSBRISK TA 期 TACE后辅助治疗进行中870BRISK APS 期 亚太二线研究进行中252Linifanib期 一线研究进行中1100Everolimus(依维莫司)III期 EVOLVE-1试验索拉非尼治疗进站后失败5312013年8月7日宣布研究失败 55 101例患者在索拉非尼治疗例患者在索拉非尼治疗HCC常规

38、剂量失败后随常规剂量失败后随机分为两组，一组将索拉非尼加量至机分为两组，一组将索拉非尼加量至600mgBid，一，一组对症支持治疗组对症支持治疗(2011ASCO年会年会) 两组疗效未见显著差异两组疗效未见显著差异 ( P0.05 )，但疾病进展风险，但疾病进展风险下降了下降了33%，且安全性良好，且安全性良好Rimassa L，Pressiani T，Boni C，et al. A phase II randomized dose escalation trial of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma.

39、Oncologist.2013;18(4):379-80.组别组别nmTTPmPFSmOS安全性安全性S+BSC493.973.917.55两组相似BSC522.02.695.8956正确认识不良反应正确认识不良反应57药药 物物作用靶点作用靶点不良反应不良反应索拉非尼索拉非尼EGFRFLT3手足综合症手足综合症EGFR皮疹、瘙痒皮疹、瘙痒C-KIT脱发、毛发褪色脱发、毛发褪色EGFR腹泻腹泻VEGF血压升高血压升高陈喆，梅丹，汤致强陈喆，梅丹，汤致强. .中国新药杂志中国新药杂志.2009,18(18).2009,18(18)：1807-111807-1158索拉非尼相关的药物不良反应，可以

40、在早期预测患者的疗效出现不良反应者，中位生存时间更长Zhao Y, Yang M, Qi X, et al. Hepatology, 2012, 56(2):790-791.Bettinger D, Schultheiss M, Kunppel E, et al. Hepatology, 2012,56(2):789-790.59中位生存期中位生存期(月月)P0.01P0.01P=0.090P=0.020P=0.358P=0.346P=0.351安林静安林静,解放军护理杂志，解放军护理杂志，2011年年9月，月，2B（9A）60一项汇总分析对毒性反应与疾病进展时间(TTP)的关系进行了研究D.

41、Strumberg, et al. Euro J Cancer ( 2006); 42:548-556.索拉非尼在达到或接索拉非尼在达到或接近临床试验推荐剂量近临床试验推荐剂量400mg bid水平水平(即即300mg-600mg bid)时，时，出现皮肤毒性出现皮肤毒性/腹泻患腹泻患者的者的TTP较那些未出较那些未出现毒性反应的患者显现毒性反应的患者显著延长，著延长，p0.0561早期皮肤毒性有无P肿瘤控制率（PR+CR)48.3%19.4%0.028Bruno Vincenzi, et al. The Oncologist 2010;15:8592.早期皮肤反应：开始治疗1月内发生的皮疹和

42、/或手足反应无早期皮肤反应有早期皮肤反应至疾病进展时间（月）累积生存率N=65P=0.006中位TTP：8.1月中位TTP： 4.0 月62Estfan B, et al. Am J Clin Oncol. 2012 Apr 27. Epub ahead of print一项回顾性分析纳入41例HCC患者，分析高血压与临床结局的关系结果：当患者治疗过程中出现高血压时，生存时间明显延长（4.5个月 vs 18.2个月，P=0.016）63DOMINIK BETTINGER, et al. HEPATOLOGY, 2012;56(2):789 64索拉非尼相关不良反应通常是可控制和可逆的索拉非尼相关不良反应通常是可控制和可逆的多数不良反应不需要中断治疗多数不良反应不需要中断治疗积极与患者沟通可能的不良反应及应对措施积极与患者沟通