慢性肾病是心血管疾病的危险因素

1、         慢性肾病（CKD）是值得广泛关注的公共健康问题，发病率逐渐上升，同时带来了严重的后果和经济问题。目前我们注意到肾衰病人的主要治疗是透析和肾移植，但是很少有学者关注CKD与心血管疾病（CVD）的关系。现已认为CKD也与CVD有关，且比急性进展中的肾功能衰竭更容易死于心血管疾病，CVD是 CKD最常见的死亡原因1。认识到CKD是CVD的高危因素这一点，是很重要的。只有这样，才有可能进行深入研究，进而寻求相关的预防和治疗措施，使这些病人获得更大益处。 GKD尤其是终末肾病（ESRD）患者，CVD危险明显

2、增加，一般通过血管树来实现的。ESRD与动脉粥样硬化可能互为因果关系，一方面粥样硬化加速肾病进展，另一方面ESRD恶化是许多传统粥样硬化的危险因素2。一般而言，CVD的基本类型是血管疾病和心肌病，血管疾病的两种亚型是动脉粥样硬化和大血管重塑，而CKD对这两种亚型均有作用。动脉粥样硬化主要以斑块形成和闭塞为主，CKD中动脉粥样硬化发生率很高而且范围更广，弥漫的粥样硬化明显增加心血管疾病死亡率和加速肾功能恶化。动脉粥样硬化可导致动脉壁基质增厚和心肌缺血。在CKD病人中，缺血性心脏病如心绞痛、心梗和猝死，以及脑血管疾病、外周血管疾病和心衰都是比较常见的。最初认为透析病人出现缺血性心脏病可能继发于容易

3、超载、左室肥厚和小动脉病变，导致氧供减少。但是后来的研究发现，在前促红素区域，血红蛋白水平低，说明亦可能与缺血有关。CKD病人大血管重塑发生率亦较高，血管重塑可导致压力超载，通过管壁增厚和管壁与内腔比值增高或者流量超载来实现，但主要以增加的管壁直径和厚度为主。血管重塑常常使动脉顺应性下降，导致收缩压增加、脉压增大、左室肥厚和冠脉灌注减少3，4。动脉顺应性下降和脉压增大均为透析病人心血管疾病（CVD）的独立危险因素5。由于透析期间水钠潴留可通过超滤得到治疗，透析病人心衰的诊断比较困难，但血压下降、疲劳、食欲减退等征象，可作为心衰诊断的重要线索；另一方面，水钠潴留更能反映超滤不合适，而不是心衰或心

4、衰合并超滤不恰当。实际上，透析期间超滤不合适的原因之一就是高血压，往往提示心衰。因此，心衰是透析病人预后不良的重要指标，这往往提示病人心血管疾病正在进展。1  慢性肾病的心血管疾病危险因素在CKD中把CVD的危险因素分为传统和非传统两种，传统的危险因素主要指用于评估有症状缺血性心脏病的因素，如年龄、糖尿病、收缩性高血压、左室肥厚、低HDL-C等，这些因素与心血管疾病的关系与一般人是一致的。而界定非传统危险因素需要满足如下条件：（1）促进CVD发展的生物学方面的合理性；（2）危险因素升高与肾病严重程度相关的证据；（3）揭示CKD中CVD与危险因素关系的相关证据；（4）有对照组中危险因素

5、经治疗后CVD降低的证据。目前已确定的非传统危险因素主要有高同型半胱氨酸血症、氧化应激、异常脂血症、与粥样硬化有关的增高的炎症标志物7。近来研究发现，透析病人氧化应激和炎症标志物水平明显高于一般人群。氧化应激和炎症有可能成为基本的介质，而其他因素如贫血与心肌病有关，钙磷代谢异常与血管重塑和血管顺应性下降有关。1.1  肾衰中心血管疾病透析病人中CVD死亡率比普通人群高1030倍，而出现急性心梗和心衰后致死率很高，心梗后12年死亡率达59%73%，明显高于一般人群，而Worcester heart Attack研究发现，有3/4男性和2/3女性糖尿病病人患急性心梗后仍存活2年以上。同时

6、血液透析病人动脉粥样硬化、心衰和左室肥厚发生率异常增高，有接近40%的病人出现缺血性心脏病或心衰。1.2  肾移植后心血管疾病肾移植病人中有35%50%因CVD死亡，CVD死亡率比普通人群高2倍，但明显低于血液透析病人。最可能的原因是接受肾移植后免除了与透析有关的血流动力学异常和毒素异常。肾移植后CVD的危险因素是多重的，既包括传统因素如高血压、糖尿病、高脂血症、左室肥厚，亦有与GFR 下降有关的非传统因素如高同型半胱氨酸血症以及免疫抑制和排斥。1.3  糖尿病肾病的心血管疾病糖尿病肾病的早期主要表现为微量白蛋白尿，与心血管疾病进展有关。尽管1型糖尿病病人血压正常，但在24

7、h监测中发现夜间存在 “Nondipping”模式，可能导致微量白蛋白尿。“Nondipping”是已确认的心血管疾病的危险因素，伴有微量白蛋白尿的糖尿病病人也更易出现血脂异常、血糖难以控制和血压升高。有关研究已证实微量白蛋白尿与CVD有明确关系，在两种类型糖尿病中均存在，但由于年龄因素在2型糖尿病中更显著。现已认为微量白蛋白尿是糖尿病病人心血管疾病预后和其他致死因素的危险指标，可通过如下观点来解释：（1）微量白蛋白尿个体传统危险因素发生率更高；（2）微量白蛋白尿能反映内皮功能异常、血管渗透性增加、凝血纤溶系统异常；（3）与炎症标志物有关；（4）更易出现终末器官损害。最近Prior研究认为高血

8、压与血管内皮功能异常有关，因此在这类病人中可能进一步加重内皮损害。但有关机制不完全清楚，目前认为可能与L-精氨酸转运至内皮细胞受到损害有关，进而导致细胞内合成NO的基质缺乏。1.4  非糖尿病性肾病的心血管疾病我们主要把蛋白尿和GFR下降作为慢性肾病的标志，同时认为蛋白尿比微量白蛋白尿更重要，因为无论是否存在糖尿病，肾病综合征均存在与心血管疾病有关的异常改变，如严重高脂血症和高凝血状态等，这就说明降低蛋白尿具有重要意义。目前我们把危险人群分为3组，已经患CVD、其他血管病或糖尿病作为高危人群；具有CVD传统的易患因素如高血压、年龄等作为中危人群；将社区人员称为低危人群。 &

9、#160;               与糖尿病病人相比，非糖尿病人群出现微量白蛋白尿与CVD关系更大，往往提示CVD的危险因素增高，如血脂异常、血压升高、体重增加、胰岛素抵抗等。在Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease（PREVEND）Study中发现，非糖尿病性微量白蛋白尿同样能反映内皮功能和纤溶异常，可能成为炎症的标志物，亦可能与终末靶器官损害的严重程度有关。有关资料显示，蛋白尿是反映血管

10、功能的比较敏感和特异性指标，是反映肾脏、心脏、和脑血管疾病的重要标志物，亦可能成为保护靶器官治疗策略的靶点8。而微量白蛋白尿甚至能反映无高血压和糖尿病病人的血管功能，而且可能成为容易检测的血管功能异常的标志物，进而用于识别心血管和肾脏病事件的危险程度。近来研究表明ACEI类（如fosinopril）明显降低尿蛋白排泄，与降低心血管事件有关9。GFR减低与CVD发生以及危险因素增高有一定关系。GFR下降时，收缩压水平、总胆固醇及HDL-C等改变更明显，同时糖尿病、左室肥厚、缺血性心脏病和心衰发生率更高10。近期研究发现，肾功能与冠脉病变严重程度有关，如曾发生胸痛并经过血管成形术的女性，肌酐升高是

11、冠脉疾病的独立危险指标11。另外，GFR下降也与CVD结局有关。尤其在高危人群中，GFR下降是心血管疾病（CVD）结局和各种因素导致死亡的独立预测因子。分析原因如下：（1）与CVD非传统危险因素增高有关12；（2）可能导致传统危险因素（高血压、血脂异常）恶化；（3）GFR可能成为血管疾病严重程度的标志物；（4）GFR下降病人很少接受治疗，如ACEI、阿司匹林、抗血小板、溶栓或PTCA等，如接受上述治疗可能获益13。（5） GFR下降本身可能成为心室肌重塑进展和心功能异常的危险因素。2  结论综上所述，慢性肾病（CKD）与心血管疾病（CVD）紧密相关。尤其对于高危人群，无论是蛋白尿还是

12、GFR下降，均成为CVD结局的独立危险因素。笔者建议CVD或有CVD高危因素的病人常规检查尿白蛋白肌酐比率或总蛋白肌酐比率，评估GFR，同时应对CKD的CVD危险因素进行监测、预防和治疗。近期研究表明已出现肾功能异常，甚至伴随严重CVD如心梗的病人，接受ACEI、ARBs、他汀类等治疗均可能获得益处，但需要进一步探讨，因此寻求CKD中CVD的治疗潜能已成为当务之急。参考文献1  Franco V， Oparil S， Carretero OA， et al.Hypertensive therapy：part 。Circulation，2004，109（25）：3081-3088。2&

13、#160; Pasternak RC， Criqui MH， Benjamin EJ， et al. Atherosclerotic vascular disease conference：writing group ：epidemiology.Circulation，2004，109：2605-2612。3  Mitchell GF， Izzo JL， Lacourciere Y， et al. Omapatrilat reduces pulse pressure and proximal ao rtic stiffness in patients with systolic hy

14、pertension：results of the conduit hemodynamics of omapatrilat international research study. Circulation，2002，105：2955-2961。4  Guerin AP， Blacher J， Pannier B， et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patie nts in end-stage renal failure. Circulation，2001，103：987-992。5 

15、Klassen PS， Lowrie EG， Reddan DN， et al. Association between pulse pressure and mortality in patients undergoing maintenance hemodialysis. JAMA，2002，287：1548-1555。6  Tokmakova MP， Skali H， Kenchaiah MS， et al. Chronic kidney disease， cardiovascular risk， and response to angiotensin-converting e

16、nzyme inhibition after myocardial infarction.Circulation，2004，110：3667-3673.7  National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines on managing dyslipidemias in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis，2003，41（suppl 3）：S1-S77。8  Cohn JN， Quyyumi AA， Hollenberg NK， et al. Surrogate

17、 markers for cardiovascular disease functional markers.Circulation，2004，109（suppl ）：31-46。9  Asselbergs FW， Diercks GFH， Hillege HL， et al. Effects of fosinopril and pravastatin on cardio vascular events in subjects with microalbuminuria.Circulation，2004，110：2809-2816。10  Manjunath G， Tigh

18、iouart H， Ibrahim H， et al. Level of kidney function as a risk factor for athe rosclerotic cardiovascular disease in the community. J Am Coll Cardiol，2003，41：47-55。11  Reinecke H， Trey T， Matzkies F， et al. Grade of chronic renal failure， and acute and long term outcome after percutaneous coronary interventions. Kidney Int，2003，63：696-701。12  Shlipak MG， Fried LF， Crump C， et al. Elevations of inflammatory and procoagulant biomarkers in elderly