2022广泛期小细胞肺癌新兴治疗方案主要内容.docx

1、2022广泛期小细胞肺癌新兴治疗方案主要内容小细胞肺癌(SCLC)在肺癌发病中占1015% ,与吸烟密切相关，呈高 度侵袭性，进展迅速，易致肝、脑转移。超过2/3的患者初诊广泛期 (ES-SCLC )e与非小细胞肺癌不同,潜在治疗靶点相关的基因突变并不 常见。含钳化疗长期以来是ES-SCLC的标准治疗，尽管最初对化疗敏感，但并 不持久，复发的SCLC通常耐药。这导致了 ES-SCLC中位OS不超过 14个月，2年生存率不逾7%。近期免疫治疗(ICIs)通过对PD-1/PD-L1的阻断，联合含钳化疗成功改 善患者的OS ,刷新了 ES-SCLC的治疗进展。针对复发ES-SCLC的新兴治疗方案也逐

2、渐展露锋芒。初治 ES-SCLC1II适宜免疫治疗:不适宜免疫治疗:EP + atczolizumab钳类+依托泊昔或durvalumab或伊立替康复发-SCLC钳类治疗结束后>180天复发I再使用EP方案Lurbinectedin拓扑替康其他单药化疗钳类治疗结束后90-180天复发PS 0-1且含钳化疗有效X再使用EP方案Lurbinectedin拓扑替康其他单药化疗PS>1 或含钳化疗疗效不满意XLurbinectedin拓扑替康其他单药化疗钳类治疗结束后V90天复发ILurbinectedin拓扑替康其他单药化疗图1 : ES-SCLC系统治疗策略ES-SCLC初始一线方案含

3、钳化疗是ES-SCLC的治疗基石，EP方案（钳类+依托泊昔）应用广 泛。顺钳或卡钳联合方案呈等效性。尽管化疗初始取得的治疗反应率高, 但超过50%的患者在6个月内进展。化疗+免疫联合治疗在沉寂了 20余年后,2项研究，IMpower133、CASPIAN，证实了 ICIs 联合含钳化疗可为ES-SCLC带来生存获益。IMpower133研究中，试验组患者接受EP + atezolizumab治疗4周 期，随后以atezolizumab维持治疗。结果：试验组mPFS更优，mOS 延长约2个月。ORR、mDOR两组间相似。长期随访中,试验组2年 生存率约22% ,而对照组约14%。CASPIAN

4、研究中，患者接受 durvalumab + EP ,或 durvalumab + tremelimumab （抗CTLA4单抗）+ EP ,或EP方案治疗，其中,免疫 治疗组均序贯durvalumab维持治疗，且单纯化疗组增加2周期给药。 结果：EP +durvalumab较单独化疗显著延长患者OS ,尽管mPFS未 达统计学差异，但12个月PFS率免疫组占优(18% VS 5% ), ORR亦 更佳(68% VS 58% X长期随访显示，EP + durvalumab组2年OS率 达22.2% ,比化疗更优(14.4% 1需注意的是，tremelimumab的加入并未带来额外的生存裨益，这与

5、 ipilimumab + EP方案的研究结果一致，且4药联合较3药方案显著增 加不良反应，包括严重副反应(45% VS 32% )及治疗相关死亡事件(5% VS 2%1KEYNOTE-604 研究探讨了 pembrolizumab + EP 方案治疗 ES-SCLC 的疗效与安全性，尽管生存数据有改善，但未达预设的统计学差异。安全性方面，ICIs的加入并未造成不良反应的显著增加，irAEs的发生率 约在2040% ,免疫治疗更有助维持生活质量。疗效预测标记物遗憾的是,多数标记物对于预测、筛选长期获益人群并无实际帮助。在小细胞肺癌研究中.PD-L1表达水平并不能预测一线化+免的疗效。尤 其在小

6、细胞肺癌中，PD-L1倾向于低表达。TMB-H与anti-PD-1±CTLA-4联合治疗复发SCLC的疗效则似乎存 在一定联系，但并未经一线验证。RNA表达分析指导SCLC个性化诊疗显示出不俗潜力。研究发现，SCLC 主要存在4种亚型，并由至少3种转录调节因子控制：ASCL1 z NEUR0D1 z POU2F3o 其中，SCLC-I 亚型约占 ES-SCLC 的 18% , IMpower133研究显示，该亚型更倾向于从EP + ICIs联合治疗中获益。 尽管各亚型均可从联合治疗中获益,但SCLC-I亚型患者OS获益更优。 仍待进一步验证。ES-SCLC二线及后线方案复发ES-SC

7、LC对钳类的敏感性及持续反应时间，深刻影响着患者的最终 预后（表2 临床上将SCLC 一线化疗后复发时间 90天定义为敏感 复发，90天定义为耐药复发。荟萃分析显示，复发患者接受二线治疗, 敏感复发患者的生存显著优于难治性耐药患者（反应率：27.7% VS 14.8% , mOS : 7.7 VS 5.4 拓扑替康作为标准二线选项,其中位os在6-9个月之间。含钳化疗再挑战重新选用含钳化疗治疗敏感性复发，已是常规选项。 法国一项研究显示，敏感复发患者使用依托泊昔+卡钳治疗，较拓扑替康 改善 mPFS 及 ORR （ mPFS : 4.7 VS 2.7 ; ORR : 49% VS 25% ）,

8、尽管 OS无显著差异（拓扑替康治疗组可选用EP方案作为三线治疗不良 反应方面，拓扑替康在G3-4血液系统毒性及严重trAEs方面更常见。上述与日本的研究结果类似。该m期研究中,三药方案（顺钳+依托泊 苜+伊立替康）较拓扑替康单药治疗，成功改善OS （ 18.2 VS 12.5 遗 憾的是，三药方案毒副反应较明显G3-4中性粒细胞减少发生率83%且 31%伴发热），并未能广泛运用。LurbinectedinLurbinectedin是RNA聚合酶II抑制剂，可与细胞DNA双螺旋共价 结合,抑制肿瘤细胞的活性转录,导致DNA断裂及细胞凋亡。Lurbinectedin 单药二线治疗 SCLC （ I

9、I期），ORR 达 35% , mPFS 达 3.5月，mOS为9.3月。最常见G3-4不良反应为中性粒细胞减少 （46% 由此,Lurbinectedin获FDA、EMA批准用于复发SCLC的 治疗O联合治疗方面，Lurbinectedin +多柔比星联合用药时ORR达65% ,但 同时G3-4中性粒细胞减少的发生率高达88% !降剂量后耐受性得到提 升，但治疗反应率下降(36% X最终，Lurbinectedin +多柔比星未能改 善OS , ATLANTIS研究错失主要终点。Lurbinectedin +伊立替康在初期研究中，ORR达62%、mPFS达6.2 个月。敏感人群mPFS更达8

10、.1月,超过了一线含钳化疗通常取得的 PFS时间。毒副反应虽高,但属可控范围，G3-4中性粒细胞减少发生率 为 62%O其他化疗选项药物包括伊立替康、紫衫类、替莫哩胺、氨柔比星、伊立替康脂质体等。免疫治疗新兴系统治疗药物诸多制剂被用于SCLC临床测试，但尚未转化为成熟可靠的治疗方案。目前评估的靶点及靶向药物，如DNA损伤修复(DDR )、S样配体3 (DLL-3 )相关制剂，显示出临床潜力。DDR 与 PARPiSCLC倾向于高表达DDR相关蛋白，包括PARP1。临床前研究提示， PARPi可能与介导DNA损伤的药物，如钳类、替莫哩胺等存在协同效 应。临床研究显示，替莫哩胺+ velipari

11、b在复发SCLC患者取得39% 的ORR ,较替莫哩胺单药明显更优(14%),尽管PFS、OS两组相似。 替莫哩胺+ olaparib治疗复发SCLC的ORR达44% , mPFS及 mOS分别达4.2、6.7个月。在此基础生，EP + veliparib进军一线，治疗初治SCLC ,尽管mPFS得 到延长,但mOS并无显著额外获益。DLL-3DLL-3是一种notch酉己体，其在小细胞肺癌及其他神经内分泌肿瘤中过 表达,而在正常组织中无表达或低表达。尽管Rova-T (靶向结合DLL-3 )未能成功延长患者生存，但DLL-3仍 具有吸引力。AMG757是一种双特异性T细胞衔接蛋白(bispe

12、cific T cell engager, BiTE ),与肿瘤细胞表面DLL-3及T细胞CD3结合， 由此使T细胞接近癌细胞,并产生多克隆的、不依赖T细胞受体的抗肿 瘤T细胞活化。在初期临床研究中，AMG757在经治患者中取得治疗反 应，ORR为20% , mDOR达8.7个月。静候后续数据的揭晓！ ES-SCLC的放疗策略PCI （颅脑预防性照射）对于ES-SCLC患者，含钳化疗取得疾病控制后，可行PCI。一项大型m 期临床研究发现，PCI可降低颅脑转移、延伸生存时间。但该研究并未要 求积极的颅脑监测。近期一项日本in期研究更进一步证实,对于含钳化疗 后取得疾病控制、无颅脑转移的sclc患者,pci并无额外生存获益。综合上述，PCI或颅脑影像学监测均为合理选项。巩固性放疗2项随机临床研究探讨了 ES-SCLC患者行胸部放疗的疗效与安全性。- 项研究显示，EP方案3周期后CR ,在随后的化疗中联合胸部放疗的患 者，OS得到延长（17 VS 11 但另一项研究中,前线EP方案化疗后行胸部放疗，并未改善1年OS 率。另有分析显示，接受巩固性放