血液病药物治疗学封丽丽王娜

1、 血液系统疾病药物治疗学山东大学附属省立医院 封丽丽 王娜血液系统由血液与造血器官组成，血液系统疾病指原发或主要累及血液和造血器官的疾病。本章主要介绍常见血液系统疾病的药物治疗。第一节 缺铁性贫血在单位容积的血液中，红细胞计数、血红蛋白量或红细胞比积低于正常值者称为贫血（anemia），是血液系统最常见的临床表现，确定存在贫血后必须仔细查找其病因。缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）是由于体内贮存铁（包括骨髓、肝、脾及其他组织内）消耗殆尽，不能满足正常红细胞生成的需要而发生的贫血，为小细胞低色素性贫血。本病可发生于各年龄组，但多见于育龄期女性和婴幼儿。（一）铁的代

2、谢铁的来源和吸收：铁是人体不可缺少的元素，是构成血红蛋白、肌红蛋白及多种酶的重要成分。正常情况下铁的消耗和补充处于动态平衡，机体铁含量保持稳定。铁补充主要来源于饮食。人类饮食中的铁主要以两种形式存在，即血红素结合铁和非血红蛋白铁。血红素铁主要来源于含血红蛋白或肌红蛋白的动物食品，非血红蛋白铁或无机铁多来源于植物性食品。铁的吸收部位主要在十二指肠及空场的上段。肉类食品中的肌红蛋白所含的铁可完整地直接被吸收，植物中的铁吸收率低，这是因为植物铁多为三价的胶状氢氧化铁，需要还原成二价的亚铁或与铁螯合物结合后才易被吸收，维生素C及其他还原剂能使高铁还原成亚铁；蛋白质分解后的氨基酸、酰胺及胺类可促使铁成为

3、溶解状态，均可促进铁的吸收。鞣酸（茶叶富含，与铁结合形成不可溶的鞣酸铁）和多酚（含于茶叶、咖啡和某些豆科植物）抑制铁吸收。体内铁贮存量的多少对铁的吸收亦有影响。铁的转运：运铁蛋白（transferrin）是血浆中铁的运载工具。进入血浆中的铁（Fe2+）经铜蓝蛋白氧化成高铁（Fe3+）后，与运铁蛋白结合，被运到各组织中去。正常情况下，体内仅1/3的运铁蛋白呈铁饱和状态，即运铁蛋白饱和度约为33%。运铁蛋白能够结合铁的数量称为总铁结合力（total iron-binding capacity，TIBC）。正常人血浆铁浓度平均约为18mol/L（1000g/L），而总铁结合力约为56mol/L（30

4、00g/L）。铁的分布和储存：铁分布于机体各种组织。正常成年男性机体铁含量（50mg/kg）高于女性（35mg/kg），其中血红蛋白铁约占65%，肌红蛋白铁约占6%，储存铁占25%，其余的铁存在于含铁酶类。储存铁以铁蛋白和含铁血黄素形式存在。血浆中含有微量铁蛋白，与铁储备密切相关，是一项反映机体铁储备较敏感的实验室指标。铁的再利用和排泄：正常人每日合成血红蛋白需要2025mg的铁，其中大部分来自衰老红细胞破坏后释放的铁，仅约1.01.5mg来自外源性吸收的铁。在红细胞生成的过程中铁被反复利用。衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬，血红蛋白破坏后释放出铁，一部分以铁蛋白或含铁血黄素储存，大部分返回血液，与

5、运铁蛋白结合进入再利用循环。正常情况下，铁在肝脏和肾脏两大代谢排泄途径中丢失极少，主要是伴随体细胞的脱落而微量丢失。（二）病因与发病机制造成缺铁的病因可分为铁摄入不足和需求增加、慢性失血两大类。铁摄入不足和需求增加：摄入减少的原因包括饮食含量不足和吸收障碍。除长期素食者和特殊情况外，铁摄入不足多因需求增加和吸收障碍所致。铁吸收障碍见于胃酸缺乏、胃切除术后、慢性萎缩性胃炎及其他胃肠道疾病。育龄女性因月经丢失、妊娠及哺乳铁需求量增加，婴幼儿生长迅速而铁储备量较少，作为主食的各种乳汁均又含铁甚少，如喂养不合理也易发生IDA。慢性失血：慢性失血是缺铁性贫血常见的原因，尤以消化道慢性失血或妇女月经过多常

6、见。此外，反复发作的阵发性睡眠性血红蛋白尿亦可因血红蛋白由尿中排出而致缺铁。（三）临床表现缺铁性贫血的临床症状是由贫血、组织缺铁及发生缺铁的基础疾病所组成。贫血的表现：贫血的发生较为缓慢，早期没有症状或症状很轻，常见的症状为头晕、头痛、面色苍白、乏力、易倦、心悸、活动后气短、眼花及耳鸣等。组织缺铁的表现：儿童、青少年发育迟缓、体力下降、智商低、容易兴奋、注意力不集中、烦躁、易怒或淡漠、异食癖和吞咽困难。另有原发病的临床表现，如月经过多、钩虫感染、慢性消化系疾患等。实验室检查：血象示小细胞低色素性贫血。骨髓红系增生以中、晚幼红细胞为主，细胞外铁消失，细胞内铁减少。血清铁降低，总铁结合力增加，运铁

7、蛋白饱和度降低，血清铁蛋白降低，红细胞游离原卟啉增加。（四）药物治疗方案1. 病因治疗：缺铁性贫血一旦确诊，必须着手查明其原发病因。只有去除原发病因，本病才有可能经铁剂治疗而愈。2. 补充铁剂：补充铁剂要达到两个目的：使血红蛋白升至正常；使铁储存恢复。使用铁剂应掌握以下基本原则：尽量选用口服铁剂，并选择易于吸收又无胃肠道反应的制剂。如果在去除病因后铁剂治疗仍无效，应了解铁剂是否按时服用及吸收情况，有无活动性出血、慢性感染、肾和内分泌疾病或叶酸等其他造血原料缺乏。待血象恢复正常后，铁剂仍需继续服用36个月，以补足铁储备量。（1）常用药物分类：口服铁剂：以吸收较高的亚铁剂首选。每日剂量应含元素铁1

8、50200mg。原先广泛使用的硫酸亚铁（ferrous sulfate）及富马酸铁（ferric fumarate）和枸橼酸铁（ferric citrate）等药物，由于其胃肠道副作用较重，现已基本不再采用。目前临床常用的口服铁剂既易于吸收又极少胃肠道反应，如琥珀酸亚铁（ferrous succinate）、多糖铁复合物（Polysaccharide iron complex）、硫酸亚铁控释片等。注射铁剂：由于注射铁剂有一定副作用，如过敏、局部疼痛及色素沉着等，应严格掌握适应证。常用的注射铁剂有右旋糖苷铁及山梨醇铁。其他药物：维生素C为还原剂，可增加铁的吸收。稀盐酸有利于食物中铁的解离。（2）

9、治疗药物的选用一般患者在去除病因的同时给予口服铁剂即可。琥珀酸亚铁每次0.1g，3次/d；多糖铁复合物每次150mg，3次/d；硫酸亚铁控释片每次1片，1次/d。如诊断正确，治疗合理，口服铁剂后5天网织红细胞增加，1周后血红蛋白开始回升。在贫血纠正后，应继续口服36个月铁剂以补足储存铁。在下列情况下可考虑使用注射铁剂：不能耐受口服铁剂；原有消化道疾病，口服铁剂加重病情，如溃疡性结肠炎、胃十二指肠溃疡等；消化道吸收障碍，如胃十二指肠切除术后等；因治疗不能维持铁平衡，如血液透析。用药总剂量的计算方法是：补铁总剂量（mg）=正常血红蛋白-患者血红蛋白（g/L）×体重（kg）×0.

10、24+500mg。首次剂量50mg，如无明显不良反应，第二次注射100mg（每日量不宜超过100mg），逐日或隔日一次，直至完成总剂量。铁中毒系铁离子破坏肠粘膜吸收铁的调控机制，使铁大量进入血液。一般反应给予对症处理，铁中毒可用铁螯合剂治疗。（3）铁剂的副作用：口服铁剂的副作用有：消化道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，为铁离子侵蚀消化道黏膜所致；口腔反应：如金属异味、牙齿染色；便秘：由铁离子与食物中多种成分形成沉淀物所致。注射铁剂的副作用有：局部反应，如疼痛及皮肤变色；全身反应以发热及关节痛为主，也有头痛、肌痛、腹痛、淋巴结肿大、荨麻疹、心动过缓等；过敏性休克：国内注射多为肌内注射，发生率较

11、少，但一旦发生，极为严重，须迅速有效处理。患者于注射后数分钟内感胸闷、气短、出汗、焦虑、恶心、呕吐，随即血压下降，甚至昏迷。应立即皮下注射0.1%肾上腺素0.5ml，静脉注射糖皮质激素，给予升压药及维持循环和保护心脏等措施。（五）用药注意事项与患者教育1. 注意治疗原发病积极寻找有无慢性失血的情况，如消化道溃疡、寄生虫、恶性肿瘤等引起的出血，女性月经过多常见于子宫肌瘤，是否存在慢性溶血等。只有原发病得到彻底治疗，缺铁性贫血才能得到良好的治疗效果。2合理饮食（1）积极开展科普知识宣教，日常生活中注意合理饮食，食物中应含有一定比例的动物性食品。（2）对于婴幼儿、妊娠期或哺乳期妇女，注意加强补充铁剂

12、。3药物相关作用（1）与维生素C同服，有助于铁的吸收，但也容易导致胃肠道反应。（2）口服铁剂与抗酸药如碳酸氢钠、磷酸盐类及含鞣酸的药物或饮料同用，易产生沉淀而影响吸收。（3）西咪替丁、去铁胺、胰酶、胰脂肪酶等药品可影响铁剂的吸收；铁剂可影响四环素类、氟喹诺酮类、青霉胺及锌剂的吸收。（4）铁剂不应与浓茶同服，浓茶含有的鞣酸可与铁形成沉淀，使铁剂的吸收减少。4. 合理用药提示 铁剂成分不同，用药时除注意上述事项外，还应注意以下几点：（1）用前认真阅读说明书：使用铁剂之前一定要认真阅读药品说明书，了解药物的名称、成分、用法、用量、注意事项、有效时限、副作用、禁忌症等，根据说明书要求用药，如果对某种药

13、物过敏或对药物的其他成分过敏，一定不要使用该类药物。注射铁剂不良反应较多，可发生过敏反应，严重时危及生命，对于需要静脉补铁的患者，应避免院外用药。（2）尽量选择二价铁：口服铁剂宜选用二价铁，二价铁的溶解度大，易于被人体吸收，三价铁剂在体内的吸收仅相当于二价铁的1/3，且刺激性较大，三价铁剂只有转化为二价铁剂后才能被吸收。（3）注意预防铁负荷过重：铁剂在胃肠道的吸收有粘膜自限现象，即铁的吸收与体内铁储存量有关，正常人的吸收量为10%，贫血者为30%。但误服或一次性摄入量过大会腐蚀胃黏膜和使血循环中游离铁过量，应及时清洗胃肠和对症治疗。铁负荷过多往往发生于长期多次输血者，临床用去铁胺治疗。（4）选

14、择适宜的病期、疗程和监测。妊娠期妇女补充铁剂以在妊娠中后期最为适当，此时铁摄入量减少而需要量增加。服用铁剂后，患者网织红细胞开始上升，710天左右达高峰，可用于早期疗效判断。血红蛋白多在治疗2周后开始升高，12个月后恢复正常。血红蛋白正常后仍应继续服用铁剂36个月，或待血清铁蛋白>50g/L后再停药，以补足机体铁储备，防止复发。（5）用药期间需定期做下列检查，以观察治疗效果：血红蛋白测定、网织红细胞计数、血清铁蛋白及血清铁测定。第二节 巨幼细胞贫血 巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia）是血细胞DNA合成障碍所致的一种大细胞性贫血，其共同的细胞形态学特征是骨髓中红细胞和

15、髓细胞系出现“巨幼变”。叶酸和（或）维生素B12缺乏是引起巨幼细胞贫血最常见的原因。叶酸和维生素B12参与细胞核DNA的合成，缺乏时造成细胞核发育障碍，包括非造血细胞，故是一种全身性疾病。（一）叶酸的代谢和功能叶酸属水溶性B族维生素，机体所需叶酸由食物提供，本身不能合成。绿叶蔬菜、水果、酵母、动物肝肾等组织富含叶酸。叶酸主要在空肠吸收。在吸收过程中，大部分叶酸转变为甲基四氢叶酸盐。血循环中的叶酸为甲基四氢叶酸单谷氨酸盐。叶酸进入细胞后转变为多谷氨酸盐，是储存和发挥辅酶活性的必要形式。人体的叶酸储存量约为510mg，主要以多谷氨酸盐形式储存于肝脏。叶酸每日需要量为200g。叶酸及其代谢产物主要通

16、过肾脏排泄，少量由胆汁排泄。胆汁排泄的叶酸可被肠道再吸收，构成叶酸的肠肝循环。叶酸的活性辅酶形式是还原型四氢叶酸，四氢叶酸是分子间一碳集团转移的辅酶，在脱氧尿苷酸转变为胸苷酸反应中和嘌呤合成中均需要叶酸。前者是红细胞生成过程中DNA合成的速率限制性因素。因此，叶酸缺乏可造成DNA合成障碍，细胞核发育迟缓，导致巨幼细胞贫血。（二）维生素B12的代谢和功能维生素B12又称钴胺，亦属于水溶性B族维生素。人体所需维生素B12主要依靠动物性食品提供，含量丰富者有肝肾组织、肉类、蛋类和乳类制品。维生素B12的吸收和转运涉及一系列复杂步骤，任何环节出现异常均可导致氰钴胺代谢紊乱，造成巨幼细胞贫血。血液中的维

17、生素B12主要以甲基钴胺形式存在。正常成人约有35mg的维生素B12储备量，大部分储于肝。维生素B12每日需要量仅为25g。维生素B12排泄甚少，主要经尿排泄，每日约30ng。泪液、唾液及乳汁亦排出微量维生素B12，经胆汁排泄的部分可被肠道再吸收，构成维生素B12的肠肝循环。维生素B12作为辅酶参与多种酶反应。在哺乳动物中，已确定有两种维生素B12依赖性酶反应。一种反应是维生素B12由甲基叶酸获取甲基，传递给同型半胱氨酸，使其转变为甲基同型半胱氨酸。维生素B12缺乏时，甲基叶酸不能转变为合成胸苷酸所需的辅酶形式，从而导致DNA合成障碍。另一种是将甲基丙二酰辅酶A转变为丁二酰辅酶A。维生素B12

18、缺乏造成丙二酰辅酶A的堆积，影响神经髓鞘形成，从而出现神经系统症状。（三）病因与发病机制叶酸缺乏：摄入量不足，是叶酸缺乏最主要的原因。叶酸广泛存在于多种绿色蔬菜和水果中，但多种因素可使其破坏，如食物烹调过度。乙醇影响叶酸的代谢，酗酒特别是肝硬化者易于发生叶酸缺乏。婴幼儿叶酸缺乏多因喂养不当所致；吸收不良：病因包括小肠炎症、肿瘤、肠切除术后等；需求量增加：见于生长快速的婴幼儿、妊娠、慢性炎症及感染、恶性肿瘤、慢性溶血性疾病、甲状腺功能亢进和白血病等情况；药物影响：多种药物可引起巨幼细胞贫血，如苯妥英钠、口服避孕药、甲氨蝶呤等。叶酸的机体储备有限，且主要依靠外源性摄入，故叶酸缺乏可在短时间内导致贫

19、血。维生素B12缺乏：体内维生素B12的储备较多，故其缺乏多需数年时间才会导致贫血。吸收不良是导致维生素B12缺乏的主要原因。维生素B12缺乏的主要原因有：内因子缺乏：全胃切除后所有分泌内因子的细胞均丢失，如不加干预，患者最终将不可避免地发生维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血，恶性贫血患者出现抗壁细胞抗体和抗内因子抗体，造成维生素B12吸收障碍；小肠疾患：小肠细菌过度增殖综合征、回肠切除或回肠旁路术后等；药物诱发：某些药物可影响钴胺代谢，引起可逆性维生素B12缺乏；其他原因：包括先天性转钴蛋白II缺乏症、慢性胰腺疾病、长期血液透析等。发病机制：叶酸和维生素B12均为DNA合成过程中的重要辅酶，

20、缺乏时将造成细胞DNA合成障碍，造血细胞受累的特点是细胞核/浆发育失衡，细胞核分化落后于细胞浆，细胞体积大，呈现巨幼变形态。受累的红系前体细胞不能正常分化发育成熟，大部分在骨髓中原位破坏，属于无效造血。维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血可引起神经脱髓鞘变，出现相应神经系统表现。（四）临床表现及诊断血液系统表现：起病缓慢，多数表现为慢性进行性贫血。包括贫血的一般表现，如头晕、乏力、活动后心悸、气促等。部分患者出现轻度黄疸，少数患者可有脾肿大。非血液系统表现：消化系统：常见症状有食欲不振、腹胀、腹泻或便秘。舌质红，舌乳头萎缩而致表面光滑（牛肉舌）。神经系统：见于维生素B12缺乏，特别是恶性贫血。主

21、要是由于周围神经、脊髓后侧束联合变性或脑神经受损，表现为手足对称性麻木、深感觉障碍、共济失调，部分腱反射消失及锥体束征阳性。其他表现：部分患者可有体重降低和低热。实验室检查：血象呈现巨幼细胞性贫血，白细胞可降低，中性粒细胞核分叶过多，一般分叶5叶以上超过3%常可提示本病。部分患者血小板可减少。骨髓象亦呈巨幼细胞改变，红系各阶段均可见巨幼变，细胞体积大，胞核发育程度落后于胞质。粒细胞系统巨幼改变常早于红系，治疗后恢复亦较早。巨核细胞系统可见巨型巨核细胞。其他特殊实验室检查有血清叶酸及维生素B12测定。（五）药物治疗1. 病因治疗有诱因或基础疾病者应去除病因或治疗基础病。2. 常用药物分类（1）叶

22、酸：一般选用口服制剂，吸收障碍者可肌肉注射四氢叶酸钙，直至血红蛋白恢复正常。如伴有维生素B12缺乏，单用叶酸可加重神经系统症状，应联用维生素B12。（2） 维生素B12：有口服片剂及肌内注射剂。有神经系统受累者宜给予较大剂量（每日5001000g）。对非吸收障碍者，后期的治疗可给予等剂量口服药物。患有出血疾病者如血友病可采用口服制剂。全胃切除或恶性贫血患者因维生素B12吸收障碍为不可逆性，需终生维持治疗。3治疗药物的选用营养性巨幼细胞贫血（nutritional megaloblastic）：在去除病因的同时给予相应的药物治疗，如明确为叶酸缺乏者口服叶酸片每次5mg，每日3次，直至贫血纠正，一

23、般无需维持治疗。若因胃肠道疾患使口服制剂难于吸收，或因某些药物如甲氨蝶呤等竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原并甲基化为四氢叶酸，或肝脏疾病影响肝中叶酸还原酶的生成，也使叶酸不能转变为可利用的四氢叶酸，此时应选用甲酰四氢叶酸钙，每次69mg，每天1次肌内注射，经1015天疗效满意后可减至3mg/d，直至贫血纠正。如明确为维生素B12缺乏者，可使用维生素B12100g，每天1次肌内注射，2周后改为隔日一次，逐渐延长间歇期直至贫血纠正。如为胃全切除所致，则需终生维持，每月注射100g。维生素B12口服制剂效果较差，因口服的维生素B12必须与胃黏膜壁细胞分泌的内因子形成复合物，才能避免被肠液消

24、化而到达回肠末段并与黏膜细胞上的特殊受体相结合，维生素B12从复合物中分离出来进入血液。因此，一般不宜采用口服制剂，但如患者拒绝注射给药时可应用口服制剂，用量需较大，每天300400g 才能维持血中有效浓度。当不能明确叶酸或维生素B12哪种物质缺乏时，可行试验性治疗，分别给予生理剂量的叶酸100g/d或维生素B12 5g/d共10天。视血象改变情况判断为何种物质缺乏。如仍不能区别两者，可两者同时应用。遇内因子缺乏的恶性贫血时，需终生应用维生素B12，每次100g，每天1次肌内注射，2周后改为每周2次，血红蛋白恢复正常后每月1次。叶酸和维生素B12治疗开始后，患者的网织红细胞在46天内即见上升，

25、10天左右达高峰，骨髓细胞巨幼变亦迅速改善，伴以血红蛋白的上升。大多数患者血象在12月内恢复正常。如病情恢复不满意，应注意查找原因并加以纠正（如伴有缺铁，应补充铁剂）。（六）用药注意事项与患者教育1. 加强营养知识的宣传教育，纠正偏食及不恰当的烹调习惯，提高群众卫生保健意识，有助于预防营养性巨幼细胞贫血。2易发人群如婴幼儿和孕妇应注意合理饮食，妊娠期和哺乳期妇女应预防性补充叶酸，除预防巨幼细胞贫血外，孕期补充还可明显降低神经管发育缺陷的发生。3. 有慢性溶血疾病、慢性炎症、感染及恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病者，应予补充叶酸。4药物相关作用：不宜与维生素C同服，维生素C可能抑制叶酸在胃肠道的吸收，并

26、可破坏维生素B12，导致叶酸与维生素B12活性降低。抗叶酸、抗癫痫药及口服避孕药等可影响叶酸的吸收和利用，如甲氨蝶呤等，与二氢叶酸还原酶有较强亲和力，是该酶的强烈抑制剂，从而使叶酸不能还原为四氢叶酸，最终影响DNA的合成。5. 用药注意事项：（1）治疗前应确定患者缺乏两者（叶酸和维生素B12）中的何种物质及其程度后再进行治疗。如因维生素B12缺乏引起的贫血，只能用维生素B12，或维生素B12和叶酸联合用药，不能单独用叶酸，否则会加重神经系统症状。对非叶酸缺乏的贫血或诊断不明的贫血者慎用叶酸。（2）服用叶酸时需同时补充维生素B12。叶酸可用于各种原因引起的叶酸缺乏及由叶酸缺乏所致的巨幼细胞贫血，

27、小剂量用于妊娠期妇女预防胎儿神经管畸形。叶酸服用后可迅速纠正巨幼细胞贫血的异常现象，改善贫血，但不能阻止因维生素B12缺乏所致的神经损害，因此提示我们在服用叶酸的同时服用维生素B12，以改善神经症状。（3）叶酸及维生素B12补充治疗后应注意钾盐及铁剂的补充。部分老年有心脏疾病者对血红蛋白恢复后血清钾降低不能耐受，特别是进食较差者，应注意及时补充；营养性叶酸或（和）维生素B12缺乏的患者往往会同时有缺铁，如果补充治疗后血象开始改变显著，以后改变缓慢或无改变，要考虑有缺铁的可能，应及时予以补充。（4）对妊娠期妇女权衡利弊用药：妊娠期妇女应避免使用维生素B12，补充小剂量叶酸（日剂量小于0.8mg）

28、对妊娠期妇女是安全的，也是必要的，可以有效地预防胎儿神经管畸形。但如叶酸日剂量大于0.8mg时，可能给胎儿带来危害。第三节 原发免疫性血小板减少症免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP），既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病的1/3，是临床上最常见的血小板减少性疾病，主要由于抗自身血小板抗体与血小板结合，引起血小板破坏增加。（一）发病机制血小板抗体：ITP患者血小板表面的免疫球蛋白，称之为血小板相关抗体(PAIgG)，研究发现PAIgG和血小板计数之间呈负相关关系。在ITP病人，约75%可检测出血

29、小板相关性自身抗体，多为IgG或IgA型抗体，少数病人为IgM型抗体。这类抗体通过其Fab片段与血小板膜糖蛋白结合，结合了自身抗体的血小板通过与单核-巨噬细胞表明的Fc受体结合，而易被吞噬破坏。在一些难治性ITP，抗血小板抗体对巨核细胞分化抑制作用可影响血小板的生成。血小板生存期缩短：ITP病人血小板生存期明显缩短至23天甚或数分钟，并且静脉血血小板计数与其生存期呈密切相关性。血小板生存期缩短的主要原因是脾对包裹抗体的血小板的“扣押”。脾在ITP发病机制中有两个方面的作用：脾产生抗血小板抗体以及巨噬细胞介导的血小板破坏。由于大部分接受脾切除的ITP患者，血小板计数在切脾后快速上升，因此认为血小

30、板在髓外破坏增加是ITP血小板数量减少的主要原因。（二）临床表现与诊断1.起病情况：急性型ITP多见于儿童，起病突然，大多在出血症状发作前13周有感染病史，包括病毒性上呼吸道感染或EB病毒感染等，也可见于接种疫苗后。慢性ITP起病隐袭，以中青年女性多见。2.出血症状：ITP的出血常常是紫癜性，表现为皮肤粘膜瘀点、瘀斑。紫癜通常分布不均，出血多位于血液淤滞部位或负重区域的皮肤，皮损压之不褪色。粘膜出血包括鼻出血、牙龈出血、口腔粘膜出血以及血尿，女性患者可以月经量增多为唯一表现。严重的血小板减少可导致颅内出血，但发生率低。3.其他表现：除非有明显的大量出血，一般不伴有贫血。ITP的病人无脾大，脾大

31、常常提示另一类疾病或继发性免疫性血小板减少症。诊断：至少两次实验室检查血小板计数减少，血细胞形态无异常；脾脏一般不增大；骨髓检查：巨核细胞数量增多或正常，有成熟障碍；必须排除其他继发性血小板减少症；ITP的特殊实验室检查包括血小板抗体的检测、血小板生成素水平检测。（三）药物治疗1. 一般治疗原则急性型及慢性型出血严重者，应绝对卧床休息，防止各种创伤及高度警惕颅内出血的发生。慢性型出血不严重者，也应避免体力活动、剧烈咳嗽、用力大便等。平时忌用各种抗血小板药物。有出血症状时可加用止血药物如酚磺乙胺。紧急情况下，可输注血小板悬液。2. 常用药物分类（1）肾上腺皮质激素：为成人ITP治疗的一线药物。常

32、用的口服制剂有泼尼松、地塞米松，注射剂有地塞米松、氢化可的松及甲泼尼龙等。（2）免疫抑制剂：为慢性ITP的二线用药。长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤等对造血系统有毒副作用，应用时应密切观察血象变化。环孢素A是由真菌Tolypocladium inflatum培养液中分离到的中性环多肽混合物，由11种氨基酸组成，可口服或静脉滴注。霉酚酸酯为麦考酚酸的半合成酯类衍生物，属嘌呤合成抑制剂。（3）静脉注射丙种球蛋白（IvIgG）：是由健康人血浆经低温乙醇-柱层析法消除其抗补体活性后冻干制成的IgG制剂，有抗感染和调节免疫功能的双重作用。（4）达那唑：是一种人工合成的杂环类固醇药物，系男性化作用较低的雄激素

33、，与肾上腺皮质激素合用对慢性ITP有协同治疗作用。3.治疗药物的选用肾上腺皮质激素：泼尼松剂量从1.0mg/kg/d开始，分次或顿服，病情严重的患者用等效剂量的地塞米松、甲泼尼龙等非胃肠道给药方式，待病情好转时改为口服。稳定后剂量快速减少至最小维持量（<15mg/d），如不能维持应考虑二线治疗。除泼尼松外，也可使用大剂量地塞米松，建议口服给药，剂量为40mg/d×4d，无效患者可在半个月后重复一次。静脉注射丙种球蛋白：适用于以下情况：重症ITP：血小板计数<10×109/L，广泛皮肤黏膜出血和（或）内脏出血者；难治性ITP：泼尼松和切脾治疗无效者；不宜用糖皮质激

34、素治疗的ITP，如孕妇、糖尿病、溃疡病、高血压、结核病等；需迅速提升血小板的ITP患者，如急诊手术、分娩等。其标准方案为0.4g/kg/d，连用5天。成人ITP的二线治疗药物：免疫抑制剂：硫唑嘌呤：常用剂量为100150mg/d，分23次口服，根据患者白细胞计数调整剂量。不良反应为骨髓抑制和肝、肾毒性。环孢素：常用剂量为5mg/kg/d，分2次口服，根据血药浓度调整剂量。不良反应包括肝肾功能损害、齿龈增生、毛发增多、高血压、癫痫等，用药期间应监测肝肾功能。长春碱类：长春新碱（VCR）：1.4mg/m2（最大剂量为2 mg），每周1次，缓慢静滴，共36次；长春花碱酰胺（VDS）4 mg，每周1次

35、，缓慢静滴，共36次。主要不良反应包括周围神经炎、脱发、便秘和白细胞减少等。环磷酰胺：1.53mg/(kg.d)口服，疗程需要数周，为保持持续缓解，需持续给药，治疗反应率约1655%。副作用包括白细胞减少、脱发、出血性膀胱炎等。达那唑：多与其他免疫抑制剂合用治疗难治性ITP，剂量范围为50600mg/d，该药起效慢，需持续使用36个月。与肾上腺皮质激素联合，可减少糖皮质激素的用量。主要不良反应为肝功能损害、月经量减少，偶有毛发增多，停药后可恢复。对月经过多者尤为适用。CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）：具有选择性的免疫抑制作用，已被用于脾切除术后复发的ITP或脾切除有禁忌或拒绝脾切除的难治性IT

36、P患者。推荐剂量为375mg/m2，静脉滴注，每周一次，共4次。一般在首次应用48周内起效。促血小板生成素（TPO）：主要机制是促进血小板生成而抑制血小板破坏，对于内源性TPO缺乏或血小板生产率降低的ITP可有一定效果，一般用于难治性ITP的治疗。TPO剂量为1.0g/kg/d×14d，血小板100×109/L时停药。成人ITP的二线治疗还包括脾切除。脾切除指征：正规糖皮质激素治疗无效、病程迁延6个月以上；泼尼松治疗有效，但维持量大于30 mg/d；有使用糖皮质激素的禁忌证。脾切除禁忌证：年龄小于16岁；妊娠早期和晚期；因其他疾病不能手术。对于切脾治疗无效或最初有效随后复发

37、的患者应进一步检查是否存在副脾。（四）用药注意事项与患者教育1. 加强对ITP患者的宣传教育，注意避免剧烈活动、外伤及避免抗血小板药物和抗凝药物的使用；某些药物亦可能诱发血小板减少症，使用时应谨慎。对于儿童ITP患者，应充分与患者家属沟通，使其了解到该疾病的良性进程且多可自限，而对多数患儿除了密切观察和定期随访外常常不需要特殊的处理。对于青年女性ITP患者，应告诫其在妊娠期可出现病情的加重，并可能存在新生儿出血的风险；应教育ITP患者了解长期应用糖皮质激素可能的副作用，并给予预防骨质疏松等处理；脾切除术后患者发生严重细菌感染的风险增加，因此应叮嘱患者在出现发热后宜立即就诊。2ITP患者大多需要

38、接受糖皮质激素治疗，一般至少要服用26周，然后再根据实际情况慢慢减量。糖皮质激素除了免疫抑制、抗炎等治疗作用外，还有很多副作用。长期服用激素需要注意服用方法的正确性，密切观察可能出现的不良反应，及时处理。糖皮质激素服用应在早饭后一次服用，在早上服用激素符合人体激素正常分泌规律，可以达到最好的治疗作用。激素不能擅自加量或停用，要根据医生的医嘱从小剂量开始服用逐渐加量，再逐渐减量直至停药。可以补充钙剂或增加含钙的饮食，以避免长期服用激素可能导致的骨质疏松。至少12周测量一次血压、血糖，如果激素引起血压、血糖升高超过正常，应及时治疗。注意保护胃肠道，不要吃刺激性食物，不要吃生冷硬的食物。糖皮质激素会

39、增加胃酸的分泌，腐蚀胃粘膜，导致溃疡病、消化性出血等，在服用糖皮质激素的同时可以服用胃粘膜保护剂。注意预防感染。激素降低了人体的免疫力，会导致感染几率增高。应少到人员密集的地区，不要接触感染病人，清洁饮食，多饮水多排尿，皮肤创口及时消毒。出现任何不明原因的症状都应和医生联系，定期到专科门诊复诊，及时调整治疗方案。3. 丙种球蛋白是血制品，可引起过敏反应，注射过程可出现发热、寒战、皮疹、恶心、头疼、胸闷等，若患者需要应用，避免院外使用。4成人ITP的二线治疗药物硫唑嘌呤、环孢素、达那唑等均可引起肝肾功能的损害，注意监测患者肝肾功能。环孢素服用期间注意监测血清环孢素浓度，并根据药物浓度调整环孢素用

40、量。5. 利妥昔单抗在临床试验中有超过50%的患者报道了输注相关反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生，包括低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感（血管性水肿）、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等。若患者需要应用，避免院外使用。另外，利妥昔单抗导致了70%80%的患者B细胞耗竭，患者发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染的机会增加。第四节 出血和凝血障碍性疾病血液由流体变为固体凝胶的过程称为血液凝固，简称凝血（coagulation），由血管、血小板和一系列凝血因子参与完成。凝血功能障碍性疾病系指由先天性或获得性凝血因子缺乏、血管壁受

41、损、血小板功能不良等一种或多种的凝血环节异常，抗凝物质的缺乏或增多，纤溶系统的过度激活等导致的。本节主要介绍血友病A和B、血管性血友病、维生素K缺乏症、严重肝病与出血。（一）血友病A和B血友病（hemophilia）是一组由于凝血因子（血友病A）或（血友病B）缺乏所引起的性联隐性遗传性出血性疾病。因子（F）是一种复合物，主要由两部分组成：分子量小的部分，包括因子的促凝血活性部分（F：C）及因子促凝血活性抗原（F：CAg），分子量大的部分称为因子相关蛋白或Von Willebrand因子（vWF）。血友病A系血液中F：C减少或缺乏。缺陷的基因位于X染色体上，男性患者含有一条具有F突变的X染色体和

42、一条正常的Y染色体，可将疾病基因遗传给女儿，患者的女儿同时又接受了来自母亲的一条正常染色体，成为携带者。血友病B是先天性因子（F）缺乏症，本病的发病率与血友病A相比，约为1:5，也是X性联隐性遗传性出血性疾病。其遗传规律与血友病A相同，也是男性发病，女性携带。血友病A最显著的临床表现是自发性出血或轻微创伤后过度出血，通常从婴幼儿时期即有出血倾向。出血累及的部位有：关节出血是最具特征性的表现，常常为自发性，出血最常累及的关节多为负重关节，依次是膝、肘、踝、肩、髋、腕。皮下或肌肉内血肿：大块瘀斑、皮下和肌肉内血肿是血友病A常见的临床表现。腰部和腹膜后血肿：该部位血肿除引起相应压迫症状外，可出现剧烈

43、腰痛、腹痛甚或腹膜炎的症状与体征。胃肠道和泌尿生殖道出血：表现为上消化道出血、黑便和血尿。其他部位出血：包括瘀斑、鼻出血、创伤或手术后出血不止等。血友病A实验室检查：凝血时间重型延长，中型可正常，轻型、亚临床型正常。活化部分凝血活酶时间（APTT）重型明显延长，能被正常新鲜及吸附血浆纠正，轻型稍延长或正常，亚临床型正常。血小板计数、出血时间、血块收缩正常。凝血酶原时间（PT）正常。F：C减少或极少。血管性血友病因子抗原（vWF：Ag）正常。根据：C的测定结果，血友病A分为重型、中型、轻型及亚临床型（如下表）。分型F：C（%）临床出血特点重 型<1关节、肌肉、深部组织出血，关节畸形中 型1

44、5可有关节、肌肉、深部组织出血，关节畸形，但较轻轻 型625关节、肌肉出血很少，无关节畸形亚临床型2645仅在严重创伤或手术后出血血友病B的临床表现与血友病A相似，大多表现为轻度出血症状，严重出血较少发生。实验室检查结果凝血时间、血小板计数、出血时间、血块收缩及PT同血友病A。APTT延长，能被正常血清纠正，但不能被吸附血浆纠正，轻型可正常，亚临床型也正常。血浆F：C测定减少或缺乏。根据出血的严重程度和F：C活性，血友病B也可分为重型（<1%）、中型（15%）、轻型（625%）和亚临床型（2645%）。治疗：1. 一般治疗原则替代治疗为血友病A和血友病B的主要治疗措施，一般在无慢性关节病

45、变的轻型出血者，血浆F：C水平应提高到15%，若有关节病变的出血，剂量往往要增加24倍，肌肉轻度出血应将F：C水平提高到3060%，大手术前应提高到60%以上，中小手术也应达3050%。2. 药物治疗原则血友病A的替代治疗可选用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆、血浆冷沉淀物、中纯度及高纯度F制剂。每输入F1IU/kg，可使血浆F：C水平提高2%。关节积血量大、疼痛剧烈可给予短程肾上腺皮质激素治疗；关节置功能位，局部冷敷，弹力绷带轻轻缠扎；血尿应鼓励多饮水，应用利尿剂；肾绞痛严重者可用镇痛剂；开放性伤口可用纤维蛋白泡沫、明胶海绵、凝血酶、肾上腺素等局部压迫止血。阿司匹林类药物可影响血小板功能，应终身禁用。

46、血友病B患者输入含有F的制剂，可迅速使患者血浆F的含量提高到止血水平。3. 常用药物分类（1）血液制品：可供使用的有新鲜冷冻血浆、冷沉淀制剂、人F浓缩制剂及重组抗血友病因子。（2）肾上腺皮质激素：包括泼尼松、氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙等。（3）抗纤溶药物：如氨基己酸、氨甲环酸、氨甲苯酸等。（4）DDAVP（1-去氨基-8D精氨酸血管加压素）：为人工合成的加压素衍生物，有抗利尿和提高血浆凝血因子水平的作用。4. 治疗药物的选用（1）血液制品：是控制血友病出血最有效的措施。替代疗法包括输入新鲜血浆或新鲜冷冻血浆（所含成分同全血，凝血因子较全血高一倍）、F浓缩剂、冷沉淀物（主要含F、XIII、v

47、WF及纤维蛋白原等，但F浓度较血浆提高5-10倍）、凝血酶原复合物（含因子、）等。替代疗法的原则是根据F或F的半衰期、稳定性以及出血严重程度、手术大小及范围，针对性地选择合适的血液制品、剂量和给药方法。F：C及F在血浆中的半衰期分别为812小时及1830小时 ，故F补充需连续静脉滴注或每日二次，F每日一次即可。正常人每毫升新鲜血浆中所含F或F为1个国际单位（IU）。按患者体重计算，每输入1ml/kg正常人血浆，估计可提高患者F：C或F水平2%。最低止血水平要求达到20%以上，出血严重或欲行中型以上手术者，应使F或F活性水平达40%以上。新鲜血浆无需特殊加工处理，但用量较大，心、肺功能不全者往往

48、不能耐受大量血浆输注，应使用F的制剂（冷沉淀、高纯浓缩F等）。（2）DDAVP：该药是一种合成的血管加压素同系物，用于治疗轻型血友病（：C>10%）。该药通过促使贮存池：C释放而暂时性提高血浆：C水平。常规剂量为0.3g/kg体重，置于50ml生理盐水中缓慢静脉注射（不少于30min）。该药可使病人的：C水平增加3倍左右。该药对血友病B无效。（3）糖皮质激素：通过改善血管通透性及减少F:C抗体产生发挥作用，特别是对曾反复接受F:C治疗而疗效渐差的患者，疗效更佳。泼尼松治疗剂量4060mg，连用37天，以后逐渐减量，疗程一般不超过2周。血友病B的使用原则与血友病A相同。（4）抗纤溶药物：在

49、口腔外科或拔牙手术，当补充足量F制剂施行手术后，可用氨基己酸口服，也可用氨甲苯酸。通过保护已形成的纤维蛋白凝血不被溶解而发挥止血作用。血友病B的使用原则与血友病A相同。（二）血管性血友病血管性血友病（von Willebrand disease, vWD）是由于患者体内的von Willebrand因子（vWF）基因分子缺陷而造成血浆中vWF数量减少或质量异常的一种出血性疾病，为常染色体不完全显性遗传（典型形式）性疾病，少数呈常染色体隐性遗传方式。临床和实验室特点表现为：自发性或创伤后皮肤、粘膜出血；出血时间延长；APTT延长；vWF相关抗原（vWFAg）浓度降低，瑞斯托霉素诱导的血小板聚集不

50、良；血浆vWF多聚体质或量异常。血浆vWF由血管内皮细胞和巨核细胞合成，生理状态下的作用有两个：vWF为血小板粘附所必需；在血浆中作为因子:C的载体，vWF缺乏或结合异常可使:C在体内被快速清除。出血倾向是本病的突出表现。与血友病比较，其出血在临床上有以下特征：出血以皮肤粘膜为主；男女均可发病，女性青春期患者可有月经过多及分娩后大出血；出血可随年龄增长而减轻，可能与随着年龄增长vWF活性增高有关；自发性关节、肌肉出血相对少见。实验室检查：血小板计数和形态正常；出血时间（Ivy法）延长或阿司匹林耐量试验阳性（小儿慎用）；患者常有APTT延长和F缺乏，血浆vWF：Ag定量测定可用免疫电泳、放射免疫

51、法及ELISA法测定。vWF：Ag多聚物分析一般采用SDS-凝胶电泳分析，不同分子量的多聚物区带可以明显分开，本法在血管性血友病的分型诊断中有较大价值。大多数患者的vWF瑞斯托霉素辅因子（vWF：Rco）活性降低，异常率可达50%以上。由于血管性血友病缺乏vWF瑞斯托霉素辅因子活性，瑞斯托霉素11.2g/L加入患者富含血小板血浆中，血小板无聚集反应，故大部分患者瑞斯托霉素诱发的血小板聚集反应（RIPA）减少或缺如。治疗：治疗的目的是纠正出血和血液凝固的异常。1.一般治疗原则：轻型患者不需要特殊治疗，主要是局部处理，但应禁用影响血小板功能的药物，应尽量避免手术，必须手术时要做好充分准备。2. 药

52、物治疗原则：严重出血或施行中等手术时，冷沉淀为首选。DDAVP可使患者血浆中vWF：Ag、F：C的水平增高，但对不同类型的患者疗效不一。DDAVP的给药途径有两种：静脉滴注或鼻腔内滴入。鼻腔给药虽然方便但是剂量相对要大。抗纤溶药可用于黏膜出血、月经过多、拔牙等小手术。如与DDAVP合用，有利于减少后者激活纤溶系统的作用。雌激素或口服避孕药主要用于月经过多的女性患者。肾上腺皮质激素有保护血管内皮细胞和改善血管通透性作用，还能抑制vWF：Ag抗体，可与其他治疗联合应用。3. 常用药物分类：除新鲜冷冻血浆、冷沉淀制剂及因子浓缩物等血液制品外，治疗药物主要有DDAVP、雌激素或口服避孕药、抗纤溶药三类

53、。4. 治疗药物的选用：（1） 替代治疗：新鲜血浆、新鲜冷冻血浆、冷沉淀物、F浓缩制剂等，均含有vWF，适量补充可有效提高vWF水平。冷沉淀制剂能同时纠正出血时间和：C的减少，严重出血或施行中等手术时可作为首选。新鲜冷冻血浆含所有的vWF多聚物，但控制出血所需的量较大，限制了它的使用。每日给予新鲜冷冻血浆1015ml/kg，可使血中因子：C活性达75%以上，同时能纠正出血症状。术前输400600ml血浆，可使出血时间在24min内。重型出血患者冷沉淀制剂剂量应达10U/kg，因子浓缩剂则为1520U/（kg·d）。若要进行大手术，剂量应酌情增加到2040 U/（kg·d），

54、38天后减到510 U/（kg·d）。轻型者可适当减量，小手术也可适当减量。（2）DDAVP：可促进vWF由血管内皮细胞释放并提高:C活性23倍，缩短出血时间，因此对大多数vWD治疗有效。给药途径有静脉、皮下及鼻腔。一般剂量为0.4g/kg，加入生理盐水3050ml，静脉滴注，2030分钟滴完。鼻腔内滴注0.25ml（每毫升含1300g），每天2次，也可奏效。DDAVP无严重副作用，主要为脸面潮红、一过性头痛，伴低钠、水潴留者少见，过敏反应罕见。（3）雌激素或口服避孕药：对女性患者的月经过多及粘膜出血有较好疗效，可使出血时间缩短、因子：C水平提高和血小板黏附率升高。（4）纤溶抑制药：

55、常规剂量抗纤溶药可用于预防DDAVP诱发的纤溶。局部发生过量出血时（如拔牙后），可用氨基己酸、凝血酶、止血纤维等作为局部止血药使用。（三）维生素K缺乏症维生素K在凝血因子、翻译后修饰中具有重要作用。维生素K是一种脂溶性维生素，饮食是其主要来源。绿叶蔬菜富含维生素K1，通过肠道细菌合成的维生素K2也是人体维生素K的来源之一。人体从饮食中需要的维生素K每天大约100200g。维生素K的主要吸收部位为回肠，胆汁酸盐有助于维生素K吸收。体内贮存的维生素K在缺乏食物补充情况下，一周内可被耗竭。引起维生素K缺乏的因素包括：饮食中摄入不足而且同时使用肠道抗生素；胆道疾病干扰了肠-循环，导致维生素K吸收减少；维生素K拮抗剂的使用：如香豆素类药物的使用，误服灭鼠剂等；新生儿出血症：出生后27日的新生