2022胆道恶性肿瘤综合治疗发展对外科治疗的影响（全文）.docx

1、2022胆道恶性肿瘤综合治疗发展对外科治疗的影响（全文）摘要胆道恶性肿瘤综合治疗发展迅速，有望带来更好的疾病控制及长期生存。 笔者重点论述胆道恶性肿瘤综合治疗的发展及其对外科治疗方式的影响， 为未来外科在胆道恶性肿瘤治疗中的发展提供探索思路。以外科手术为核 心的多学科综合治疗理念以及以患者中长期获益为最终目标的原则应贯 穿胆道恶性肿瘤治疗全程，而在多学科综合治疗时代，胆道恶性肿瘤外科 手术的方式将向精准化、有限化和微创化方向发展。关键词普通外科；胆道肿瘤；综合治疗；外科治疗；胆管；胆囊胆道恶性肿瘤（biliary tract cancer, BTC）是指主要起源于胆囊或胆管 上皮的一种高侵袭性

2、恶性肿瘤，包含胆囊癌、肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma , iCCA 肝门部胆管癌、远端胆管癌等，近年来发 病率持续上升，5年生存率5% 1-2 1随着新辅助治疗、靶向治疗及免 疫治疗的广泛应用,BTC的疾病控制率及客观缓解率获得一定提高，也对 外科治疗提供了很好的支持和补充作用，笔者重点阐述BTC综合治疗的发 展及其对外科治疗的影响。一、BTC外科治疗现状 据支持腹腔镜技术的发展。主要争议在于腹腔镜根治术后的肿瘤扩散、转 移风险。上述风险随着综合治疗手段的发展均能成为可控因素，如通过术 前新辅助治疗控制肿瘤负荷、降低肿瘤生物学恶性程度,再进行技术优化

3、 后的腹腔镜肿瘤根治术，术中遵循En-bloc及无瘤原则,术后辅助综合 治疗,进而有望为患者提供最小创伤的最优方案，可能成为将来腹腔镜发 展方向。四、结语BTC的综合治疗发展迅速,新方法、新理念、新药物的问世为患者带来更 好的疾病控制及长期生存,也对外科治疗带来诸如精准化、有限化、微创 化等多方面影响。笔者认为:以外科手术为核心的综合治疗理念以及以患 者获益为中心的多学科团队理念应贯穿BTC治疗始终，鼓励更多患者参与 BTC的临床研究。正如Brindley等40 提倡的注重患者体验及生命质 量一样，需做出更多前瞻性、多中心研究来促进BTC的精准诊断与治疗。根治性手术仍然是BTC唯一有效的治愈性

4、手段。已有研究结果显示:R0 切除且淋巴结转移阴性的肝门部胆管癌患者5年生存率达到67.1%，不论 是否转移，单独手术治疗患者5年总体生存率最高亦能达到32.5% ,非手 术组仅为1.5% 3 L这说明手术切除在BTC综合治疗中处于核心地位。一线化疗方案如GC方案（顺钳+吉西他滨）的中位总体生存时间仅13.8 个月，但入组对象均为进展期或转移性BTC患者4 L PR0DIGE-12研 究结果显示：对于可切除的BTC ,手术联合GemOx方案（吉西他滨+奥 沙利钳）并未优于单纯手术方案5 ;类似的结果也在日本相关研究中得 出6 L这提示辅助化疗对于手术可切除患者受益有限。随着外科技术及理念的进步

5、,以前判定为不可切除的患者有可能转化为可 切除,例如肝门部胆管癌侵犯到二级胆管、肝尾状叶、门静脉主干，甚至 巨大肿瘤合并剩余功能性肝体积不足时，可通过扩大肝切除、联合血管切 除重建、门静脉栓塞或联合肝脏分隔及门静脉结扎的分步肝切除术以实现 改善外科条件、最终切除肿瘤的目的。手术治疗不仅可以延长患者生存时 间，亦可降低肿瘤负荷，为进一步综合治疗赢取时间。目前BTC手术较复杂,除Tis期及T1 a期胆囊癌不需行淋巴结清扫外，其 他类型BTC均需行不同范围的淋巴结清扫7 L甚至大范围肝切除术还需 联合血管切除重建、胰十二指肠切除术，这类手术范围广，创伤大，术后 发生胆痿、胰痿、腹腔出血、腹腔感染等并

6、发症风险高,围手术期并发症 发生率高达27.5%54.0% ,病死率高达18% 8 L不同部位BTC的术后 复发率不同：（1 ） iCCA行R0手术（切缘距肿瘤距离1 cm ）, BTC术后 5年复发率达86.8%。（ 2 ）iCCA行R1手术,BTC术后复发率高达92.1 %。因此,切缘是否足够、淋巴结清扫与否及阳性淋巴结数目成为决定BTC预 后的关键因素。美国癌症联合委员会指南推荐清扫Z6枚淋巴结以获得更 准确的肿瘤分期及获得更长的生存时间9L充分进行术前、术中评估对 于提高患者生存率、减少不必要的手术范围非常重要。对于可切除BTC ,开腹行根治性切除术是标准治疗方式7 L随着腹腔镜 技术

7、的发展，腹腔镜以及机器人技术在BTC的手术治疗进行了系列探索。 腹腔镜探查对于明确肿瘤分期、减少手术创伤很有帮助。但与开腹手术比 较,BTC腹腔镜根治术是否具有更优的远期生存率尚缺乏高质量循证医学 证据。已有的研究结果显示：腹腔镜探查能够发现27.2%不可切除患者, 可减少术前评估不足"带来的开腹创伤10L已有的临床研究结果显示： 肝门部胆管癌腹腔镜根治术的初步应用安全、可行8,11 L壶腹周围癌 腹腔镜根治术表现出与开放手术无差异的总体生存时间，但运用于iCCA 治疗中，腹腔镜手术相比开放手术的淋巴结清除率更低（33.9%比73.4% ）12-13 L该类研究的Meta分析原因认为

8、：iCCA行腹腔镜治疗时选择 更小的肿瘤，淋巴结清除率更低,5年总体生存时间也短于开放手术14 1 上述结果虽有差异,但值得外科医师警惕：不可盲目追求微创而忽视肿瘤 根治,长期生存率应是手术终极目标。但随着微创技术的发展,在有经验 的腹腔镜手术中心选择适宜的患者,腹腔镜胆道肿瘤手术从技术上可以达 到传统开腹手术的同样疗效，但其肿瘤学的获益仍需更多的多中心、前瞻性的临床研究证据支持。二、BTC综合治疗的发展现状(-)转化治疗的不断进步对于初始不可切除或交界可切除的BTC ,通过多种系统或局部治疗进行肿 瘤转化，有望成为进展期BTC获得根治性治疗及长期生存的重要方法。目 前转化治疗方案较多，肿瘤客

9、观缓解率不一，如经肝动脉灌注化疗治疗不 可切除BTC时客观缓解率高达57.9% ( 22/38 ),转化率为10.5% ( 4/38 )15L放疗的转化率约为10% ,已获得循证医学证据支持16；对于 初始不可切除BTC ,选择综合治疗进行转化，目前缺乏明确的分子标志物 及方案选择标准，但转化结果令人振奋，为中晚期BTC带来希望。(二) 新辅助及辅助治疗的交叉发展新辅助化疗提高了 iCCA手术后的5年生存率，尤其口、m期患者获益明 显(新辅助化疗组中位生存时间为47.6个月，5年生存率为34% ;直接 手术组中位生存时间为25.9个月，5年生存率为25.7% ) 17 L术后化 疗也能降低术后

10、复发率,提高术后BTC总体生存率,尤其是淋巴结阳性患 者18L BILCAP研究结果显示：卡培他滨在已切除的胆道肿瘤术后辅助 治疗效果，可获得高达53.0个月的中位生存时间，中位无复发生存时间 为24.4个月，而单纯手术治疗组中位生存时间仅36.0个月，中位无复发 生存时间为17.5个月19L这说明辅助治疗可降低术后复发率，提高总 体生存率，也提示了综合治疗在BTC远期生存中的重要性。(三) 系统治疗和局部治疗的优化组合对于早诊率较低的BTC ,进展期患者的中位生存时间仅为2.54.5个月， 如何提高进展期BTC的客观缓解率及疾病控制率成为胆管肿瘤的研究重 点。以吉西他滨联合钳类为主的化疗方案

11、经过反复临床试验表现出较好耐 受性及疾病控制率，为晚期BTC患者延长生存时间带来希望。Phelip等 4 一项随机对照试验肯定了 GC方案治疗晚期BTC的一线治疗地位， 同时也否定了改良的FOLFIRINOX方烈奥沙利钳、伊立替康和氟尿嗷定) 优于GC方案的假说。GC方案一线治疗失败后,二线治疗方案也表现出 良好的疗效。Yoo等20采用伊立替康+氟尿n密。定+亚叶酸钙用于既往 接受过GC方案并失败的患者,中位疾病无进展生存时间为7.1个月。Ueno 等21 使用仑伐替尼治疗不可切除BTC患者的中位生存时间为7.35个 月。上述二线化疗方案的探索研究取得良好进展。同时，BTC开展靶向治疗、免疫治

12、疗研究的结果也弓I人注目。成纤维生长 因子受体(fibroblast growth factor receptor z FGFR )融合突变抑制剂 Pemigatinib已获得美国食品药品监督管理局(FDA )授权，成为BTC二 线治疗方案的首选。而最近针对IDH1突变的不可切除或转移性BTC患者， 小分子靶向药物Ivosidenib表现出良好疗效，中位生存时间高达10.3个 月22 L 项针对人表皮生长因子受体2阳性的转移性BTC研究结果显 示：抗人表皮生长因子受体2药物联合治疗耐受性良好，客观反应率达到 23% 23 L期待后续的总体生存率数据,以提供更多证据指导晚期转移 性BTC的治疗选

13、择。Busset等24 进行了一项U期临床研究，其结果 显示:Derazantinb治疗伴有FGFR2融合或重排的晚期iCCA患者取得不 错疗效，客观缓解率为21.4% ,疾病控制率为75.7%，中位疾病无进展生 存时间为8.0个月，总体生存时间为15.9个月，临床效果明显。另外一项 试验使用纳武利尤单克隆抗体联合吉西他滨+S-1 线治疗晚期胆管癌的 研究也为晚期胆管癌提供了较好的临床参考，48例纳入患者中,1例完全 缓解并进行手术，术后病理学检查结果显示：肿瘤完全坏死，无癌细胞残 留；总体客观缓解率高达43.8% ,疾病控制率为79.2% ,中位疾病无进展 生存时间为9.1个月25 L更为惊

14、喜的是，周俭教授团队在传统Gemox 方案（吉西他滨+奥沙利钳）基础上联合仑伐替尼、特瑞普利单克隆抗体 治疗不可切除iCCA取得了 93.3%的疾病控制率客观缓解率高达80% , 1例完全缓解,2例转化治疗后进行根治性手术26 1该研究虽未达到主 要终点，但却达到了目前为止最高的疾病控制率,进一步促进了不可切除 BTC的综合治疗发展。其他更多的免疫检查点抑制剂及靶向治疗药物正用 于BTC的临床试验,结果值得期待。此外,BTC的局部治疗方法也表现出了令人鼓舞的肿瘤控制效果。如放射 治疗,尤其是立体定向放射治疗，进展期BTC的1、2年控制率可高达 45%100% , 1年生存率高达58%81% 2

15、7 L最近一项针对iCCA局 部治疗的Meta分析结果显示：消融治疗的总体生存时间为30.2个月, 其次是肝动脉灌注化疗21.3个月，夕卜放射治疗18.9个月，TACE 15.9个 月,放射性栓塞14.1个月；消融治疗的应答率达到93.9% ,这也为不可 切除iCCA提供了更多治疗选择28 L三、BTC综合治疗的发展对外科手术方式及决策的影响（-）综合治疗改善非R0切除患者的远期预后R0切除是BTC外科治疗的初衷与终极追求，然而BTC初诊时大多分期较 晚，手术可切除率约为22% 29 L BTC常合并脉管侵犯、淋巴结转移, 因此,临床上仍有一定比例的非R0切除率3 L这既包括术前评估不足 所致

16、的术中被动R1或R2切除及术中自认R0切除而术后病理学检查结 果提示为非R0切除切缘阳性和（或）远处淋巴结转移阳性,也包括术 前充分评估后认为肿瘤太大、压迫重要管道或因脏器功能无法满足R0切 除而主动"采取非R0切除，无论是主动还是被动”的非R0切除，决不 可行放弃疗法,均应在保护脏器功能基础上尽早进入综合治疗,如切缘 阳性者采用局部植入放射性粒子内照射或体外放疗、淋巴结阳性者采用化 疗及靶向免疫治疗等,积极寻找分子靶点并精准治疗，即使非R0切除， 也有望通过综合治疗获得长期生存获益。（二）综合治疗促使不可切除向可切除转化BTC合并淋巴结转移率较高，部分患者出现跳跃式淋巴结转移，县至

17、血行 转移，因此，BTC单靠手术一种方式恐难以获得最终治愈。BTC的外科治 疗应重点解决肝胆局部病损，而不是应切尽切,大切特切二已有研究结 果显示:BTC合并淋巴结转移者行扩大手术治疗并无远期获益30 L盲 目扩大切除只会为患者增加手术创伤。对于初始不可切除、交界可切除或具有不良预后高风险因素（如淋巴结转 移、CA19-9>500 U/mL等）的可切除患者，通过联合一线化疗、放疗、 靶向治疗、肝动脉灌注化疗等方案来获取肝功能、剩余功能性肝体积、肿 瘤大小及负荷、肿瘤生物学行为等多层面的转化"后再行根治切除肿瘤， 获得长期生存机会31 L（三）精准化助力综合治疗及外科治疗方案选择

18、精准医学理念仍然是BTC诊断与治疗并获得良好预后的优先原则。近期周 俭教授团队对1 024例iCCA行根治术后的标本综合运用基因组学方法识 别出14种不同亚型KRAS突变体，其研究结果显示：G12变异是iCCA 最差总体生存时间和无病生存时间的最强决定因素32 L该研究成果为 BTC的精准分子分型提供临床依据。随着外科技术及信息化、可视化技术 的发展,实现围手术期精准诊断与治疗成为可能。如术前运用三维重建技 术、SpyGlass可视化技术、PET/CT技术、分子标志物技术、ctDNA、cfDNA、 穿刺活组织检查结合改良Bismuth分型等进行精准诊断分型并评估手术 可切除性及肿瘤生物学边界，利用大数据人工智能提供受益风险分析33 -36 L术中运用腹腔镜技术、荧光成像技术、淋巴结追踪活组织检查技术 等精准分期，明确是否可切除以及切除范围的控制,以获得肿瘤生物学上 的R0切除及长期生存37-39 L术后通过病理学检查判断肿瘤分级分期、 切缘是否阳性、淋巴结数目及阳性情况,推荐对组织进行二代测序以检测 目前已知基因突变位点（FGFR、IDH1. BRCA等），可为后续治疗提供精 准依据。精准测绘分子分型及其预后价值对外科手术及综合治疗具有指导意义，应 充分利用术前分子标志物检测、基因检测、分子病理学检测等手段明确肿 瘤恶性程度、生物