纯水系统风险管理

1、概 述o 今天，水系统为什么这样重要oFDA记录问题的65%与水有关；o水系统在过去的药厂设计中重视不够；o对医药工业的工艺用水系统研究不够；o工艺用水系统生产商的理念还不够完善；o设备运行维护过程中做得也不够完善；o国内GMP对于制药用水系统的要求n 2010版GMP 第六节 制药用水 第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合 中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。 水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐

2、腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道设计和安装应当避免死角、盲管。 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够 防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。欧盟GMP 对于制药用水系统的要求 Water treatment plants and distribution systems should be designed,

3、 constructed and maintained so as to ensure a reliable source of water of an appropriate quality. They should not be operated beyond their designed capacity. Water for injections should be produced, stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulati

4、on at a temperature above 70C. 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能 防止微生物生长，例如在70以上保持循环水中需去除的物质1.电解质 各类可溶性无机物、有机物以离子状态在水中，由于具有导电性，可以通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量； 理想的纯化水（不含杂质）在25C下的电导率0.055us/cm （ 电阻率为18.2兆欧厘米 ） 水的电导率随温度变化，温度越高，电导率高。2.溶解性气体 水中的溶解气体包括CO 、H S、O 、N 等，通常用气相或液相色谱

5、仪测定其含量。水中需去除的物质3.有机物 有机酸、有机金属化合物等在水中常 以阴性或中性存在，分子量大，通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量（COD）反映这类物质在水里的相对含量。 4.悬浮颗粒 泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量。其中微生物包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热源等。纯化水系统-概述o工艺用水分类工艺用水分类o 饮用水o 软化水o 纯化水o 注射用水纯化水系统-概述n 工艺用水的用途l 饮用水: 主要用于设备冷却、某些零部件、工位器具 、 清洗等；o 纯化水：主要用于零部件的清洗、生产工艺用冷却 水、工位器具清洗、洁净室、工作台面清 洗、

6、消毒液配制等；o 注射用水：主要用于与药液直接接触的零配件的末 道清洗、产品配料用水、储水器清洗等。纯化水系统-概述o工艺用水的处理典型措施工艺用水的处理典型措施o 去除悬浮物、颗粒o 去除有机物o 软化、去离子o 去除微生物、微粒o 除菌处理各国药典的纯化水标准工艺用水的处理程序纯化水系统o纯化水系统分为：o 预处理单元o 制备单元 贮存分配单元l 下面简单介绍这三个单元的功能以及分别需要注意哪些风险点的控制：一.预处理单元纯化水系统-预处理纯化水系统-预处理l 砂滤：以天然石英砂通常还有锰砂和无烟煤作为滤料，主要作用是截留水中的大分子固体颗粒和胶体。通过SDI的数值来反映。l 污染指数（S

7、DI）：它代表了水中颗粒、胶体和其他能阻塞各种水净化设备的物体含量，在反渗透水处理过程中，SDI值是测定反渗透系统进水的重要标志之一；它的大小对反渗透系统运行寿命至关重要。大多数反渗透厂家推荐反渗透进水SDI值不高于5，我们公司制定的SOP中规定SDI值不高于4。纯化水系统-预处理砂滤器砂滤器水污染指数测定仪水污染指数测定仪纯化水系统-预处理l 活性炭过滤器：利用颗粒活性炭进一步去除砂滤出水中残存的余氯、有机物、悬浮物的杂质，为后续的反渗透处理提供良好条件。l 具有很强的氧化性的次氯酸根会把膜氧化掉，影响膜的通量，所有一般都把余氯控制在0.1mg/l以下方可进膜。l 软化器：应用离子交换技术，

8、通过树脂上的功能离子与水中的钙、镁离子进行交换，从而吸附水中多余的钙、镁离子，达到去除水垢软化的目的。预处理过程的风险点l 配管选材：主要是考虑其化学惰性好，清洁容易，适用于各种温度条件。（我们公司选用的是304不锈钢材质的，满足其要求）l 管件（如三通、弯头等）选用长接头，短接头的自动焊夹具没法操作。不能自动焊的地方采用人工手动焊接，手工焊的焊缝做100%内窥检查，自动焊抽查20%l 系统的消毒灭菌：设置消毒灭菌装置，能定期消毒l 系统运行：定期检测SDI、余氯、硬度等l 系统维护：制定SOP，定期检查、更换填料二. 制备单元纯化水系统-制备纯化水系统-制备l 纯化水制备常用的水处理技术 纯

9、化水的质量取决于源水的水质及纯化水制备系统的组成和处理能力。纯化水制备系统的配置应根据源水水质、水质变化、用户对纯化水质量的要求、投资费用、运行费用等技术经济指标综合考虑确定。 (一)沉淀物过滤法 (二)活性炭吸附法 (三) 电渗析法 (四)去离子法 (五)反渗透法 (六)超过滤法 (七)蒸馏法 (八)紫外线消毒法等纯化水系统-制备n 反渗透法 反渗透技术是当今最先进和最节能有效的分离技术。利用反渗透膜的分离特性，可以有效地去除水中的溶解盐、胶体、有机物、细菌、微生物等杂质。具有能耗低、无污染、工艺先进、操作维护简便等优点。 目前所使用的反渗透膜主要是聚酰胺复合膜，这种膜对污染物的拦截效果最好

10、，单级RO膜可去除水中90-99%的盐； 聚酰胺膜不耐氯，进入RO系统之前要将余氯控制0.1mg/l纯化水系统-制备n 去离子法l去离子法即离子交换树脂利用氢离子交换阳离子，而以氢氧根离子交换阴离子；当树脂与水中带电荷的杂质交换完树脂上的氢离子及(或)氢氧根离子，就必须进行“再生”。再生的程序恰与纯化的程序相反，利用氢离子及氢氧根离子进行再生，交换附着在离子交换树脂上的杂质。n 电渗析法l电渗析法是利用电场的作用，强行将离子向电极处吸引，致使电极中间部位的离子浓度大为下降，从而制得淡水的；电渗析的电压虽高，电流并不大，维持不了连续的氧化还原反应所需。纯化水系统-制备n 电去离子法（EDI）l电

11、去离子法也叫填充床电渗析，是电渗析与离子交换有机结合形成的新型膜分离技术，借助离子交换树脂的离子交换作用和离子交换膜对离子的选择性透过作用，在直流电场的作用下使离子定向迁移，从而完成对水持续、深度的去盐。l 特点：占地面积小，树脂用量少。无环境污染，产水水质好。可连续脱盐。可深度脱盐。纯化水系统-制备o 电去离子设备在工作时，离子交换、离子迁移及树脂电再生3种过程在其内部相伴发生。工作原理示意图如下：当原料进入淡水室后会发生三种作用：1、离子交换树脂对水中离子的交换和吸附。2、离子定向迁移并透过两侧的离子交换膜。3、在电场作用下水分解成氢离子和氢氧根离子对树脂进行再生。三种作用有机结合，相互促

12、进。制备单元的风险控制l 管道需要采用无毒耐腐蚀的材质 （一般为SS304、SS316L，抛光度Ra 0.6m）；o 安装的部件如阀门，法兰和仪器需要是卫生级设计，阀门应采用隔膜阀，不能有螺纹连接，建议使用卫生卡接，垫片选PTFE材质；o 死角控制到最小，满足“3D”死角标准；o 设备需要持续循环运行RO,EDI出水应配有不合格水回路和不产水阶段自循环管路，清洗消毒管路；制备单元的风险控制l 系统管道采用全自动封闭式焊接，氩气纯度大于等于99.999%l 提供焊接报告，内窥检测报告（100%手工焊和20%自动焊需做内窥镜检查）；l 系统运行前要做清洗钝化；l 换热器应选用双管板列管换热器（有效

13、避免交叉污染）；l 所有的储罐必须设置喷淋球，呼吸器选用采用不脱落纤维的疏水性除菌滤器，最好带加热功能；制备单元的风险控制l 系统运行要监测关键性参数，如：电导率、温度、TOC等；在线监测，当数据不符合要求时能报警和自动排水；并能自动记录参数；l 制定合理的SOP，并按照规定操作，定期维护保养、清洗消毒等；l 制定合理的内控标准，在设计、运行时严格控制在内控标准范围内死角u Dead leg 死角： 中国、欧盟和FDA要求：L3D ASME BPE 2007 要求：L2D WHO GMP要求： L1.5D 3D的标准在纯化水系统、 、 注射用水系统、CIP系统、 配料管网等系统中都适用 双管板换热器内控参数 我公司纯化水主要参数内控表警戒限警戒限行动限行动限法规标准法规标准电导率1.1us/cm（25C）1.3us/cm（25C）1.3us/cm（25C）TOC0.3mg/l0.5mg/l0.5mg/l微生物限度50CFU/ml100CFU/ml100CFU/ml机械自动TIG轨迹焊接o 机械自动TIG轨迹焊接优点机械自动TIG轨迹焊接管道的连接（快装卫生连接）p 优点： 结构简单 造型美观 拆装快捷 操作灵活 使用安全可靠 对接后管道内壁 没有错面o 注意点：垫片选用PTFE材质隔膜阀 三. 分配单元纯化水系统-分配n 药品生产的不同阶段对工艺用水的种类、用水时间、