[1]硫酸氨基葡萄糖在骨关节炎病情进展中的长效治疗研究

1、硫酸氨基葡萄糖在骨关节炎病情进展中的长期疗效研究：一项随机，安慰剂，对照临床研究作者名称：Reginster JY1,2, Deroisy R1, Rovati LC2, Lee RL3, Lejeune E1, Bruyere O1, Giacovelli G2, Henrotin Y1, Dacre JE3, Gossett C1作者单位 1. 比利时 Liege大学 骨和关节代谢研究中心(WHO关于骨关节疾病公共事务合作中心) 2. 美国华盛顿 Georgetown大学医学中心 3. 意大利 罗达药厂 临床药学研究实验室 4. 英国伦敦大学 Whittington医院 风湿病学系文献出处

2、： Lancet 2001;357:251-256摘要背景传统治疗骨关节炎的方法通常只限于短期的症状控制。本次研究评估了硫酸氨基葡萄糖在骨关节炎患者关节结构改变和临床症状中的长期疗效。方法随机双盲安慰剂对照临床试验。212例膝关节炎患者随机分成两组，分别服用硫酸氨基葡萄糖1 500 mg·d- 1与安慰剂1 500 mg·d- 1；持续用药3年。在治疗前和治疗后1年、3年拍摄每一侧膝部充分伸展负重时前后位X线照片,应用数字图像分析的方法，测定胫、股骨关节中间腔的平均宽度。最小关节腔宽度即为关节腔的最窄处，用放大镜观察。症状评分按照WOMAC进行。结果研究结果显示，,经X线片

3、证实的进行性关节间隙平均变窄程度,在安慰剂组为0.31 mm (95%可信区间0.480.13)，而在硫酸氨基葡萄糖组(1 500 mg·d- 1 )无明显改变,仅为0.06 mm (0.220.09)，两组有显著性差异。口服安慰剂的患者,其症状比应用硫酸氨基葡萄糖治疗者稍有加重。治疗组和安慰剂组在安全性及早期退出试验的原因方面无明显差异。因此认为,硫酸氨基葡糖的长期治疗可阻止膝关节炎的发展。解释硫酸氨基葡萄糖在改善人体骨骼结构和症状的长期疗效提示，其可作为一种改善骨关节炎病情的药物。引言骨关节炎是导致残疾的一大主要原因，并且是最常见的肌肉骨骼疾病表现形式之一1。传统治疗骨关节炎的方

4、法并不是试图控制疾病的进展，而是重点控制疼痛症状，常配合使用非甾体抗炎药2。目前用于治疗骨关节炎的药物已被归类为修饰结构或改善病情药物，以控制疾病进展3，4。尽管还未找出可以列入第二类的关节炎治疗药物，比非甾体抗炎药作用更为具体、直接干扰疾病进展的药物还在探索寻找中。长期临床应用可以改善关节的骨骼结构，而一些非甾体抗炎药若长期使用则可能导致病情恶化5。硫酸氨基葡萄糖是一种天然氨基单糖的衍生物的硫酸盐制剂形式。氨基葡萄糖是软骨基质及滑液中合成蛋白聚糖所必需的重要成分6，在关节软骨和关节组织处有不同的药理作用。一些有关骨关节炎的短期和中期的临床试验证实了硫酸氨基葡萄糖显著改善病情及安全性作用7-1

5、0，但其还需长期的临床研究观察11，12。本实验为一随机的，双盲安慰剂临床对照研究以验证硫酸氨基葡萄糖在改善关节炎患者病情及骨节结构中的作用。方法研究方案的设计和患者入选标准选择比利时的骨与软骨代谢研究组列日大学医院中心门诊的病人为研究对象。标准如下：年龄50岁；内侧胫股室膝关节炎；全部符合美国风湿病协会提出的膝关节炎诊断标准13。疾病的严重程度参照凯尔格伦和劳伦斯放射系统分级4。主要排除标准：其它风湿性关节疾病的患病史或目前正在患某种风湿性关节疾病等可至再次患关节炎的疾患3，4；严重的关节炎症（红细胞沉降率40 mm/h，血清类风湿因子滴定度1:40） 外伤性膝关节损伤；肥胖，身体质量指数3

6、0；血液，肝脏，肾脏或代谢功能异常；治疗前3个月关节腔内或者系统性皮质类固醇激素等存在异常。该研究得到了列日大学伦理委员会及患者口头或者书面上的支持。分配疗法本实验中使用的硫酸氨基葡萄糖（维骨力，意大利罗达研究小组）的由甲壳素提取而成，氨基葡萄糖，硫酸，氯，钠离子按2:1:2:2，规格为1500mg，该药已被欧洲及其他国家列为治疗骨关节炎的处方药。研究对象随机分为两组，硫酸氨基葡萄糖组：1 500 mg·d- 1；安慰剂组：1 500 mg·d- 1；持续用药三年。为缓解关节疼痛，参试者可服用乙酰氨基酚片500mg/片，或者如下非甾体抗炎药（研究当时比利时最常用镇痛药物）：

7、双氯高灭酸片50mg/片；吡罗昔芬酸胶囊20mg/粒；丙谷美新片150mg/片。患者详细记录每天服用镇痛药的情况。询问患者实验过程中少服剂量或者未服情况，严格遵守实验研究程序。计算机随机分组，参试对象随机抽取自身编码与密闭信封。每个信封内含有参试对象的病例编码及隐瞒治疗协议书等。365位患者排除143人 106人不符合参试标准 34人同意退出研究 4人没有完成基值评估 2人其它原因选取212人试验组106人安慰剂组106 人38人退出研究21人因副作用14人失访3人无效35人退出研究18人因副作用12人失访问5人无效71人完成研究68人完成研究结果测定观察骨关节结构变化最常用的数据是胫股骨关节

8、中间腔内侧的平均宽度，关节承重，治疗前和治疗后1年和3年拍摄的双侧膝部充分伸展负重时前后位X线照片4。两脚分开，缩小两脚间距：两脚位置可为患者重新定位。X-射线束集中于关节腔间隙并平行于胫骨平台。透视时焦距调整为110 cm。 对近端和远端关节边缘X线成像，并使用验证系统自动把照片数字化并分析14，测量胫股骨关节腔内外侧关节间隙的大小。计算短期及长期该测量系统的变异系数均数，1.82% (1.29) ，1.62% (1.31)，这与之前对该研究方法进行的评估变异系数1.84%吻合15。所有的X线图片由伦敦某一未知实验治疗程序的人员操作完成。进一步研究分析目测得出，最小关节间隙宽度为0.1 mm

9、16。 症状评分按照WOMAC及调查问卷等进行，其中调查问卷的内容涉及到：关节炎的严重性及关节疼痛（5个问题），僵直（2个问题），身体运动功能的限制性（17个）17。视觉模拟评分法（VAS）是用来测定疼痛强度，它是由一条100mm直线组成，WOMAC分值越高，表示患者症状越严重，其中2400mm即表示为疼痛最严重。其次，测定结果还包括每天记录的镇痛药物使用情况，人员退出情况；不良事件发生情况；例行安全性实验，包括实验过程中研究对象每年一次的空腹血糖浓度测定。数据分析按照实验设计方案计算样本量大小，两组人群3年后膝关节间隙缩小差异量为0.5mm18，以数字图像分析技术作为主要研究结果措施15。每

10、组研究人群中至少有60位患者有80%的把握辨别该差异，误差范围在±5%。为弥补每组人群中的40%的失访率，每组研究对象的样本量至少要扩大至100人。 单一关节间隙狭窄量可作为评价骨骼关节结构改善的根据，如治疗前最小内侧胫股骨关节间隙处3年后的狭窄情况。临床上经常测量内侧胫股骨关节间隙大小，主要是因为其负重最大，关节软骨损失最为常见，测得结果较为有效3。参照WOMAC评分评价关节症改善程度及关节疼痛，物理功能，僵硬程度的变化。方差分析，95%可信区间及P值比较差异。以意向治疗分析的方法分析该种药物功效，尽最大可能的减小实验实施过程中失访率。当失访不可避免，可通过三种不同途径的采取意向处

11、理分析。首先，假设所有失访者均为最坏结局，对照组失访者为最坏结局，采用末次观测值结转，以保持分析数据的一致性。同时，为避免同一数值重复分组，采用随机分组的研究方法。随机抽样的过程中，用已知的端点值代替缺失端点值，例如把硫酸氨基葡萄糖和安慰剂相结合。为减小抽样误差，建立数据库，并通过方差分析独立分析，比较中位数之间的差异。二次分析的过程中，基于以前的研究报告18，以关节间隙缩小0.5mm为分界点，对骨间隙缩小超过0.5mm的人群间隙缩小变化水平进行卡方检验。方差分析比较两组人群服用镇痛药物天数之间的差异。采用Spearman相关性分析评估骨关节炎患者的骨骼结构和症状之间的关联性。不良事件和失访率

12、根据卡方检验或者Fisher精确分析法进行分析。分析过程中的分类变量，连续变量分别由卡方检验和方差分析进行检测。实验中使用的P=0.05.结果 患者参加试验研究的人数为355，经筛选后剩余212人，随机分组：硫酸氨基葡萄糖组，安慰剂对照组。两组人群中失访人数大致相等：硫酸氨基葡萄糖组106位受试者中有38人失访，失访率为36%；对照组106位受试者中有35人失访，失访率为33%，P=0.77，失访率无显著性差异。两组人群具有相似的人口学特征。（表1）膝关节X射线照片下疾病分级类似，关节间隙宽度，WOMAC分数大致相等。治疗前6个月内，51%的患者没有接受任何骨关节炎其它治疗，其分别有24%、1

13、5%、8%、2%的患者分别服用了非甾体抗炎药，镇痛剂，镇痛和非甾体抗炎药，皮质醇类。实验治疗中具有较好的依从性：两组之间无显著性差异。表2为研究结束时内侧胫股骨关节间隙宽度大小，及意象分析治疗最坏结果分析情况。硫酸氨基葡萄糖组人群关节间隙无明显差异，相反，安慰剂组人群3年后关节间隙变化的均数和最小值均有显著性变化。总的说来，两组人群具有显著性差异。意向治疗分析及随机分组比较差异均有统计学意义。关节间隙比较P=0.044，最小间隙比较P=0.013。人口学特征所有参试人群连续治疗3年的人群安慰剂组 临床对照组安慰剂组 临床对照组女性 83（78%） 79（75%） 55 (77%) 57 (78

14、%)年龄（年） 65.5 (7.5) 66.0 (8.1) 65.3 (7.4) 65.5 (7.2) 体重指数（kg/m2） 27.4 (2.7) 2 7.3 (2.6) 272 (2.8) 27.2 (2.8)膝关节炎年限(年) * 7.6 (7.5) 8.0 (7.5) 79 (7.9) 7.8 (6.8)凯尔格伦和劳伦斯分级 2级 74 (70%) 75 (71%) 51 (72%) 51 (75%) 3级 32 (30%) 30 (29%) 20 (28%) 17 (25%) 总关节间隙宽度(mm) 5.39 (1.29) 5.23 (1.36) 5.46 (1.23) 5.39 (

15、1.30)最小关节间隙宽度(mm) 3.95 (1.24) 3.82 (1.32) 4.01 (1.26) 3.82 (1.23)WOMAC指数index§总指数 939.7 (484.8) 1030.2 (473.8) 894.0 (494.8) 1024.3 (486.1)疼痛指数 172.2 (104.5) 194.1 (101.9) 164.3 (105.1) 189.2 (103.8)功能指数 670.8 (367.8) 740.1 (364.2) 632.8 (376.9) 739.8 (375.6)僵硬指数 96.7 (54.6) 96.0 (54.8) 96.8 (5

16、4.8) 95.3 (57.6)除非特别注明，表中数据均为均值（SD）。*基于患者疾病史。+凯尔格伦和劳伦斯分级0=正常，1=疑似病例，2=轻微骨关节炎，3=中度关节炎，4=重度关节炎，硫酸氨基葡萄糖组丢失的基准X线。§视觉模拟量表分数。 表2 研究人群治疗后3年关节间隙平均缩小程度。连续治疗3年的人群意向治疗分析安慰剂组 临床对照组 差异（95%CL） P安慰剂组 临床对照组 差异（95%CL） P 关节平均间隙宽度 0.31 0.07 0.38 0.038 0.31 0.06 0.24 0.043(0570.04) (0.170.32) (0.020.73) (0.48 013)

17、 (0.22 0.09) (0.01 0.48) 变窄程度 关节最小间隙宽度0.40 0.11 0.51 0.002 0.40 0·07 0.33 0.003(0.640.17) (0.100.33) (0.20 0.83) (0.56 0.24) (0.22 0.07)(0.12 0.54)变窄程度研究结果显示，治疗一年后关节间隙平均变窄程度，安慰剂组为0.05mm（95%可信区间0.23-0.14），而在硫酸氨基葡萄糖组无明显改变，为0.12mm(0.06-0.29)。3年后，安慰剂组有32位患者关节间隙平均变窄0.5mm，而硫酸氨基葡萄糖组仅有16(15%)位患者骨间隙有显著性

18、变化(p=0.013)。3年后，安慰剂组骨间隙差异具有显著性变化，而对照组无明显差异。两组关节外间隙无显著性差异。症状表3提示：硫酸氨基葡萄糖组人群在治疗3年后关节炎症状有明显的改善。而安慰剂组患者症状恶化，治疗前后WOMAC分值差异具有统计学意义(p=0.016)。意向治疗分析，最坏情景分析结果与此类似(p=0.020)，采用末次观察值结转法研究，两组间骨间隙差异有显著性变化。硫酸氨基葡萄糖组人群疼痛症状和物理运动功能有显均有显著性改善，但刚度分量表最小值无显著性差异。一般情况下，骨骼结构和症状之间并没著的关联性。服用硫酸氨基葡萄糖后，即使骨间隙变窄有很大变化者其症状也有明显改善。大多数患者

19、会选择服用至少一种救援药物，如镇痛药或者非甾体抗炎药。不同患者服用的剂量及药物的种类是不同的。平均说来，在每六天的治疗中至少有一天需要救援药物的支持。两组在服用该种药物之间无显著性差异。救援药物并不能显著改变关节间隙大小，亦不能明显改善骨关节退行性变症状，同样，病情严重患者在服用非甾体抗炎药和镇痛药后也不能完全改善患者关节间隙宽度大小。表3 治疗3年后WOMAC变化（95%可信区间）连续治疗3年的人群意向治疗分析安慰剂组 临床对照组 差异（95%CL） P安慰剂组 临床对照组 差异（95%CL） P 总的 WOMAC 分值变化 9.8% 24.3% 34.1% 0.016 9.8% 11.7%

20、 21.6% 0.020 (_14.6 34.3%) (37.011·6%)(6.4 61.8%) (6.2 25.8%) (20.33.2%) (3.5 39.6%)安全性就临床研究中患者的药品不良反应报告数量方面比较，硫酸氨基葡萄糖与安慰剂相似,都是安全的。发生不良事件比例分别为：安慰剂组人群93%，硫酸氨基葡萄糖组94%。表4为最常见负作用：大多为暂时性，轻度到中度。如图示1，安慰剂组，硫酸氨基葡萄糖组中分别有17%，20%的患者因为副作用的原因退出研究（P=0.72）。其中，有半数为为胃肠道不适，这或许也因服用救援药品所致，但两组之间并无显著性差异。研究发现，有些不良事件为患

21、者参加治疗前就存在的或本身伴随，与本实验研究毫无关系，这种情况在两组人群中的发生率无显著性差别。研究中并无严重的系统器官过敏反应，或代谢功能变化。硫酸氨基葡萄糖组患者血糖水平并没有显著性变化，空腹血糖水平轻微降低。 表4 两组人群治疗后不良事件发生的频率不良反应 安慰剂组 临床对照组腹痛18 (17%) 13 (12%)消化不良 8(8%) 4 (4%) 腹泻 11 (10%) 10 (9%) 血压上升 15 (14%) 15 (14%) 血压下降 8 (8%) 2 (2%) 心力衰竭 7 (7%) 4 (4%) 疲劳 7 (7%) 10 (9%) 头痛 4 (4%) 6 (6%) 眩晕 3

22、(3%) 7 (7%) 神经炎 6 (6%) 4 (4%) 抑郁 7 (4%) 4 (6%) 过敏 7 (7%) 4 (4%)安慰剂组，治疗组人群季节性/上呼吸道感染发病率分别为49，51%；流感样症状发病率分别为23和28。讨论在此，可以得出结论，长期服用硫酸氨基葡萄糖持续超过3年，可预防膝关节炎患者骨结构变化，显著改善关节症状。采用不同的测量方法计算骨间隙宽度，例如采用直视显影法计算骨关节间隙最窄处宽度时，可采用计算机读数以减小误差4。分别用数字图像分析法、直视显影法计算平均骨间隙宽度14、骨关节间隙最窄处宽度16。两种测量方法具有相似的骨间隙宽度结果，如先前的研究报告结果4，在骨间隙最窄

23、处有些许差异。其它研究结果同样指出，两种实验方法类似19，但前者更侧重于用于平均骨间隙宽度。一些研究中估测了骨关节间隙变窄的自然增长率，0.06 0.6 mm/年20。然而，大多数研究随访期或者观察期较短，射线、测量方法、不同的危险因素、或研究方法亦可影响该自然增长率的差异。Baltimore老龄化纵向研究21，Framingham研究22测出骨关节间隙宽度变化幅度，0.1 mm/年。大量长期研究23表明，骨关节间隙宽度变化幅度为0.1 mm/年。本次实验研究中安慰剂组人群骨关节间隙变化均值即在该范围内。研究发现还发现，骨关节间隙变窄的速率并不是直线上升的，这可由1年后安慰剂组患者骨关节间隙平

24、均变窄0.05mm得出。个体关节间隙变化比较，安慰剂组人群骨关节间隙急剧变窄的人数是硫酸氨基葡萄糖组的2倍。临床中，WOMAC分数与骨关节炎症状相符合，硫酸氨基葡萄糖组症状改善率2025%，而安慰剂组患者病情却有轻微的恶化现象。治疗前后WOMAC分数变化更印证了硫酸氨基葡萄糖改善关节炎症状中的作用。意向治疗分析也证实了硫酸氨基葡萄糖在改善骨骼结构及症状中的作用。硫酸氨基葡萄糖的确切机制尚未完全阐明。一些短期的临床研究7-9指出硫酸氨基葡萄糖抑制自由基产生24及诱导型一氧化氮的合成25可用来解释改善疾病症状的原因。硫酸氨基葡萄糖在软骨代谢，包括多糖合成26，27，异化分解作用等27，28可用来解

25、释其长期疗效的作用。之前进行的短期临床研究已经证实了硫酸氨基葡萄糖在治疗过程中的安全性7-9，更优越于非甾体抗炎药，尤其是在胃肠道副作用方面8，9。两组研究对象在安全性方面无显著性差异。同样，实验室研究也未曾发现系统或代谢方面的变化。但后者并不包括血糖平衡的变化，相反，有些动物实验模型指出其可能导致氨基单糖升高12。本次研究中使用的硫酸氨基葡萄糖为处方药，其研究结果并不适用于硫酸氨基葡萄糖的其他产品。另外，本次研究也存在一定的局限性，必须要承认的是，尽管现在的科学研究及管理建议3，4仍然主张使用负重轴线成像来评价关节结构变化，但近期更多研究发现其它成像技术更有效29。一般说来，那样更能避免研究

26、对象由于身体系统的变化而引起其体位的变动。然而，我们深信，两组研究人群中的症状改变并不会影响本次研究结果。另外，如其它研究结果所示，患者症状和骨骼结构变化之间关联性较差23。关节间隙严重变窄的患者服用硫酸氨基葡萄糖后症状明显改善。基于目前研究数据，并不能确定硫酸氨基葡萄糖在临床中的长期疗效21-23。硫酸氨基葡萄糖在预防骨关节炎中的疗效需要进一步长期随访研究及不同的实验设计去证实。结论J Y Reginster在本次实验研究设计，数据分析，结果解释及病人评估中给予莫大支持，R Deroisy ，E Lejeune, 及C Gosset给予患者临床治疗。O Bruyère 及 Y He

27、nrotin在最小骨关节间隙的影像中给予帮助。研究设计及数据分析由L C Rovati and G Giacovelli完成。J E Darce完成了数字图像系统处理。鸣谢本研究得到了意大利罗达研究小组的很大支持。参考文献1 Creamer P, Hochberg MC. Osteoarthritis. Lancet 1997; 350: 50309.2 American college of rheumatology subcommittee on osteoarthritis guidelines: recommendations for the medical management of

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