原发性醛固酮增多症

1、原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症100037北京解放军304医院咸力明佟万仁 人民军医2003年第46卷第4期（总第521期）原发性醛固酮增多症，简称原醛症，是因肾上腺皮质发 生肿瘤或增生，使醛固酮分泌过多，以高血压、低血钾、肌 无力、高醛固酮和低肾素活性为主要特征的综合征。1流行病学原醛症是继发性高血压的原因之一，在高血压人群中的 患病率为0. 5%-2%。随着腹部B超、CT和MRI的广泛应用, 许多无特征的病人也能被早期检出。Lim等从高血压465例 中筛检出原醛症43例（占9. 2%）。该症从新生儿至老人均可 发病，但好发年龄为30-50岁，其发病率在性别中没有差别, 腺瘤多见于女性

2、,男女之比约为LL2-L5,国外报告为 1:2. 3o2病因及病理2. 1肾上腺皮质醛固酮分泌腺瘤（APA） 1955年由Conn首 先描述，故又称Conn综合征，是原醛症主要病因，占70% 一 80%,绝大多数腺瘤位于一侧，左侧多于右侧，常为单个, 仅1 %左右为双侧或一侧有两个腺瘤，70%腺瘤见于女性。 多数直径1-2cm,包膜完整，切面为桔黄色，均质实性，60%-70%的腺瘤重量小于6g，光镜下显示为肾上腺皮质球状带、 网状带或质密细胞，以及大小不同的精品“杂合细胞”。“杂合细胞”表现出球状带和束状带细胞的特 点，有些腺瘤可同时存在球状带细胞弥漫性增生。电镜下可 见瘤细胞内线粒体崎为血小

3、板。2.2 特发性醛固酮增多症(IHA)占成人原醛症的10% -20%,在儿童原醛症中最常见。其病理变化为双侧肾上腺 球状带增生，伴或不伴结节，切面见肾上腺皮质增厚，厚度 在0.15cm以上，光镜下可见大量透明细胞增生，多为弥漫 性，偶为局灶性。组织学上具有肾上腺被刺激物质，即在人 垂体中发现的一种糖蛋白和另一Y促黑素原相关因子，而醛 固酮合成醵基因并无突变，但该基因表达增多且酶活性增 加。2.3 原发性肾上腺皮质增生(PAH)约占原醛症的1%。 Kater等在1982年发现有4例介于APA和IHA之间的病例， 其病理形态上与IHA相似，可为单侧或双侧增生，但生化特 征与APA更相似，行肾上腺

4、单侧或次全切除可纠正醛固酮过 多的症状和生化异常。2.4 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(GRA)又称地塞米 松可抑制性醛固酮增多症(DSH),自1966年Sutherland报 告以来，国内也有个例和家系报道。GRA发病年龄轻，有明 显的家族发病倾向，为常染色体显性遗传性疾病。本病特点 是，外源性ACTH可持续刺激醛固酮分泌，而小剂量地塞米 松可抑制醛固酮的过量分泌，并使病人血压、血钾和肾素活 性恢复正常。该病病理改变为束状带的明显增生，其分子机 制已经阐明，即所有的GRA病人中，均存在11-B羟化酶基因和醛固酮合成酶基因发生了不等位交换，产生 一融合基因，融合基因编码的蛋白具有醛固酮合成酶

5、的活 性，且受到ACTH的调控。1.1 5产醛固酮性肾上腺癌(APC)原醛症由APC引起者少于 1%,可见于任何年龄，癌肿直径多大于3cm,切面可有出血 坏死，血管及包膜浸润，癌细胞分裂相，可从肾上腺病理切 片中鉴别恶性肿瘤，易发生肺、肝转移。电镜下癌细胞常无 基底膜。2.6 异位醛固酮分泌腺瘤或癌 罕见，可发生于肾脏、肾 上腺残余组织，偶有发生于卵巢。2.7 家族性醛固酮增多症(FH)分为两型，FH-1和FH-II。 FH-I即为GRA,病因已明确。FH-H亦为家族性常染色体显 性遗传疾病，病因尚未完全弄清楚。3临床表现3.1高血压常是原醛症的首发症状，可早于低血钾症状 3-4年出现，大多数

6、表现为缓慢进展的良性高血压过程，呈 轻-中度高血压(170T80 / 106-110 mmHg, lmmHg = 0.133kPa),但病程长时，有的病人舒张压可高达120-150 mmHg,少数表现为恶性高血压，对一般降压药物常无明显疗 效。长期高血压可导致靶器官(心、脑、肾)损害，如心绞痛、 左心功能不全、心肌梗死、脑卒中、肾功不全等。3.2低 血钾症 大量醛固酮分泌，促进肾远曲小管排钾储钠，80% -90%病人有自发性低血钾0-3. 5mmol / L）；也有少数病 人血钾正常，但很少4.0mmol/L,且进高钠饮食或服用利 尿降压药后，会诱发低钾血症发生。3.2.1 神经肌肉功能障碍低

7、血钾使神经肌肉兴奋性降 低，表现为肌无力、软瘫和周期性肌瘫痪，常突然发生，但 多在清晨起床时忽感双下肢不能自主移动，反射降低或消 失，双侧对称，重者可累及双上肢以至全身肌肉，发生吞咽 及呼吸困难，危及生命。瘫痪的发作与血钾降低程度相关。3.2.2 肢端麻木，手足搐搦 病人可发生阵发性肢端麻木 或手足搐搦及肌痉挛，原因是因醛固酮增多，使K+排泄增多, 肾小管对Na+的重吸收增强，而对细胞内大量K+丢失后，H+ 进入细胞内导致高尿钾、低血钾，细胞内酸中毒，细胞外H+ 减少，血pH值升高引起代谢性碱中毒。碱血症又使血中游 离Ca2+减少，加之醛固酮也有促进Ca2+、Mg2+排泄作用， 造成了低钙低镁

8、血症。3.2.3 肾病及继发性泌尿系感染 长期大量失钾，引起近 曲小管空泡变性，远曲小管和集合管颗粒样变，肾小管浓缩 功能减退，可引起多尿，夜尿增多，继而出现口渴、多饮、 低比重尿。过多的醛固酮使尿钙及尿酸排泄增多，易并发肾 结石及尿路感染，肾间质瘢痕形成以及肾动脉硬化、肾功能 不全。3.2.4 心血管系统表现 低血钾可引起心律失常、室性早 搏、或阵发性室上性心动过速，严重者可发生室额。心电图 主要为低血钾改变，如Q-T间期延长、T波增宽、低平、或 倒置，u波明显、Tu波融合成双峰。3.2.5 糖耐量异常 低钾可抑制胰岛8细胞释放胰岛素， 20%-50%病人的胰岛素分泌不足，多数表现为葡萄糖耐

9、量 减低，少数可出现糖尿病。有研究表明，醛固酮过多可能直 接影响胰岛素活性，即使血钾正常，增高的醛固酮亦可使胰 岛素的敏感性降低。4诊断主要根据高血压、低血钾、尿钾增多、高醛固酮血症、 低肾素活性及低血管紧张素H浓度。应首先明确有无高醛固 酮血症，然后确定其病因类型。检查前须停服所有药物，如 螺内酯和雌激素6周以上，赛庚咤、利尿药、口引噪美辛2周 以上，扩血管药、钙通道阻断剂、拟交感神经药、肾上腺素 能阻滞剂1周以上。4. 1高醛固酮血症4. 1. 1血尿电解质测定 大多数病人血钾低于3.5mmol / L, 一般2-3mmol/L,尿钾排泄明显增高，血浆钠正常或略 增高，血氯化物正常或偏低。

10、血钙磷大多正常，但手足搐搦 症病人游离Ca2+常偏低，总钙离子正常，血清C&2+偏低。血Mg2+常轻度降低。在正常生理情况下，当血钾V3.5mmol /L时，机体排出尿钾应V25mmol/24h；血钾V3.0 mmol /L时，尿钾应V20 mmol /24ho如血钾V3.5mmol / L,尿 钾却 >25mmol / 24h；血钾 V3. 0 mmol / L,尿钾20 mmol /24h,则说明病人尿钾排出过多，至少是其低钾血症原因 之一。对一个低钾血症的病人，如尿钾VlOmmol / 24h,则 可以排除尿钾排泄过多致低血钾的原因。在APA病人中，有12%和在IHA病人中

11、，有50%血钾水 平可高于3.5mmol/L,怀疑为原醛症时，可选择醛固酮分泌 抑制试验：（1） 口服高Na+抑制试验；（2）静脉盐水滴注试验, 但对血压较高，年龄较大及心功能不全的病人应禁作此试 验，多采用较方便的其他试验。（3）开搏通（captopril）抑制 试验：开搏通可抑制正常人ATI向AT II转换，从而减少醛 固酮的分泌，降低血压。方法是：于普食卧位过夜，次日晨 8:00空腹卧位取血并测血压，取血后立即口服开搏通25mg, 然后继续卧位2h,于上午10:00卧位取血并测血压，血标本 在低温下（4）放置，经分离血浆后于一 20保存至测定前, 分别用放射免疫分析法测定血浆醛固酮、肾素

12、活性及血管紧张素n浓度。在正常人或原发性高血压病人，服开搏通后血浆醛 固酮水平被抑制到416pmol / L（15ng / dl）以下，而原醛症病 人血浆醛固酮则不被抑制。对低血钾、高尿钾病人怀疑原醛症时，可进行：（1）低钠试 验；（2）螺内酯试验：螺内酯可拮抗醛固酮对肾小管上皮的 作用，每天100-300 mg,分3或4 口服，服药1周以上对比 服药前后血K+、血Na+、C02CP、肾素水平、尿K+、尿附+ 以及血、尿pH值、尿量等。APA和IHA病人，试验后血K+ 可上升，甚至接近正常，血压下降，CO2cp下降，血浆肾素 水平升高，尿K+减少，尿pH变为酸性，肌无力及麻木症状 改善。对失钾

13、性肾病病人无效。4.1.2 血、尿酸碱度测定 血气分析呈代谢性碱中毒，而 pH值往往正常，CO2cp正常或高于正常。尿pH呈反常的中 性或碱性。此因原醛症病人醛固酮升高，促使肾小管仍然排 除较多的K+, H+排出减少所致。4.1.3 血浆醛固酮、肾素活性测定 原醛症是血浆醛固酮 水平及尿醛固酮排出量明显增加，由于容量扩张同时使血浆 肾素活性及血管紧张素II （AT-U）分泌受到抑制，实验室表 现为特异性的低肾素活性和高醛固酮血症。目前测定血浆醛 固酮、肾素活性的方法：于普食卧位过夜，次日晨8:00空 腹卧位取血后立即肌注吠塞米40mg （明显消瘦者按0. 7mg / kg体重计算），超重者亦不

14、超过40明，然后立位活动2h,于 上午10:00立位取血，血标本应在低温下（4°C)放置，经分离血浆后于一 20C保存至测定前，分别用放 射免疫分析法测定血浆醛固酮、肾素活性及AT-II浓度。目 前国内实验室测定的是血浆肾素活性(PRA)而不是直接肾素 (renin)测定。在普通饮食条件下，其测定的正常参考范围 (采用北京，北方免疫试剂研究所药盒)上午8时卧位，醛固 酮(pg / ml)、肾素活性(ng / ml.h)及血管紧张素II (pg / ml) 分别为 86. 0 ± 37. 5、0. 42 ± 0. 37、40. 2 ± 12. 0、上午 1

15、0 时立位加肤塞米肌注分别为151. 3 ± 88. 3、2. 97 ± 1. 02、 85. 3 ± 30. 0o原醛症病人因血浆醛固酮水平增高而使肾素 活性受抑制，并在低钠饮食、利尿剂及站立位等因素刺激后 肾素仍不上升。原醛症病人的A/PRA比值通常>20-25。另 外有人认为将A / PRA>50作为诊断标准，诊断敏感性可达 92%,而特异性为100%,A / PRA>2000则高度提示APA。4.2病因诊断 原醛症确诊后，应确定病因类型。通常APA 和APC病人症状，生化变化较IHA病人严重，而PAH病人则 介于两类之间。GRA病人有家族

16、史，临床表现较轻，但其他 生化异常，尤其是肾素-血管紧张素-醛固酮轴的异常，在 FH-1家族的血压正常个体中甚至都有可能改变；在体位试验 时，APA和APC病人基础血浆醛固酮明显升高，多超过5. 55nmol / L(20ng/dl),取立位后无明显上升或反而下降， 而IHA病人基础血浆醛固酮仅轻度升高，立位后明显升高， 至少超过基础值的33%OPAH和GRA病人体位试验表现与APA 病人相似；地塞米松抑制试验用于诊断GRA,其方法是每天 口服地塞米松2mg,服药3-4周。在整个试验过程中GRA病 人血、尿醛固酮水平一直被抑制，血醛固酮水平在服药后较 服药前抑制80%以上有意义，有学者认为，以

17、服药后血醛固 酮水平低于HO. 8pmpl / L(4ng/dl)为临界值，诊断GRA的敏 感性和特异性分别为92%和100%,这是诊断GRA的主要依 据。4.3定位诊断B型超声波检查肾上腺，可检出直径 1.3cm的肿瘤，但对较小肿瘤和增生者难以明确；电子计算 机多层摄影(CT)对肾上腺病变的定位诊断中列为首选。高分 辨CT能检出直径5mm的肾上腺肿块。APA为圆形或卵圆形, 边缘完整，由于腺瘤细胞内含有丰富脂质，故表现为低密度 或等密度(一33-28HU)。由于皮质萎缩，腺体一般不增大， 注射造影剂(泛影葡胺100ml)后病灶边缘呈环状增强，增强 CT值为7.560Hu,而中央仍为低密度，形

18、成较明显的对比 度。当发现单侧肾上腺直径lcm的等密度或低密度肿物影 时，对诊断APA意义较大，而肿块直径3cm时以APC可能 性大，APC增强后常可见不规则强化改变。如肿块影在非增 强片中CT值低于UHu,增强后无明显强化变化，则提示为 腺瘤。分泌醛固酮腺瘤的CT值低于分泌皮质醇的腺瘤和嗜 倍细胞瘤。多数IHA病人为一侧或两侧肾上腺弥漫性增大， 边缘平直或饱满，只是其密度变得致密。CT对APA诊断阳性 率为80%-90%,而对IHA病人仅有50%-70%；磁共振成 像(MR1)检查并不优于CT扫描；1： 1311-19碘化固醇扫描显 像，阳性率也不高于CT和MRI,通常在其他检查结果有矛盾

19、时选用；如以上检查均不能定位诊断，则可考虑行肾上腺静 脉插管检查。若一侧肾上腺静脉血醛固酮水平较对侧高10 倍以上，则高的一例为腺瘤。若两侧血醛固酮水平都升高， 相差仅为20%-50%则可诊断为特醛症。此项检查为有创性, 有引起肾上腺出血的危险，技术难度大，不列为常规检查。5鉴别诊断5.1原发性高血压 有服用失钾利尿剂或伴进食少、腹泻 病史，但停药、补钾，血钾可恢复正常。有15%-20%原发 性高血压病人的肾素是被抑制的，但升高的血浆醛固酮被抑 制，开搏通试验血浆醛固酮水平被抑制，肾上腺CT扫描阴 性，可以鉴别。5. 2继发性醛固围增多症 包括肾动脉狭窄引起的高血 压，充血性心力衰竭，肾病综合

20、征低蛋白血症，肾功衰竭等 引起的继发性高血压往往出现水肿，血浆肾素活性增高，可 资鉴别。5.3其他 如先天性肾上腺皮质增生症、Liddle综合征、Bartter综合征、Gordon综合征、Gitelman综合征、肾素分泌瘤，较罕见，不一一赘述。6治疗6.1手术治疗APA病人应首选手术切除肾上腺肿瘤，有人 主张最好同时行腺瘤侧肾上腺全切除术。手术治愈率69% -90%。APC病变局限应进行手术治疗，术后生存时间较少超 过5年，预后差。PAH病人行单侧、次全或双侧肾上腺切除 术即可得到满意疗效。IHA病人即使作了双侧肾上腺全切除 术，仍难控制病人的高血压。故APA、PAH的根治方法为手 术切除，IHA病人则趋向于药物治疗。术前应纠正电解质及 酸碱平衡紊乱，使血钾恢复正常，并适当降低血压。一般用 螺内酯80-100mg,每天3或4次，待血钾恢复，血压下降后 改为40-60mg,每天3或4次。择期进行手术。曾氏等用硝 苯地平每天30-60mg,螺内酯每天60-120mg,分3-4次口服。 如病人肾功能不好或不能耐受螺内酯的不良反应，也可用硝 苯地平并同时加用补达秀、缓释钾或其他钾盐治疗。做术前 准备或长期服用，视血钾、血压的变化调整剂量。经腹腔镜 的肾上腺瘤摘除适用于直径小