免疫低下宿主G+感染的预防与治疗

1、2021/4/261背 景v 由于人口老龄化 v造血干细胞移植和实体器官移植开展 v肿瘤放化疗技术的进步、糖皮质激素等高强度免疫抑制剂的长期广泛应用 v H IV 的感染和 AIDS 蔓延 免疫低下宿主( ICH)呈现不断增加趋势2021/4/262免疫低下患者的易感因素Phase 1Phase 2Phase 3机体免疫功能低下 外周血白细胞减少或粒细胞缺乏机体皮肤和机体皮肤和粘膜屏障破粘膜屏障破坏坏 对各类病对各类病原微生物易原微生物易感性增高感性增高 各种病原微生各种病原微生物容易进入血物容易进入血并发生并发生SIRS 形成败血症形成败血症2021/4/263免疫低下宿主感染的特点感染的菌

2、群分布与其他患者不同感染的菌群分布与其他患者不同感染的临床表现多不典型感染的临床表现多不典型 感染发展迅速，易发生感染性休克感染发展迅速，易发生感染性休克治疗困难，死亡率高治疗困难，死亡率高2021/4/264原因原因1周周4周周6月月1年年1年年死亡贡献率死亡贡献率细菌感染细菌感染真菌感染真菌感染病毒感染病毒感染不明毒血症不明毒血症排斥反应排斥反应肾功能衰竭肾功能衰竭2372421271617915259572923697843687329511410736912481620631605274%4104%2Adam R,Mcmaster P,DGrady JG,et al. Evolutio

3、n of liver transplantation in Europe:report of the European liver transplant registry.2003,9:1231-1243. 中山大学附属第三医院2021/4/265免疫功能低下患者感染的类型v机会性感染的发生率高，二重感染的发生二重感染的发生率较高率较高v细菌感染： G+球菌的发生率高球菌的发生率高v真菌感染：发生率高真菌感染：发生率高v病毒感染：有一定的发生率，如病毒感染：有一定的发生率，如CMVv肠道菌群失调发生率高肠道菌群失调发生率高2021/4/266肝移植术后感染菌群分布特点v 感染率高，国外报道为感

4、染率高，国外报道为47% 80%，我移植中心的感染率我移植中心的感染率为为60.75%v 国外报道真菌感染率为国外报道真菌感染率为242，我中心为，我中心为17.1v 我中心的流行病学资料我中心的流行病学资料 感染菌群所占比例依次是：感染菌群所占比例依次是： G+球菌所占比例为球菌所占比例为37% G杆菌所占比例为杆菌所占比例为37%， 真菌所占比例为真菌所占比例为26%v 多数真菌感染患者多合并一种以上细菌感染，我中心真菌合多数真菌感染患者多合并一种以上细菌感染，我中心真菌合并细菌的二重感染率为（并细菌的二重感染率为（86.1）2021/4/2676837211081333432111401

5、020304050607080金黄色葡萄球菌粪肠球菌表皮葡萄球菌溶血葡萄球菌腐生葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌化脓性链球菌屎肠球菌华纳氏葡萄球菌人葡萄球菌耳葡萄球菌松鼠葡萄球菌头葡萄球菌葡萄球菌其他G+球菌菌株分布情况球菌菌株分布情况 2021/4/268肝移植术后肝移植术后G+球菌感染的高危因素球菌感染的高危因素 1术前肝功能不良术前肝功能不良 胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环功能功能 杀菌功能杀菌功能 内毒素内毒素 门静脉系统门静脉系统 体体循环循环3术后免疫抑制剂术后免疫抑制剂、广谱抗生素和、广谱抗生素和制酸剂的应用也制酸剂的应用也是肠道细菌发生是肠道细菌发生易位的高危因素易位的高危因素2术

6、中无肝期肠道低术中无肝期肠道低灌注及肠道淤血灌注及肠道淤血 术后肠道粘膜的肿术后肠道粘膜的肿胀和损伤胀和损伤 肠道生肠道生理屏障功能破坏理屏障功能破坏中山大学附属第三医院2021/4/269医院内肺炎病原肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 MRSA肠杆菌肠杆菌肺克，大肠杆菌肺克，大肠杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌2021/4/2610英国23家医院的ICU中G+菌的分离率细菌分离株数细菌分离株数A.P. Johnson et al. Journal of Hospital Infection (2003) 54

7、, 179187v9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-2-272022-2-27Sunday, February 27, 2022v10、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-2-272022-2-272022-2-272/27/2022 5:18:30 AMv11、人总是珍惜为得到。2022-2-272022-2-272022-2-27Feb-2227-Feb-22v12、人乱于心，不宽余请。2022-2-272022-2-272022-2-27Sunday, February 27, 2022v13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-2-272022-2-27202

8、2-2-272022-2-272/27/2022v14、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月27日星期日2022-2-272022-2-272022-2-27v15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年2月2022-2-272022-2-272022-2-272/27/2022v16、业余生活要有意义，不要越轨。2022-2-272022-2-27February 27, 2022v17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-2-272022-2-272022-2-272022-2-272021/4/2612金葡菌耐药的变迁金葡菌金葡菌青霉素青霉素1940s青霉素耐药

9、青霉素耐药金葡菌金葡菌1950s甲氧西林甲氧西林1959甲氧西林耐药甲氧西林耐药金葡菌金葡菌(MRSA)1960s，1970s万古霉素万古霉素200620021990s万古霉素万古霉素耐药耐药肠球菌肠球菌(VRE)1997万古霉素万古霉素耐药耐药金葡菌金葡菌(VRSA)斯沃斯沃利奈唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素耐耐(药药)量量 (MBC/MIC)万古霉素万古霉素中耐中耐金葡菌金葡菌(VISA)20002021/4/2613166601337219823463195544683079292呼吸机相关肺炎病原体呼吸机相关肺炎病原体 NNIS:1996.1NNIS:1996.11997.41997.4

10、Nosocomial Pneumonia.edited by W.R.Jarvis.20002021/4/2614不恰当抗菌治疗的相关因素v出现，或先前暴露于，耐药菌感染出现，或先前暴露于，耐药菌感染1,21,2 先前使用抗生素先前使用抗生素3,43,4 先前使用侵袭性装置先前使用侵袭性装置1 1 长期住长期住ICU (ICU (重症监护室重症监护室) )4,54,5v与治疗失败有关的因素与治疗失败有关的因素 抗菌治疗开始较迟抗菌治疗开始较迟2 2较迟开始充分的治疗较迟开始充分的治疗 病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药, , 例如例如: :MRSAMRSA1,3,

11、51,3,5耐药革兰阴性菌耐药革兰阴性菌1,3,51,3,5念珠菌属念珠菌属1 11. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Hyle EP, et al. Arch Intern Med. 2005;165:1375-1380. 3. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474.4. Kollef MH, et al. Crit Care Med. 2000;28:3456-3464. 5. Paterson DL, Rice LB. Clin Infect Dis. 2003;36:1006-1

12、012. 2021/4/26151. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Soc

13、iety of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. a 研究使用了名词“不充分治疗”01020304050607080菌血症菌血症社区获得性社区获得性-菌血症菌血症金葡菌金葡菌菌血症菌血症呼吸机相关呼吸机相关肺炎肺炎病死率病死率(患者患者% )正确的抗菌治疗正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗P .0011a3P .05P = .0224aP = .02不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响不恰当初始治疗使死亡率上升不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，研究显示，不恰当治疗是病死率高的不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因

14、素重要独立危险因素1-4不恰当初始治疗定义为：不恰当初始治疗定义为：分离到的病原菌对分离到的病原菌对所使用的药物不敏感所使用的药物不敏感52021/4/26161. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.051015202530354045菌血症菌血症1 1 呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎2 2病死率病死率 ( (患者的患者的%)%)早期治疗早期治疗延误治疗延误治疗P = .05P .01金葡菌金葡菌延误正确的抗菌治疗导致病死率上升202

15、1/4/2617优化初始抗菌治疗1. Kollef MH. Drugs 2003;63 (20): 2157-2168. 2. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.v初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见病初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见病原菌原菌 对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解 可改进治疗方案可改进治疗方案v正确的抗菌治疗包含了对病原菌

16、有效的药物正确的抗菌治疗包含了对病原菌有效的药物 常推荐广谱抗菌治疗或联合用药常推荐广谱抗菌治疗或联合用药v不应延误充分的经验治疗不应延误充分的经验治疗2021/4/2618经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万能”v根据不同类型感染病原谱的流行病学分布： v结合当地耐药资料v参考先期用药情况v宿主状况和药物不良反应2021/4/2619是否需要覆盖G+菌？vG+菌感染率在v表葡、粪球菌致死率低v链球菌、金葡萄感染致死率高达20%v防止滥用万古霉素2021/4/2620 G+球菌应用指征v临床疑有严重的导管相关性感染v已知有耐药阳性菌的寄殖v血培养出现MRSA/MRSEv出现低血压或其他心血管损害

17、的表现v疑有G+菌感染，但对-内酰胺酶过敏v灭滴灵治疗无效的抗生素相关性肠炎2021/4/2621肝移植术后感染的防治原则 高危病人高危病人应加强抗应加强抗感染治疗感染治疗 级肝性脑病级肝性脑病 高龄患者（超过高龄患者（超过65岁）岁） 术前存在肝肺综合术前存在肝肺综合征或肺动脉高压征或肺动脉高压 慢性重型肝炎，移植术慢性重型肝炎，移植术前住院时间超过两周前住院时间超过两周大量腹水大量腹水术前两周有感染史术前两周有感染史根据术前根据术前MELD评分区别对待评分区别对待2021/4/2622v具有抗具有抗MRSAMRSA活性的药物包括活性的药物包括: :部分药物的局限包括：部分药物的局限包括：

18、出现耐药，敏感性改变出现耐药，敏感性改变 抑菌作用，而不是杀菌作用抑菌作用，而不是杀菌作用 部分组织中的穿透性或活性较低部分组织中的穿透性或活性较低( (例如例如, , 肺部肺部) ) 副作用副作用/ /毒性毒性万古霉素万古霉素利奈唑胺利奈唑胺达托霉素达托霉素替加环素替加环素TMP-SMXDrew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249.TMP-SMX = 甲氧苄啶-磺胺甲恶唑克林霉素克林霉素治疗MRSA感染2021/4/2623v 美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨 35%用于预防 32%用于经验治疗 33%用于感染症治疗v 我国临床广泛使用的糖肽类抗

19、生素主要有 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁全球万古霉素使用量逐年增加美国、法国、意大利、英国等国家美国、法国、意大利、英国等国家使用万古霉素的现状使用万古霉素的现状Donald P. Levine Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S5122021/4/2624万古霉素的肺组织药物浓度远低于血清浓度给药后采样时间平均浓度肺组织浓度/血清浓度血清浓度(mg/L) 肺组织浓度(mg/kg)1小时40.58 9.61 0.24 2小时20.04 5.71 0.29 3-4小时12.30 4.17 0.35 6小时6.87 2.44 0.36 12小时6.7

20、4 2.77 0.41 2021/4/2625给药后采样时间平均浓度ELF/血浆浓度血浆浓度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小时15.54.9 64.333.14.158小时8.93.231.433.03.5312小时10.22.3 24.313.32.3824小时1.80.67.66.04.2248小时0.20.20.70.8 3.502021/4/2626vPro. Wunderink1于于2003年斯沃治疗年斯沃治疗医院获得性肺炎医院获得性肺炎研研究提示：斯沃治疗究提示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎：所致医院获得性肺炎：生存率较万古霉素提高生存率较万古霉素提高16.5%临床治愈

21、率较万古霉素提高临床治愈率较万古霉素提高23.5%vProf. Kollef 2于于2004年斯沃治疗年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎研研究提示：斯沃治疗究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎：所致呼吸机相关性肺炎：生存率较万古霉素提高生存率较万古霉素提高22.4%临床治愈率较万古霉素提高临床治愈率较万古霉素提高41%细菌清除率较万古霉素提高细菌清除率较万古霉素提高37.6%2篇被篇被2005ATS指南引用的研究指南引用的研究对对G进行更深入的亚组分析进行更深入的亚组分析 2021/4/2627 斯沃治疗斯沃治疗G G+ +菌感染临床疗效显著优于菌感染临床疗效显著优于-内酰胺内

22、酰胺类类/ /糖肽类抗菌药糖肽类抗菌药 斯沃对金葡菌细菌清除率明显高于斯沃对金葡菌细菌清除率明显高于-内酰胺内酰胺类类/ /糖肽类抗菌药糖肽类抗菌药2021/4/2628使用斯沃不良反应发生率低不良反应发生率不良反应发生率()2021/4/2629我中心应用斯沃经验近期使用22例，经验性应用12例，靶向治疗10例诊断：13例肝移植术后合并肺部感染，其中6例痰培养为阳性球菌3例移植术后CMV感染合并细菌感染5例肝移植术后胆道感染1例肝移植术后腹腔感染合并肺部感染，腹腔感染培养为MRSA2021/4/2630我中心应用斯沃经验v22例病人中14例合并肾功能不全v治疗时间7-31天v治疗效果：痊愈1

23、3例，好转5例，无效4例v在用药期间仍培养出G+ 球菌的 3例v14例肾功能损坏病人均无明显加重2021/4/26312021/4/2632）2021/4/2633 结果结果2021/4/2634结果结果斯沃使用5天后体温逐渐降低使用7天后肺部感染明显改善，脱呼吸机，拔气管导管肾功能未继续恶化10天后转出ICU2021/4/26352021/4/2636） 2021/4/2637 2021/4/2638 结果结果2021/4/2639治疗经过：1、停止所有免疫抑制剂2、开始抗感染治疗：舒普深+替考拉宁+米卡芬净3、一周后肺部感染略好转，但仍持续高热，并肾功能不全4、遂开始持续CRRT，改替考拉

24、宁为万古霉素5、CRRT 8天，仍高热，改万古霉素为斯沃，5天病情好转，停CRRT，斯沃共使用14天2021/4/2640结果发热逐渐降低，精神好16天脱呼吸机，气管切开23天后封管肺部X-ray持续好转肾功能逐渐好转肝功能正常术后50天出院2021/4/26412021/4/2642治疗经过：1、停用MMF+FK506，使用小剂量激素2、抗病毒治疗3、预防细菌感染：泰能+斯沃+伊曲康唑3、一周后但仍持续高热，病情恶化，4、甲基500mg qdX3天冲击，肺炎明显好转 5、目前已逐渐停机，多次细菌培养未发现细菌感染，痰培养白色念珠菌2021/4/26436例肾功能不全患者肌酐变化趋势图（未进行

25、CRRT患者） 2021/4/26446例患者血小板变化趋势图2021/4/2645免疫受损宿主感染使用抗菌素注意事项v术前已较长时间使用广谱术前已较长时间使用广谱抗菌素的患者，术后经抗菌素的患者，术后经验用药时可考虑加用预防验用药时可考虑加用预防G+菌的药物v预测病原体时要结合感染的发病时间预测病原体时要结合感染的发病时间v要更强调病原学诊断，特别是特殊病原体要更强调病原学诊断，特别是特殊病原体v抗菌治疗反应可能要慢，用药时间较一般病人长抗菌治疗反应可能要慢，用药时间较一般病人长2021/4/2646重视免疫调控在感染治疗中的应用 维护肠屏障功能维护肠屏障功能 持续血液净化（持续血液净化（C

26、BP） 应用免疫调节剂应用免疫调节剂 早期营养支持早期营养支持 病灶引流，控制感染病灶引流，控制感染外科外科感染感染中免中免疫调疫调节的节的措施措施中山大学附属第三医院2021/4/2647 中山大学附属第三医院9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。22.2.2722.2.27Sunday, February 27, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。、低头要有勇气，抬头要有低气。*2/27/2022 5:18:33 AM11、人总是珍惜为得到。、人总是珍惜为得到。22.2.27*Feb-2227-Feb-2212、人乱于心，不宽余请。、人乱于心，不宽余请。*Sunday, February 27, 202213、