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1、HbA1C水平在较大范围波动时2型糖尿病患者强化治疗前后空腹及餐后高血糖对总体高血糖的贡献目的：比较既往接受口服降糖药治疗、HbA1C>7.0%的2型糖尿病患者，给予强化治疗前后基础高血糖(basal hyperglycemia ，BHG)与餐后高血糖(postprandial hyperglycemia ，PPHG)对总体高血糖的相对贡献。研究设计及方法： 选取6 项关于系统滴定方法注射甘精胰岛素与其他治疗方案（包括加用基础、预混、餐时胰岛素及增加口服降糖药）进行比较的研究，对来自这6项研究受试者的自测血糖值、血浆葡萄糖参考值及HbA1C值进行评估，以血糖>100 mg/dL 5

2、.6 mmol/L作为标准，计算比较BHG与PPHG的高血糖暴露情况。结果：当接受口服降糖药治疗时，1699名患者（平均年龄59岁，糖尿病病程9年）平均空腹血糖值为194 mg/dL (10.8mmol/L),平均HbA1C为8.7%。基线时在HbA1C的观察范围内，BHG对总体高血糖的贡献平均为76-80%。加用基础胰岛素24或28周后，平均空腹血糖水平降低至117 mg/dL(6.5 mmol/L)，平均HbA1C水平降至7.0%。BHG对总体高血糖的贡献降低至32-41%。对于平均HbA1C为 7.6- 7.7%的患者，基线时BHG对总体高血糖的贡献为76%，当加用基础胰岛素或其它治疗后

3、分别降至34%和68%。结论：当HbA1C>7.0%，接受口服降糖药治疗时，BHG为主要的高血糖暴露方式。强化治疗可降低HbA1C水平，并改变这种高血糖暴露方式。经过进一步干预，给予基础胰岛素治疗后，BHG仍占总体高血糖的大约1/3，给予其它治疗后，BHG占总体高血糖的约2/3。通过监测HbA1C控制高血糖，以降低远期糖尿病相关并发症的风险，其重要性已众所周知。HbA1C反映基础（空腹）高血糖及餐后高血糖的共同影响，在2型糖尿病患者的治疗过程中应优先控制BHG还是PPHG，目前尚不明确。2003年Mounier等发表了Landmark研究，阐述了不同HbA1C水平的高血糖患者，BHG与P

4、PHG对总体高血糖的贡献。该研究观察了290名接受单纯饮食控制及饮食控制联合口服降糖药治疗的2型糖尿病患者，分析了上述患者的日间4点血糖值，结果发现HbA1C处于较低水平（<7.3%）的患者，PPHG对高血糖水平范围的贡献为70%。当HbA1C处于较高水平（>10.2%）时，BHG的贡献增加，为70%，而PPHG的贡献为30%1。该模式反映了2型糖尿病基本的生物学特点：在2型糖尿病自然病程的早期，主要表现为餐后血糖增高的趋势，细胞功能进一步降低后，出现基础高血糖2。该观点的一个潜在的临床意义是当HbA1C仅适度增高时，应以PPHG作为治疗的靶点。其他相关研究也支持，当HbA1C水平

5、处于较低水平时控制PPHG以及当HbA1C处于较高水平时控制基础高血糖的重要性2-8。但这些相关研究的设计方法可能会影响BHG与PPHG各自对总体高血糖贡献的评价，特别是不同研究中血糖的测定时间、BHG高于正常血糖值的水平、是否包括未接受降糖药物治疗的患者以及是否采用影响空腹及餐后高血糖的治疗，所有上述因素均有可能影响BHG与PPHG相对贡献的评定。本研究的目的是评价在一个常规及特定的临床环境下，BHG与PPHG的相对贡献。本研究评价了来自一群HbA1C>7.0%、接受口服降糖药治疗的2型糖尿病患者的7点血糖值，在这些患者中，BHG与PPHG的相对重要性与进一步治疗有直接关系。由于美国糖

6、尿病协会规定100mg/dL（5.6mmol/L）为空腹血糖的高限9,10，因此本研究规定高于该水平的值为基础血糖增高值，目的在于通过相关计算方法，确定既往相关研究中报道的，强化治疗前这些患者HbA1C依赖的高血糖模式，通过加用基础胰岛素和其他治疗措施干预后是否会发生改变。研究设计和方法研究和患者的入选标准所有数据来自6项设计相似的随机临床研究。对这些研究中接受口服降糖药治疗，血糖控制不理想的2型糖尿病患者的数据进行分析11-16。这6项研究均选自63项赛诺菲安万特公司资助的甘精胰岛素研究项目，具有以下特点：前瞻性、随机，有活性药物对照；甘精胰岛素日1次给药，未应用餐时胰岛素；采用系统胰岛素滴

7、定方式；遵照权威的临床实践指南；可获得患者的临床数据；随访至少24周；收集至少7点的自测血糖值。经常调整胰岛素剂量（日1次，每3天1次，或每周1次），使基础血糖<100mg/dL（5.5mmol/L）。所有研究特定的入选标准为入组时HbA1C>7.0%。每项研究均有特定的活性药物对照（基因重组人胰岛素NPH，赖脯胰岛素，预混胰岛素或口服降糖药强化治疗），表1及原始文献中可见这些研究的详细内容。根据治疗方案的不同，收集基线及治疗24周时的数据，其中一项研究15由于无24周的随访，采用28周的随访数据。纳入本文分析的数据，要求患者必须完成24或28周的治疗，同时具有基线及治疗后24或2

8、8周时的测定数据，血糖包括空腹、餐后2小时及睡前血糖值。统计分析血糖相对贡献的计算采用图表的方式描述正常血糖、基础血糖及餐后血糖所占的曲线下面积(AUC)（见图1）。通过计算日常血糖(BG)相对于总体血糖曲线下面积的增加值，确定日常血糖对进餐的反应。以早餐前空腹血糖值作为起点，输入7点血糖值，反应24小时的血糖水平。用7点血糖值曲线，采用几何方法计算下列4个面积：1）正常血糖曲线下面积：(AUCN)-100mg/dL × 24 h = 2,400 mg/ dL / h ;2)基础高血糖曲线下面积： BHG(AUCB)-即血糖水平100 mg/dL所在直线与早餐前空腹血糖值所在点向右贯

9、穿24小时的直线间的面积。该面积表示因BHG导致的日常非正常血糖的暴露情况。3)餐后高血糖曲线下面积：PPHG (AUCP)空腹血糖所在点向右贯穿24小时的直线与其他6点血糖值所在曲线间的面积，如需要则减去任何位于基础血糖值以下的面积。该面积反映早餐、午餐及晚餐的餐后血糖的情况。4）总体血糖曲线下面积(AUCG)血糖曲线的总面积等于上述三个面积之和AUCG = AUCN + AUCB + AUCP。通过下述公式计算餐后血糖及基础血糖对总体高血糖的贡献：餐后血糖的贡献=AUCP/(AUCB + AUCP) X 100%，基础血糖的贡献=AUCB/(AUCB + AUCP) X100%。负值设置为

10、0。结果 本研究关注的结果：在基线及研究终点HbA1C与AUCG、 AUCB,和 AUCP间的相关性及其对高血糖总体的基础贡献；通过HbA1C水平分类，分析基线及治疗24或28周后的7点血糖值；根据不同治疗方案分组（基础胰岛素与其他治疗方案比较，甘精胰岛素与人胰岛素NPH比较），通过HbA1C水平分类，比较治疗前后BHG及PPHG对总体高血糖的相对贡献。HbA1C根据如下标准分类：<8.0%, 8.08.5%, 8.59.0%, 9.09.5%, >9.5%。同时对低血糖事件进行评价。统计方法 用Pearson相关性分析检测结果与预测因子间的相关性。用回归分析的方法调整不同研究及其

11、他变量对结果的影响，检测相关性分析的强度。同时比较治疗24或28周时应用基础胰岛素（甘精胰岛素或NPH）治疗的患者与应用其他治疗方案的患者HbA1C的相关性，亚组分析比较甘精胰岛素治疗的患者与接收NPH治疗的患者HbA1C的相关性。 治疗24或28周后组间比较（基础胰岛素与其他治疗间的比较，甘精胰岛素与NPH的比较及其他比较）采用两个独立样本的t检验。为探讨HbA1C的作用，以治疗24或28周后HbA1C的分类、研究、比较分类作为因子的ANOVA方差模型进行分析。以HbA1C的变化作为协变量，以不同研究、比较分类作为因子的ANCOVA模糊重复分析。 低血糖发生率（n/N/组）计算有症状的低血糖

12、事件（所有报道的低血糖事件）、血糖测定证实的低血糖事件（报道的血糖值<50 mg/dL 2.8mmol/L的有症状的低血糖事件),及严重有症状的低血糖事件（需要他人协助，同时血糖值<36mg/dL 2.0mmol/L，口服碳水化合物、静脉注射葡萄糖或给予胰高血糖素注射后可迅速恢复的低血糖事件）。以研究和比较分类作为因子，采用Logist回归分析计算相对危险度及P值。结果人口学及基线特征1699名参与研究分析的患者的人口学特征及基线特征见表1。口服降糖药治疗的患者中主要服用二甲双胍（5%）、磺脲类降糖药（45%）或两者联用（46%）。不足5%的患者服用其他药物，包括单药治疗、联合治疗

13、或单纯饮食控制。在1261名基线时应用基础胰岛素治疗的患者中，1026（81%）名患者应用甘精胰岛素治疗，235（19%）名患者应用基因重组人胰岛素NPH治疗。在438名应用其他胰岛素治疗的患者中，32%应用预混胰岛素，36%应用餐时胰岛素，32%联合口服降糖药治疗。这些治疗亚组的基线特征相似。基线时不同HbA1C范围内的血糖模式和高血糖暴露情况基线时总体平均血糖值为189±49mg/dL（10.5±2.7mmol/L）。总体血糖曲线下面积（AUCG）与基线HbA1C水平明显相关(r2 = 0.545; P< 0.0001)。基线血糖对总体高血糖的平均相对基础贡献为8

14、0%。基线时每个HbA1C范围内7点血糖值见图1A，睡前与第二日晨起空腹血糖之间的血糖值未在图中表示。图1B显示每个HbA1C范围内基础和餐后血糖的贡献。基线时HbA1C由最低值（<8.0%，平均7.6%）至最高值（9.5%，平均10.0%）的变化范围内，BHG对总体高血糖的贡献为76%80%，PPHG的贡献为24%20%。基线时HbA1C处于较低水平时PPHG的贡献较大。HbA1C处于较高水平时，BHG的贡献有增高趋势，但未达到统计学差异（P=0.074）。强化治疗对HbA1C及空腹血糖的影响经过24或28周强化治疗后，全体人群基础血糖的平均值为121±35mg/dL（6.7

15、±1.9mmol/L），平均HbA1C为7.04±0.91%。经过24或28周强化治疗后，根据HbA1C分类的7点平均血糖值见图1C。总体高血糖的曲线下面积与HbA1C间存在显著相关性(r2 = 0.471; P<0.0001)。强化治疗后基础血糖对总体血糖的平均贡献为43%。图1D显示治疗24或28周后在不同HbA1C范围内BHG和PPHG对总体高血糖的贡献。强化治疗使BHG的贡献由76%78%降至41%48%。相对于PPHG，随着HbA1C水平的增高，BHG的贡献明显增加（P=0.0155）。与其他治疗方案相比，基础胰岛素治疗的作用1261名应用甘精胰岛素或NPH

16、治疗的患者与438名应用预混胰岛素、餐时胰岛素或联合口服降糖药治疗的患者比较，强化治疗后HbA1C水平相似（7.02% vs 7.06%）（见表2）；平均总体血糖水平相似(3596 mg/dL/h199.6 mmol/L/h vs. 3437 mg/dL/h190.8 mmol/L/h)；但平均基础血糖值(115 mg/dL 6.4 mmol/Lvs. 137 mg/dL 7.6 mmol/L; P< 0.0001)及7点血糖值明显不同（见图2A）。甘精胰岛素治疗组BHG的贡献为34%，其他治疗组BHG的贡献为68%。甘精胰岛素治疗后不同HbA1C范围内BHG及PPHG的贡献见图2B。其

17、他药物治疗后不同HbA1C范围内BHG及PPHG的贡献见图2C。加用基础胰岛素治疗后，BHG对总体高血糖的贡献波动于31%41%，HbA1C处于较高水平时，BHG的相对贡献较高。亚组分析中，对甘精胰岛素治疗的患者与NPH治疗的患者进行直接比较，发现两者高血糖模式相似（见表2）。 应用预混胰岛素、餐时胰岛素或联合口服降糖药治疗的患者，BHG对总体高血糖的贡献较大，波动于63.5%71%。尽管与基础胰岛素治疗后HbA1C水平相似，但有症状的低血糖事件及血糖测定证实的低血糖事件的发生率明显高于甘精胰岛素治疗组(65.1 vs. 59.5%, P = 0.0390; 42.2 vs.31.5%, P

18、<0.0001)。严重低血糖事件的发生率也明显高于基础胰岛素治疗组，但无统计学差异(2.5 vs. 1.2%,P = 0.0589)。结论 在本研究需强化降糖治疗的2型糖尿病患者中，基线时HbA1C的各观察范围内，BHG对总体高血糖的贡献均较高（76%80%）。强化治疗后HbA1C水平降低，BHG对总体高血糖的贡献减小，总体高血糖仅小部分来自BHG（仍很重要），主要来自PPHG。当应用基础胰岛素治疗后，BHG及PPHG对总体高血糖的贡献发生了显著的变化。对所有应用基础胰岛素治疗的患者，强化治疗后BHG对总体高血糖的平均贡献为34%而其他治疗方案强化治疗后为68%。加用基础胰岛素后，随着H

19、bA1C水平的增高，BHG对总体高血糖的贡献呈增高趋势，而其他方案治疗组未发现这种趋势。这些结果提示治疗方案和HbA1C一样都是影响BHG及PPHG对总体高血糖贡献的重要因素。基线时单用口服药物治疗，HbA1C<8.0%（平均7.6%）的患者，BHG对总体高血糖的贡献为76%。基础胰岛素强化治疗后HbA1C水平为7.5%7.9%（平均7.7%）的患者，BHG对总体高血糖的贡献为34%，而应用预混胰岛素、餐时胰岛素或联用口服降糖药治疗的患者，HbA1C水平在同样水平（平均7.7%）时，BHG对总体高血糖的贡献为68%。本研究结果与既往研究结果不同，可能是由于所采用的研究方法中诸多方面存在不

20、同所致。当前分析包括联合治疗前后的大量研究，这些研究均采用7点血糖值评估24小时总体血糖情况，然而在早期的很多研究中，为保持与当时空腹高血糖的定义相一致，在计算总体高血糖时不包括小于110 mg/dL(6.1mmol/L)的血糖值17。而当前分析中采用的空腹正常血糖的标准为<100 mg/dL (5.6 mmol / L)9,10，当血糖高于该水平时即参与BHG对总体高血糖贡献的计算。本研究结果存在如下局限性：基线时研究人群不包括HbA1C<7.0%的患者，这些患者PPHG对总体高血糖的贡献可能相对较高，同时也不包括单纯采用生活方式干预的患者，因此，当前研究结果并不能回答下列问题，如是否T2DM早期PPHG通常均高于BHG，是否起始药物治疗应主要针对PPHG而不是BHG。本研究也未比较药物治疗对BHG及PPHG的相对效果。最后，应用7点自测血糖值也有一定局限性，包括缺少直接的夜间血糖水平的评估，以及因不同患者不同日期进餐方式不同、测定时间不同，导致结果缺少一定可靠性。因此，需要设计较好，