体外反搏作用的新机制、临床应用问题与欧美指南解读(全文)

1、体外反搏作用的新机制、临床应用问题与欧美指南解读（全文）一、前言体外反搏（ External Counterpulsation,ECP ）治疗冠心病始自上世纪60 年代初，由美国哈佛大学 Soroff 教授等设计及研制，目的是在心脏供 血的舒张期把肢体血液驱回心脏，增加心脏舒张期灌注，改善心肌缺血。 但当时研制的反搏装置其舒张期反搏波振幅不高，疗效不够满意。 1980 年，以中山医科大学为主的课题组联合广东省的科研单位，成功研制具有 我国自主知识产权的增强型体外反搏装置（ Enhanced External Counterpulsation, EECP ），在心室舒张期，通过对小腿、大腿及臀部

2、的 序贯加压，使舒张期反搏波压力升高至150170mmHg ，在治疗冠心病中取得显著疗效。 事实上，目前国内外不同生产厂家研制开发的 ECP 装置， 多属于增强型，应称为 EECP。故EECP可泛指“体外反搏”。由中山大学研 制的EECP自1994年获得美国FDA批准，进入美国市场并投入临床应用， 2000年美国政府医疗保健财政管理局（HCFA ）批准EECP的治疗费用可 以在 Medicare （美国居民 65 岁以上享受政府资助的医疗保险）报销。30多年来，EECP的发展经历了曲折发展的历程，特别是经过近10多年来的探索，体外反搏的作用新机制不断被发现，又不断被论证；基于体 外反搏治疗新理

3、论的新型治疗设备即将被开发应用；体外反搏应用的循证 医学证据逐渐增多；随着“首届国际体外反搏学术交流大会（ 2006 ）”在中 国广州的成功召幵，国际上对体外反搏（EECP）项目的兴趣日渐浓厚，认 识也逐渐加深。表明EECP这项具有我国完全自主知识产权的无创、安全、 有效和简便的治疗手段，已经重新被纳入学术视野而受到应有的重视和关 注。尽管中国是 EECP 的技术发源地，但近 10 多年来国外（特别是美国） 在 EECP 的临床研究方面已经远远走在我国的前面。因此，了解体外反搏 的发展现状和新机制，不仅有利于促进体外反搏疗法在临床的正确与合理 应用，还有助于促进中国学者自身对体外反搏项目的认识

4、与反思，推动体 外反搏项目在国内的健康发展。二、体外反搏作用的新机制（一）体外反搏时的血流动力学特征及其对血管内皮细胞作用的生物力学 基础体外反搏是在心脏舒张期序贯地加压于小腿、 大腿和臀部， 驱动血液向 主动脉返流，产生舒张期增压波。由此出现的双脉动血流是体外反搏独特 的血流动力学特征。 反搏过程中双脉动血流， 既增加组织器官的血液灌流， 又提高了血流切应力。这种双脉动方式及其强度对动脉系统的作用是其他 治疗方法不可能实现的。 在急性心肌缺血动物模型上 ,已经观察到体外反搏 对犬头臂干动脉的切应力的影响，证实随着反搏时间的延长，心肌缺血犬 头臂干动脉切应力的正向峰值、负向峰值、平均切应力和切

5、应力的变化范 围均显著增加，其中脉动切应力可高达 40 50dyn/cm2 。体外反搏的双脉动血流及其切应力刺激对血管内皮的生长和损伤修复 所带来的影响程度和范围目前还不十分清楚，但有两点可以肯定：其一， 体外反搏增加了血流速度和切应力；其二，切应力的增加能促进血管内皮 细胞合成并分泌、表达一系列有利于血管内皮修复、抗氧化、抗动脉粥样 硬化损伤的生物活性物质。与此同时，血管内皮细胞被拉长，其长轴与流 场方向趋向一致这种变化与切应力大小和持续时间有关。这种形态结构的 变化可能是其功能变化的基础。（二）体外反搏对冠状动脉侧支循环的影响及其促血管新生作用EECP显著提高舒张期冠状动脉灌注压，可直接使

6、原已存在的血管吻合 支幵通，建立侧支循环；EECP引起的高切应力可直接促使血管内皮细胞 释放生长因子如血管内皮生长因子（VEGF）、纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子 （PDGF ）、肝细胞生长因子（HGF）等，现认为HGF 的促血管新生作用较VEGF更强大。血管生成和血管新生是一极其复杂的 病理生理过程，这些生长因子及 NO 在此过程中可能起重要作用。新生的 血管发生重构，最终形成具有功能的侧支循环，其始动因素仍是切应力。（三）体外反搏改善血管内皮功能体外反搏治疗冠心病机制过去主要认为是提高灌注压力，促进侧支循 环，改善组织供血，改善血液流变学的异常。随着血管医学研究的飞速进 展

7、和长期的体外反搏应用实践，发现体外反搏的作用不仅仅在改善血流动 力学效应本身。体外反搏提高血流切应力（即血流作用于血管壁的摩擦 力），作用于血管内壁，导致血管内皮细胞形态与功能发生一系列良性变 化，从而调动血管内皮细胞功能的修复及抗动脉粥样硬化，这是体外反搏 治疗冠心病的另一重要机制。在正常生理动脉血流切应力（ 15dy n/cm2 ）的作用下，血管内皮细 胞呈梭形，排列整齐，其长轴与血流方向一致，所分泌的活性物质具有血 管舒张、 抗氧化、 抗凝血 /纤溶等抗动脉粥样硬化的作用， 此为抗动脉粥样 硬化的表型（phe no type ）;反之，在动脉血流切应力低（v 4dyn/cm2的情况下，血

8、管内皮细胞呈多角形，排列不规则，主要分泌缩血管物质、 炎症介质及粘附分子等， 在动脉粥样硬化的发生、 发展过程中起重要作用， 是促动脉粥样硬化表型。运动促进全身血流加速，使血流切应力提高。长 期运动锻炼用于心血管病的康复与预防已有多年历史。 20 世纪 90 年代以 来运动医学的研究进一步证实：运动是通过提高血流切应力，促进血管内 皮细胞功能，实现血管的保护和修复。通过运动防治动脉硬化体现回归自 然，是非常合理的。然而运动并不适用于所有的人，有一定限制性。体外反搏在心室舒张期通过对下肢进行序贯性加压， 可驱动血液形成双 脉冲而灌注全身，压力高，血流速度快，可明显地提高血流切应力（即血 流作用于

9、血管壁的摩擦力），起到与运动相同的作用，使血管内皮细胞形 态与功能发生一系列良性变化，从而保护血管内皮细胞，促进其修复，以 发挥抗动脉粥样硬化的作用。近 10 余年国内外学者通过临床或动物实验，发现体外反搏时血流切应 力增高，测定血液中 PGI2、NO、t-PA、SOD 等抗动脉粥样硬化物质显 著增高；TXB2、ET-1、Ang U、ACE、MDA等致动脉粥样硬化物质显著 降低，证实EECP具有保护血管内皮功能的作用。EECP可使严重冠心病患者血中的NO水平迅速升高达正常水平，并呈剂量依赖性。EECP抑制氧化应激。几小时的 EECP治疗即可使血中氧化应激标志物直线下降。目 前尽管对 EECP

10、抑制氧化应激的机制尚不清楚， 但活性氧可直接灭活 NO ， 因此推测，这是EECP升高NO的另一条途径。研究已证实，Ang U可引起氧化应激，灭活 NO。EECP可使冠心病患者血中的 Ang U水平显著下 降，从而提高 NO 水平。三、体外反搏临床应用的若干问题与欧美指南解读自1998年1月，美国匹兹堡大学研究生院建立了 “国际 EECP病人登记中心(IEPR) ”，系统幵展EECP的基础与临床研究。继美国之后，德、 日、印尼、英、印度、以色列、沙特阿拉伯等 20 余个国家亦相继开展了 EECP治疗冠心病、心力衰竭等疾病的研究。迄今为止，在美国和我国已 经相继完成了 3 个与体外反搏有关的大型

11、临床试验，即MUST EECP( The Multicenter STudy of Enhanced External CounterPulsation)研究,PEECH (Prospective Evaluation of EECP in Congestive Heart Failure )研究和 RECC(Research of Enhanced External Counterpulsation in Coronary artery Disease )研究。从循证医学的角 度，证明了体外反搏在冠心病、心绞痛病人的确切疗效和对部分心力衰竭 病人的有益作用。基于EECP循证医学的良好证据，2

12、002年美国ACC/AHA 正式将该疗法纳入冠心病心绞痛的临床治疗指南，成为确立EECP临床应用地位的历史性标志。在美国ACC/AHA发表的冠心病防治指南中，EECP被归入lib类适应 症，作为对慢性稳定性心绞痛患者药物疗效差且不具备血管重建适应症的 替代治疗手段。从指南所指的适应症可以发现，这部分病人的病情本身就 很“顽固”，多属于在临床治疗上的无选择( Nooption )病人，这部分病 人对常规药物和血管重建治疗的反应本身很差，采用EECP治疗能取得一定的效果已属不易。客观来讲，在此类病人群中进行EECP疗效的评价，实在很难全面反应出 EECP疗法的真实面貌和优越性。2002年美国 AC

13、C/AHA 指南关于EECP建议的发布，基本上是根据 EECP在美国的第一个临床试验结果( MUST-EECP )，资料来源的样本容量有限，入选病人一般病情较重，冠脉病变比较复杂，而且当时EECP国际注册的病例尚未幵展。因此，如果将目前 15000多例的EECP国际注册病例考虑进去， 结果应更加客观，也更加乐观。（一）国际 EECP 注册研究国际 EECP注册（International EECP Patient Registry,IEPR）于 1998年正式启动， 第一期（ IEPR1 ）共纳入慢性心绞痛病人共 5056 例（1998 2001 ），病人分别来自 140 间医疗中心（美国 1

14、19 个，国际 21 个）。 第二期到2004年已经纳入注册（IEPR-2）的病人有2917例（2002 2004 ），由美国 95 个医疗单位提供。 IEPR1 主要重点关注心绞痛、生 活质量和临床终点事件指标等， IEPR 2 则偏重于探讨体外反搏在轻中 度心功能不全病人应用的可能性。病人入选后均接受EECP标准治疗方案（共 35 小时，持续约 7 8 周）。从已经获得的临床资料分析， 尽管更深入的临床疗效证据还在进一步采 集中，但 EECP 对部分冠心病人的疗效已比较确切。 存在 II IV 级心绞痛， 冠脉狭窄 / 阻塞的病理改变不适合采用任何血管重建手术的病人，均可从 EECP治疗中

15、获益。能从 EECP治疗中获益的病人还包括：严重、弥漫性 冠脉病变、持续性心绞痛、严重的无症状心肌缺血、症状严重但血管重建 手术风险较高者（老年，合并糖尿病，冠脉解剖异常，肾功能不全，肺部 疾病等）。 PEECH 还研究证实，尽管治疗前后分析耗氧的指标（ VO2 ） 变化无显著性，但 EECP 治疗可显著改善病人的运动耐量和生存质量。（二）EECP 的适应症和禁忌症本文所指的适应症和禁忌症是基于美国 FDA 批准的临床限定范围。 事实上，我国应用EECP的应用指征相对较宽，而且经验更为丰富，除冠心 病、心绞痛以外，脑中风后遗症、突发性耳聋、视网膜中央动脉栓塞等也可以从EECP治疗中获益，各地都

16、有很多的临床病例研究资料。近年来， 随着EECP应用基础研究的深入，EECP在防止血管内皮功能损伤、阻抑 动脉粥样硬化损害等方面也获得了许多实验证据，EECP可以作为冠心病标准治疗以外的重要补充手段，并可能获得药物、介入和外科手术难以达 到的治疗效果，大规模和深入的临床观察正在进行当中。EECP 应用的临床指征：1、 对药物治疗和血管重建术疗效不佳的心绞痛（CCS分级IIIV级）；2、轻中度心功能不全（NYHA分级II山 级）EECP 应用的临床禁忌：1 、 心律失常且对体外反搏设备的心电触发系统有明显干扰者；2、失代偿性心衰（如 CVP>7mmHg ，肺水肿）；3、控制不良的高血压（

17、Bp>180/110mmHg）；4、严重的主动脉瓣关闭不全；5、严重的下肢血管病变；6、需要进行外科治疗的主动脉瘤；7、2 个月内发生的下肢血栓栓塞性脉管炎；8、下肢深静脉血栓形成；9、存在出血倾向，或INR >3.0的服用华法令者；脑缺血性10 、妊娠实际上，体外反搏治疗可以应用于任何没有禁忌证的慢性心、病人。需要说明的是，尽管国外学者主张轻中度心功能不全患者也可以 接受 EECP 治疗并从中获益，但国内体外反搏专家的观点还是比较趋于审 慎，特别是在监护和应急处理条件欠佳的 EECP 治疗室（中心）。（三）EECP 治疗中的常见临床问题1 、老年患者冠心病人群中，绝大部分年龄较大

18、。根据国外EECP研究随访资料，老年病人接受EECP治疗的临床获益与年龄偏小者没有差异。EECP是一项无创伤性和风险较低的临床辅助治疗手段，因此可安全地应用于老年病 人。2 、糖尿病EECP可安全应用于冠心病合并糖尿病的患者。 IEPR研究证实，72 % 合并糖尿病和75 %无合并糖尿病的患者，经EECP治疗后1年随访的临床 终点事件无显著差异。但由于糖尿病人易于出现末梢血管损害，在 EECP 治疗中应注意保护下肢皮肤，防止皮肤擦伤和慢性皮肤溃物形成。3、心力衰竭一项多中心临床研究证实，EECP治疗可增加心衰患者的运动耐量、改 善心功能状态、提高生存质量。在获益的心衰病人中， 70%有缺血性心

19、肌 病。在IEPR研究中，15 %的患者在接受 EECP治疗时，LVEFW35 %。在 完成EECP疗程后，72 %的病人心绞痛明显改善。因此，在充分药物治疗 的基础上，心功能II山级的稳定期病人，可以接受 EECP治疗。4、PCI 与抗血小板、抗凝治疗对于接受 PCI 手术的适应症病人，可根据 PCI 手术的介入经路，选择EECP幵始治疗的时间。一般而言，经股动脉穿刺进行PCI的病人，可在术后一周开始 EECP 治疗， 而经过上肢动脉行介入诊断或 /和治疗者 （如桡 动脉、尺动脉和肱动脉入路），可在术后 3 天后开始。对于常规接受抗血小板、 抗凝治疗的 PCI 术后病人接受 EECP 治疗的不 良反应，目前还缺乏大规模的临床资料。根据我们的临床经验，PCI 术后常规服用阿司匹林和氯砒格雷的病人，体外反搏并不增加出血的风险。当 然，正在接受“三联抗凝、抗血小板治疗（阿司匹林、氯砒格雷和低分子肝 素注射）”的病人，不宜开始体外反搏治疗。长期服用华法令且 INR>3.0 的病人，应予特别审慎。 IEPR 研究发现，有 13 的病人在接受 EECP 治 疗时， INR 在 2.1 ±0.7 范围，其中有 9的病人其 INR>3.0 。服用华法令 的病人其一般临床病情较未服