神经元兴奋动力学课件第二章

1、2022-3-12022-3-11Dynamics of Neuronal ExcitabilityDynamics of Neuronal Excitability 离子的跨膜输运（离子的跨膜输运（2 2） 离子、细胞膜、跨膜蛋白及其定量物理过程神经元兴奋动力学神经元兴奋动力学2知识回顾知识回顾Nernst-PlanckNernst-Planck方程方程定量描述扩散电场与流电场与流要实现离子的跨膜，形成神经元的要实现离子的跨膜，形成神经元的兴奋，具体需要哪些条件？兴奋，具体需要哪些条件？ 1. 1. 细胞膜自身的条件细胞膜自身的条件v 磷脂膜、离子通道、离子泵磷脂膜、离子通道、离子泵v 离子

2、浓度的不均匀分布离子浓度的不均匀分布 2. 2. 环境的物理条件环境的物理条件v 扩散力、电场力扩散力、电场力电场力和扩散力的平衡电场力和扩散力的平衡NernstNernst电位电位3细胞膜中存在两种以上的离子：细胞膜中存在两种以上的离子：如果存在两种以上的离子，那么吧上式可以推广。唐南平衡要求的所如果存在两种以上的离子，那么吧上式可以推广。唐南平衡要求的所有可通透离子都处在能斯特电位，并且离子本身将重新分布，以达到有可通透离子都处在能斯特电位，并且离子本身将重新分布，以达到平衡的能斯特电位。这样对于有可通透性的平衡的能斯特电位。这样对于有可通透性的K+K+，Na+Na+，Cl-Cl-离子组成

3、的离子组成的系统：系统：K+K+e e/K+/K+i i=Na+=Na+i i/Na+/Na+e e=Cl-=Cl-e e/Cl-/Cl-i i=r=r有能斯特电位公式可得到：有能斯特电位公式可得到：V Vm m=(RT)/Fln(r)=(RT)/Fln(r)这些离子怎样分这些离子怎样分布的？浓度大小布的？浓度大小关系？关系？4电中性假设电中性假设K K+ + ClCl- -K K- - A A- -K+ ClK+ Cl- -i ie e假设溶液满足电中性：如图所示假设溶液满足电中性：如图所示K+K+和和Cl-Cl-的最终分布可以由下述平的最终分布可以由下述平衡条件决定：衡条件决定：K+K+e

4、 e=Cl-=Cl-e e而且有弱而且有弱A-A-是一价的（虽然常见为多价，如硫酸根离子）：是一价的（虽然常见为多价，如硫酸根离子）：K+K+i i=Cl-=Cl-i i+A-+A-又因为：又因为：K+K+e e/K+/K+i i=Cl-=Cl-i i/Cl-/Cl-e e=r=r可以消去可以消去Cl-Cl-5然后利用然后利用NernstNernst电位：电位：E Ek k=(RT)/Fln(K+=(RT)/Fln(K+e e/K+/K+i i)=E)=EClCl=(RT)/Fln(Cl-e/Cl-i)=(RT)/Fln(Cl-e/Cl-i)可得：可得：可知，当可知，当A-=0A-=0时，电位

5、为零。而当时，电位为零。而当A-0A-0时时, ,电位为负值。电位为负值。6我们还可以注意到下述关系：我们还可以注意到下述关系：Cl-i+A-i=K+iK+e=Cl-eCl-i+A-i=K+iK+e=Cl-eK+iK+eK+iK+e推导可得：推导可得：K+i+Cl-i+A-iK+e+Cl-eK+i+Cl-i+A-iK+e+Cl-e因此因此i i室中的渗透浓度超过室中的渗透浓度超过e e室的。室的。K K+ + ClCl- -K K- - A A- -K+ ClK+ Cl- -i ie e如果转移是自由水，水将从如果转移是自由水，水将从e e留到留到i i，改，改变变i i中的离子浓度，并打破杜

6、楠平衡。水中的离子浓度，并打破杜楠平衡。水的流入引起的流入引起A A离子浓度的稀释，这种情况离子浓度的稀释，这种情况下，平衡朝着是细胞内外下，平衡朝着是细胞内外KClKCl浓度相等的浓度相等的方向进行。方向进行。7GoldmanGoldman方程：方程： 对于生物膜，由于膜内无论是对于生物膜，由于膜内无论是CpCp（p p中离子的浓度）还是中离子的浓度）还是 （电位）（电位）的变化都还不能确切知道。的变化都还不能确切知道。 离子还受到空间电荷的影响，因而应用离子还受到空间电荷的影响，因而应用Nernst-PlanckNernst-Planck方程到生物方程到生物膜上式比较困难的膜上式比较困难的

7、 假设细胞膜足够的薄，可以近似的认为膜中的电位是线性变化的。假设细胞膜足够的薄，可以近似的认为膜中的电位是线性变化的。上述假设被上述假设被GoldmanGoldman用以积分用以积分Nernst-PlanckNernst-Planck方程方程（J.Gen.Physiol. 27:37(1943)J.Gen.Physiol. 27:37(1943)）。）。现在我们也对处于稳态或者说处于静息态的膜进行这种处理现在我们也对处于稳态或者说处于静息态的膜进行这种处理探讨一维情况下的静息态膜电位。探讨一维情况下的静息态膜电位。8细胞膜足够的薄，厚度设为细胞膜足够的薄，厚度设为d d，电场的微分可以表示为：

8、，电场的微分可以表示为：若膜电位差为若膜电位差为VmVm，那么：，那么：几点说明：几点说明： 仅仅局限于一价阳离子仅仅局限于一价阳离子 仅仅讨论一维情况仅仅讨论一维情况 鉴于膜非常薄，每一块膜基本上均可以当作鉴于膜非常薄，每一块膜基本上均可以当作平面，甚至宏观形状并不是平面的也可以做此处平面，甚至宏观形状并不是平面的也可以做此处理理9首先分析单离子系统：首先分析单离子系统： 由于由于 和和 从从Nernst-Planck方程可得方程可得通过单位面积的第通过单位面积的第P中离子的通量为：中离子的通量为：对于钾离子来说：对于钾离子来说：结合恒定电场假说：结合恒定电场假说：可得：可得：浓度梯度与膜电

9、浓度梯度与膜电位之间的关系位之间的关系10重排、化简可得：重排、化简可得：现在我们在膜内从左端（现在我们在膜内从左端（x=0）到右端（）到右端（x=d）进行积分，）进行积分， 考虑到处于稳定状态，考虑到处于稳定状态， jk是常数，是常数， 又倘若简单地假设又倘若简单地假设Dk是常数是常数那么上面公式中左边唯一变化的是那么上面公式中左边唯一变化的是Ck（x）。）。因此，因此，细胞膜内外附近的细胞膜内外附近的浓度、离子流与膜浓度、离子流与膜电位之间的关系！电位之间的关系！11由上述关系，可以求解出钾离子的离子流密度由上述关系，可以求解出钾离子的离子流密度jk：处在大量介质中的钾离子浓度与膜表面附近

10、的浓度处在大量介质中的钾离子浓度与膜表面附近的浓度关系可以用系数关系可以用系数beta来表示。并且这里我们假设两来表示。并且这里我们假设两个界面均适用这种关系。这样我们令膜与细胞内空个界面均适用这种关系。这样我们令膜与细胞内空间界面的坐标为间界面的坐标为0，与细胞外空间界面的坐标为，与细胞外空间界面的坐标为d，那么：那么：K表示为大量介质中的表示为大量介质中的钾浓度钾浓度12钾离子流动产生的电流密度钾离子流动产生的电流密度Jk又如何表示？又如何表示？首先定义钾离子的通透性为首先定义钾离子的通透性为Pk结合：结合：钾离子的离子流密度钾离子的离子流密度jk：下标下标e和和i分别表示细胞外和细胞内的

11、浓度。分别表示细胞外和细胞内的浓度。13几种离子的组合和流动：几种离子的组合和流动：在生物膜中与钾离子电流一起有着重要的作用的离子电流还包在生物膜中与钾离子电流一起有着重要的作用的离子电流还包括钠离子电流括钠离子电流JNa和氯离子电流和氯离子电流JCl。它们有着相类似的表达式。它们有着相类似的表达式。总离子电流为各个组成成分的离子电流之和：总离子电流为各个组成成分的离子电流之和：J总总=Jk+JNa+JCl观察下氯离子电流观察下氯离子电流与钠、钾离子电流与钠、钾离子电流有何不同？有何不同？为什么？为什么？14膜电压的膜电压的Goldman方程：方程：一般将，生物膜并不能让所有的离子均处于平衡中

12、。如果对常一般将，生物膜并不能让所有的离子均处于平衡中。如果对常见的组分计算见的组分计算K K，NaNa，ClCl的的NernstNernst电位，其数值都不相同。因此电位，其数值都不相同。因此没有一个膜电位能同时平衡所有的离子。静息状态仅仅能用为没有一个膜电位能同时平衡所有的离子。静息状态仅仅能用为态来表示，它是一个动态的平衡，即：膜电压和净电流密度为态来表示，它是一个动态的平衡，即：膜电压和净电流密度为零，零，或者或者这就意味着这就意味着求解该方程可的跨膜静息电位求解该方程可的跨膜静息电位15变形得：变形得：两边取对数，并结合下列等式关系：两边取对数，并结合下列等式关系：可以得到：可以得到

13、：GoldmanGoldman方程：方程：静息态静息态膜电位膜电位16 GoldmanGoldman方程方程是用细胞膜内外的离子浓度和膜对这些离子的通透常是用细胞膜内外的离子浓度和膜对这些离子的通透常数来描述神经和肌肉等膜电位的方程式。数来描述神经和肌肉等膜电位的方程式。 Goldman方程可以处理静息膜和活化膜的相关问题。方程可以处理静息膜和活化膜的相关问题。GoldmanGoldman方程：方程： David E. Goldman 19101998 His doctorate work produced the well-known Goldman equation relating io

14、n permeabilities to cell membrane potentials. 基于基于Goldman方程，方程，Hodgkin、Katzs和和Huxley等人等人 研究了动研究了动作电位的形成机制，取得了巨作电位的形成机制，取得了巨大成就。大成就。17斜率电导和弦电导斜率电导和弦电导在描述总离子电流关系式：在描述总离子电流关系式： 离子电流和跨膜电位之间的关系很显然是非线性的。因此增量电导离子电流和跨膜电位之间的关系很显然是非线性的。因此增量电导dJ/dVm将不是常数。将不是常数。在此情况下，可以定义两种电导：其一是前面曾经提及的电流在此情况下，可以定义两种电导：其一是前面曾经提

15、及的电流-电压电压曲线斜率，它定出了斜率电导，即曲线斜率，它定出了斜率电导，即18其二是由于其二是由于Vm对对J是非线性的，所以可以直接定义弦电导：是非线性的，所以可以直接定义弦电导：1920一、离子通道电流分类一、离子通道电流分类21（一）携带内向电流的通道（一）携带内向电流的通道 1. 1. 钠通道电流钠通道电流：心脏已发现两种，一是存在于心房肌、心室肌细胞心脏已发现两种，一是存在于心房肌、心室肌细胞和希浦系统的电压依赖性钠通道；另外一种是存在于窦房结和房室结中的和希浦系统的电压依赖性钠通道；另外一种是存在于窦房结和房室结中的非电压依赖性通道非电压依赖性通道(I(INa-BNa-B),),

16、它所携带的背景内向电流具有起搏作用。它所携带的背景内向电流具有起搏作用。 2. 2. 钙通道电流钙通道电流： 主要有两种，一是主要有两种，一是I ICa-LCa-L ；另外一种是；另外一种是I ICa-T Ca-T 。 3. 3. 其它内向电流其它内向电流：I If f 是由是由NaNa+ +携带的内向电流，属于起搏电流之一。携带的内向电流，属于起搏电流之一。22（二）携带外向电流的通道（二）携带外向电流的通道 I IK1K1 ：内向整流钾电流：内向整流钾电流 I IK K ：延迟整流钾电流：延迟整流钾电流(I(IKurKur, I, IKrKr, I, IKsKs) ) I Ito to ：

17、瞬时外向钾电流：瞬时外向钾电流 I IKAchKAch ：乙酰胆碱敏感钾电流：乙酰胆碱敏感钾电流 I IKATPKATP ：ATPATP敏感钾电流敏感钾电流 I IKCaKCa：钙激活钾通道电流：钙激活钾通道电流23（三）（三） 其它电流其它电流 I IClCl ：氯离子电流，外流产生一种内向电：氯离子电流，外流产生一种内向电流，在起搏细胞的自动除极化中起一定的作用；流，在起搏细胞的自动除极化中起一定的作用； I I NaNa/K/Kpumppump (I (I pumppump ) ) ：钠钾泵电流，每次运：钠钾泵电流，每次运转时泵出转时泵出3 3个个NaNa+ +换进换进2 2个个K K+

18、 +，因而产生一种微，因而产生一种微小的外向电流，称泵流。小的外向电流，称泵流。24二、钠通道电流二、钠通道电流 I INa Na 是神经和肌肉，包括心肌，兴奋或是神经和肌肉，包括心肌，兴奋或去极化的第一个离子流。在心肌细胞，去极化的第一个离子流。在心肌细胞，去极化去极化过程中有无过程中有无I INaNa参与是产生快反应电位与慢反应参与是产生快反应电位与慢反应电位的根本原因。电位的根本原因。所以，它的变化对兴奋的发所以，它的变化对兴奋的发生及传播均有重要意义。生及传播均有重要意义。251. 1. 钠通道的全细胞记录钠通道的全细胞记录人体心房肌细胞人体心房肌细胞I INaNa电流图及电流电流图及

19、电流- -电压曲线（电压曲线（I-VI-V）262.2.钠通道电流的单通道记录钠通道电流的单通道记录与全细胞离子流不同，通与全细胞离子流不同，通道电流在某一电压下，只道电流在某一电压下，只表现为一定大小的电流出表现为一定大小的电流出现与消失，即单个通道的现与消失，即单个通道的开放与关闭。单通道电导开放与关闭。单通道电导与电压呈线性相关，与全与电压呈线性相关，与全细胞钳制及多细胞标本上细胞钳制及多细胞标本上电压钳制所得的结果一致。电压钳制所得的结果一致。27-80-70-60-500.00.20.40.60.81.0 Vm(mV)Vm(mV)g/gg/gmaxmax3. 3. 钠通道的激活与失活

20、曲线钠通道的激活与失活曲线（1 1） 激活曲线激活曲线 通常用激活曲线表示，反映通道开启的难易程度。通常用激活曲线表示，反映通道开启的难易程度。g/gg/gmaxmax= = 1/1+exp(V1/1+exp(Vm m-V-V1/21/2)/K )/K ，g gNaNa= I= INaNa/ (E-E/ (E-ENaNa), E), E为去极化钳制为去极化钳制电位，电位，E ENaNa为钠通道的平衡电位。为钠通道的平衡电位。28（2 2） 失活曲线失活曲线 失活曲线，又失活曲线，又称膜反称膜反应曲线应曲线，代表膜在不同，代表膜在不同电位水平时对刺激发生电位水平时对刺激发生反应的能力。反应的能力

21、。意义：通道开放需要在意义：通道开放需要在一定的静息电位水平。一定的静息电位水平。-9 0-8 0-7 0-6 0-5 00 .00 .20 .40 .60 .81 .01 .2B = 8.26m sD ata: In activation of N a+ ch an n elM od el: B oltzm an nA 1 1A 2 0V1 / 2 = -73.59468k = 3.679322n A10m s-50m VIN a / IN a(m ax)V s(m V )A条条 件件 脉脉 冲冲测测 试试 脉脉 冲冲V h = -90m V 29（2 2） 失活曲线失活曲线 失活曲线的测定

22、，可用电压钳失活曲线的测定，可用电压钳获得。也可通过改变获得。也可通过改变K K+ +浓度，以改浓度，以改变膜的静息电位，在不同静息电位变膜的静息电位，在不同静息电位水平进行刺激，以测定在动作电位水平进行刺激，以测定在动作电位发生过程中，最大去极化速率的值。发生过程中，最大去极化速率的值。若以所得到的最大值为若以所得到的最大值为1 1时，其它时，其它数值按最大值的百分数来表示，并数值按最大值的百分数来表示，并以之为纵坐标，相应的电位为横坐以之为纵坐标，相应的电位为横坐标作图，即得出的标作图，即得出的I INaNa失活曲线失活曲线, ,采采用用BoltzmannBoltzmann方程对失活曲线进

23、行方程对失活曲线进行拟合拟合I/Imax =1 / 1 +exp-(V-I/Imax =1 / 1 +exp-(V-V V1/21/2)/k)/k。-9 0-8 0-7 0-6 0-5 00 .00 .20 .40 .60 .81 .01 .2B = 8.26m sD ata: In activation of N a+ ch an n elM od el: B oltzm an nA 1 1A 2 0V1 / 2 = -73.59468k = 3.679322n A10m s-50m VIN a / IN a(m ax)V s(m V )A条条 件件 脉脉 冲冲测测 试试 脉脉 冲冲V h

24、= -90m V 302nA2nA20ms20ms-50mV-50mVVh= -90mVVh= -90mV（3 3）钠通道失活后的恢复）钠通道失活后的恢复 将后一脉冲刺激所得电流（将后一脉冲刺激所得电流（P2P2）与前一脉冲刺激所得者（）与前一脉冲刺激所得者（P1P1）之比）之比值对应时间间隔作图值对应时间间隔作图, , 采用单指数方程采用单指数方程Y=A+BY=A+Bexp(-X /)exp(-X /)拟合拟合 Y=P2Y=P2峰峰电流与电流与P1P1峰电流的比值；峰电流的比值；X=P1P2X=P1P2的间隔时间；的间隔时间；（tautau）= =恢复时间常数恢复时间常数 31（4 4）通道

25、闸门）通道闸门 快快NaNa+ +电流是电流是NaNa+ +通过通道时的离子电流。故其动力学取决于通过通道时的离子电流。故其动力学取决于NaNa+ +通道的开放状态。根据通道的开放状态。根据Hodgkxin-HuxleyHodgkxin-Huxley的闸门学说来解释的闸门学说来解释I INaNa的激活与失的激活与失活过程。设想，活过程。设想，NaNa+ +通道有两组带电粒子起着门控作用。通道有两组带电粒子起着门控作用。 一个是激活粒子（闸门），又称一个是激活粒子（闸门），又称m m门、门、A A闸门闸门 ，另一个是失活粒子（闸门），又称另一个是失活粒子（闸门），又称h h门、门、I I闸门闸门

26、32 NaNa+ +通道的通道的H HH H工作模型工作模型335. 5. 钠通道的电流特点钠通道的电流特点（1 1）特点）特点 膜去极化达阈电位（约膜去极化达阈电位（约70mV70mV）时此电流出现；）时此电流出现； 膜去极化达膜去极化达NaNa+ +平衡电位时消失（约平衡电位时消失（约30mV30mV）；）； 具有时间依赖性（具有时间依赖性（1ms1ms），即使膜电位维持在），即使膜电位维持在Na+Na+通道开通道开放所需的电位水平，放所需的电位水平， NaNa+ +电流亦可作为时间的函数而消失；电流亦可作为时间的函数而消失； 在膜完全去极阶跃（在膜完全去极阶跃（full depolari

27、ng stepfull depolaring step）之前将膜维持）之前将膜维持在一低电压状态，则在一低电压状态，则NaNa+ +电流失活，此时再经一去极化电流也不能激电流失活，此时再经一去极化电流也不能激活活NaNa+ +电流。电流。34（2 2）心肌细胞钠电流的类型）心肌细胞钠电流的类型 快钠通道快钠通道：激活需要的电压高，失活速度：激活需要的电压高，失活速度快，引起动作电位快，引起动作电位0 0期去极化，只对高浓度的期去极化，只对高浓度的TTXTTX、利多卡因、奎尼丁等药物敏感。利多卡因、奎尼丁等药物敏感。 慢钠通道慢钠通道：激活需要的电压低，失活速度：激活需要的电压低，失活速度慢，参

28、与维持动作电位慢，参与维持动作电位2 2期平台，对低浓度的期平台，对低浓度的TTXTTX、利多卡因、奎尼丁等药物敏感。、利多卡因、奎尼丁等药物敏感。35（3 3）钠电流的亚状态）钠电流的亚状态 I INaNa还可以出现一种亚状态（还可以出现一种亚状态（substate)substate)。它。它表现为在通道开放后，不回到完全关闭状态，而表现为在通道开放后，不回到完全关闭状态，而在一种新的在一种新的“关闭关闭”状态下重新开放。状态下重新开放。 I INaNa的单通道电导为的单通道电导为21pS21pS，而亚状态的电导，而亚状态的电导为为3.1pS3.1pS。目前对亚状态的意义尚不清楚。目前对亚状

29、态的意义尚不清楚。366.6.毒素与药物对钠电流的影响毒素与药物对钠电流的影响钠通道上毒素受体的位点钠通道上毒素受体的位点位点毒素效应1河豚毒河豚毒(Tetrodotoxin, TTX)河蚌毒素河蚌毒素(Saxitoxin, STX)食鱼螺毒素食鱼螺毒素(-Concotoxin)抑制离子电导抑制离子电导2藜芦定藜芦定(Veratridine)蟾毒素蟾毒素(Batrachotoxin, BTX)乌头碱乌头碱(Aconitine)木藜芦毒素木藜芦毒素(Grayanotoxin, GTX)持续激活持续激活3-蝎毒素蝎毒素(-Scorpin toxins)Sea anemone toxins抑制失活，

30、促进持续激活抑制失活，促进持续激活4-蝎毒素蝎毒素(-Scorpin toxins)改变激活的电压依赖性改变激活的电压依赖性5短裸甲藻毒素（短裸甲藻毒素（Brevetoxins)西加血毒素（西加血毒素（Ciguatoxins）反复发放，改变激活的电压依赖性反复发放，改变激活的电压依赖性37 钠通道蛋白的提纯，就是利用它与毒素选择钠通道蛋白的提纯，就是利用它与毒素选择性的结合而进行的。性的结合而进行的。TTXTTX和和STXSTX为含胍基的水溶性毒为含胍基的水溶性毒素。作用的受体部位在通道外侧口。心肌对其敏感素。作用的受体部位在通道外侧口。心肌对其敏感性低。心肌细胞的钠通道，由于对其敏感性不同，

31、性低。心肌细胞的钠通道，由于对其敏感性不同，分为快钠通道与慢钠通道。分为快钠通道与慢钠通道。 快钠通道快钠通道激活所需电压绝对值激活所需电压绝对值高高，失活速度，失活速度 快快，引起，引起0 0期期去极，对去极，对高浓度高浓度TTXTTX、奎尼丁、利多卡因敏感。、奎尼丁、利多卡因敏感。 慢钠通道慢钠通道激活所需电压绝对值激活所需电压绝对值低低，失活速度，失活速度慢慢，参与，参与2 2期期平台，对平台，对低浓度低浓度TTXTTX、奎尼丁、利多卡因敏感。、奎尼丁、利多卡因敏感。38 三三 钙通道电流钙通道电流 豚鼠心室肌细胞豚鼠心室肌细胞I I CaCa39（1 1）它触发胞内钙储藏释放，从而促进

32、兴奋收缩偶联；）它触发胞内钙储藏释放，从而促进兴奋收缩偶联；（2 2）它是维持心肌细胞动作电位有个较长平台的主要内向电流；）它是维持心肌细胞动作电位有个较长平台的主要内向电流；（3 3）由于它维持较长时的去极化电位水平，从而为其它电流的活动提供适）由于它维持较长时的去极化电位水平，从而为其它电流的活动提供适合的电位条件；合的电位条件；（4 4）为心肌细胞动作电位有较长有效不应期提供电位条件。）为心肌细胞动作电位有较长有效不应期提供电位条件。 钙离子流是在继钠离子流引发的心肌细钙离子流是在继钠离子流引发的心肌细胞膜去极化基础上，发生活动的第二个内向电流。胞膜去极化基础上，发生活动的第二个内向电流

33、。它在心肌细胞动作电位中起重要作用。它在心肌细胞动作电位中起重要作用。40 心肌细胞膜上有两种钙通道：心肌细胞膜上有两种钙通道：L L型钙通道型钙通道及及T T型钙通道型钙通道。 L L型钙通道是最早在心肌细胞上发现的钙通道，也是首次在细胞膜上型钙通道是最早在心肌细胞上发现的钙通道，也是首次在细胞膜上发现的除钠和钾以外的新通道。发现的除钠和钾以外的新通道。豚鼠心室肌细胞豚鼠心室肌细胞I I Ca Ca 的的I-VI-V曲线曲线41 豚鼠心房肌细胞记录的豚鼠心房肌细胞记录的L L型与型与T T型钙电流型钙电流42（一）钙通道的激活与失活（一）钙通道的激活与失活 与快钠通道相似，慢钙通道也有激活过

34、程，其激活曲线呈与快钠通道相似，慢钙通道也有激活过程，其激活曲线呈S S型，型，大约在大约在0mV0mV电位时，激活曲线达最大值。电位时，激活曲线达最大值。CaCa2+2+通道的激活、失活以及再通道的激活、失活以及再复活所需时间均比复活所需时间均比NaNa+ +通道要长，经通道要长，经CaCa2+2+通道跨膜的通道跨膜的CaCa2+2+内向电流，起始内向电流，起始慢，平均持续时间也长，因而称为慢，平均持续时间也长，因而称为慢通道和慢内向电流。慢通道和慢内向电流。43（二）通道的离子选择性和门控特性（二）通道的离子选择性和门控特性 CaCa2+2+通道的离子选择性较差，通道的离子选择性较差，Ca

35、Ca2+2+、NaNa+ +、 K K+ +等可通过。动作电位平台期的内向离子流，主等可通过。动作电位平台期的内向离子流，主要由要由CaCa2+2+负载，也有负载，也有NaNa+ +参与。慢参与。慢CaCa2+2+通道具有电通道具有电压依赖性，由压依赖性，由激活门激活门（d d门）和门）和失活门失活门（f f门）双门）双重控制。慢重控制。慢CaCa2+2+通道也具有通道也具有时间依赖性时间依赖性，其激活，其激活时间常数约比时间常数约比NaNa+ +通道的时间常数长通道的时间常数长2020倍。倍。44（三）（三）L L型型CaCa2+2+电流电流1. 1. 门控电流门控电流 与钠通道的门控电流的

36、特点相似，在钙与钠通道的门控电流的特点相似，在钙通道上也有关于门控电流的报道。一般使用通道上也有关于门控电流的报道。一般使用CaCa2+2+及及LaLa3+3+阻断钙通道以观察在去极化时细胞膜内电阻断钙通道以观察在去极化时细胞膜内电荷的运动。钙通道门控电流受有机钙通道阻断剂荷的运动。钙通道门控电流受有机钙通道阻断剂的抑制性影响。的抑制性影响。I ICa-LCa-L的记录去极化时间为的记录去极化时间为6ms6ms，而，而门控电流的去极化时间为门控电流的去极化时间为20ms20ms。452.L2.L型钙通道的离子流型钙通道的离子流 I ICa-LCa-L各项参数的测定方法与各项参数的测定方法与I

37、INaNa完全相同，只是维持电压与试验完全相同，只是维持电压与试验电压略有差异。在电压略有差异。在I ICa-LCa-L的稳态激活与失活曲线之间，有一个明显的窗流的稳态激活与失活曲线之间，有一个明显的窗流区。在此区域的电压范围内，区。在此区域的电压范围内，I ICa-LCa-L是处于既激活而又未完全失活的状态。是处于既激活而又未完全失活的状态。因此，在此电压范围内可以有持续的因此，在此电压范围内可以有持续的I ICa-LCa-L内流。内流。46 I ICa-LCa-L 通道的失活，一方面与通道的失活，一方面与I INaNa相似属电相似属电压依赖性，但另一方面，它的失活又依赖于细胞内压依赖性，但

38、另一方面，它的失活又依赖于细胞内CaCa2+2+浓度，因此，又是浓度，因此，又是CaCa2+2+依赖性的。依赖性的。 当细胞外当细胞外CaCa2+2+浓度升高而浓度升高而I ICaCa幅度增大时，去极化引起的失活也加快；幅度增大时，去极化引起的失活也加快； 用其它离子如用其它离子如BaBa2+2+代替代替CaCa2+2+时，在去极化时，其失活变慢；时，在去极化时，其失活变慢； CaCa2+2+内流因细胞内注入内流因细胞内注入EGTAEGTA而被螯合时，而被螯合时，I ICaCa失活变慢；失活变慢； 向细胞内注入向细胞内注入CaCa2+2+而使胞内而使胞内CaCa2+2+浓度增高时，失活变快。浓

39、度增高时，失活变快。473. 3. 肾上腺素（或肾上腺素（或G G蛋白）对蛋白）对I I Ca.LCa.L的调节作用的调节作用 肾上腺素能激动剂对心脏的肾上腺素能激动剂对心脏的变时及变力变时及变力效效应是通过应是通过L L型钙通道的反应而实现的。它通过型钙通道的反应而实现的。它通过肾上腺素能受体激动的肾上腺素能受体激动的cAMPcAMP的产生而实现的，的产生而实现的，G G蛋白在这个过程中起重要作用。蛋白在这个过程中起重要作用。 cAMPcAMP蛋白激酶促蛋白激酶促使依赖于磷酸化而不依赖于电压的闸门使依赖于磷酸化而不依赖于电压的闸门gg打开，打开，通道处于可利用状态，在电压依赖性闸门也开着通道

40、处于可利用状态，在电压依赖性闸门也开着的情况下，使通道导通。的情况下，使通道导通。484. I4. ICa.LCa.L的亚状态的亚状态 L-L-型钙通道的亚状态，是在心肌细胞上型钙通道的亚状态，是在心肌细胞上发现最早的离子通道活动亚状态。在用发现最早的离子通道活动亚状态。在用（）（）- -（s s）-202-791-202-791作用下作用下, L-, L-型钙通道失活大为减型钙通道失活大为减慢，此时可用慢，此时可用CsCs+ + K K+ +或或 NaNa+ +作为通透性离子观察作为通透性离子观察通道活动。结果发现，在通道活动。结果发现，在PHPH降低条件下，通道降低条件下，通道可在两种水平

41、上关闭。可在两种水平上关闭。495 . L5 . L型钙通道的阻断剂及激动剂型钙通道的阻断剂及激动剂 可被异博定（可被异博定（verapamilverapamil）、）、D-600D-600（加（加络帕米）（一种异博定的衍生物）和络帕米）（一种异博定的衍生物）和MnMn2+2+ 、CoCo2+2+ 、LaLa2+2+等所阻断。等所阻断。 双氢吡啶类（双氢吡啶类（nifedipinenifedipine）等也可阻断。）等也可阻断。 酸中毒、缺血、缺酸中毒、缺血、缺O O2 2、代谢抑制剂、局麻药也、代谢抑制剂、局麻药也可阻断可阻断I ICaCa。当。当PHPH为为6.66.6时，慢内向电流降低时

42、，慢内向电流降低5050，而而PHPH为为6.16.1时，则慢通道被完全阻断。时，则慢通道被完全阻断。50（四）（四）T T型型CaCa2+2+通道及其电流通道及其电流 其激活阈值较低，一般在其激活阈值较低，一般在-50-50到到-60mV;-60mV; 它的失活也快，整个动态过程与它的失活也快，整个动态过程与I INaNa相似，而与相似，而与I ICa.LCa.L不同。其激活不同。其激活及失活曲线也呈及失活曲线也呈BoltzmannBoltzmann分布分布; ; 它在它在0 0相去极化时起作用相去极化时起作用; ; 它没有它没有CaCa2 2依赖性，并对依赖性，并对L-L-型钙通道阻断剂及

43、型钙通道阻断剂及肾上腺素能受肾上腺素能受体激动剂不敏感；体激动剂不敏感； 它的单通道电导小于它的单通道电导小于L-L-型钙通道型钙通道; ; 对低浓度及阿米洛利（对低浓度及阿米洛利（amiloride amiloride ）比较敏感。）比较敏感。 T- T-型钙通道与型钙通道与L-L-型钙通道有许多相似型钙通道有许多相似之处，但也有不同。之处，但也有不同。51四四. . 钾通道电流钾通道电流 钾通道电流是引起心肌细胞动作电位复钾通道电流是引起心肌细胞动作电位复极的主要电流。除了动作电位开始时的极的主要电流。除了动作电位开始时的0 0相去极化相去极化外，它在其它各相中均起重要作用。目前已知至外，

44、它在其它各相中均起重要作用。目前已知至少有少有1010种钾电流。根据它们的不同特性，大致可种钾电流。根据它们的不同特性，大致可以 分 为以 分 为 3 3 种 类 型种 类 型 （ 1 1 ） 延 迟 整 流 （） 延 迟 整 流 （ d e l a y e d d e l a y e d rectifierrectifier）；（）；（2 2）瞬时外向电流（）瞬时外向电流（transient transient outward currentoutward current）以及（）以及（3 3）即时发生而无失活。）即时发生而无失活。52（一）延迟整流钾电流（一）延迟整流钾电流（I IK K）

45、 最初，这一外向电流是在狗浦氏纤维上发现的。它属最初，这一外向电流是在狗浦氏纤维上发现的。它属于无失活的离子流类型，于无失活的离子流类型，是心肌细胞动作电位复极的重要电流，是心肌细胞动作电位复极的重要电流，它的抑制就使动作电位时程延长。这在抗心律失常及心律失常的它的抑制就使动作电位时程延长。这在抗心律失常及心律失常的发生上有重要意义。其去激活则在窦房结的起搏中起着关键性作发生上有重要意义。其去激活则在窦房结的起搏中起着关键性作用。用。5ms5ms2nA2nA531. 1. 缓慢延迟整流钾电流（缓慢延迟整流钾电流（I IKsKs) ) I IKsKs的特性即为通常所认为的的特性即为通常所认为的I

46、 IK K，它在去，它在去极化经数秒钟才达到稳态，在复极时其去激活也极化经数秒钟才达到稳态，在复极时其去激活也很慢，在很慢，在-80mV-80mV时需数百毫秒。时需数百毫秒。I IKsKs的密度在不同的密度在不同动物心肌细胞上是不同的，动物心肌细胞上是不同的，豚鼠及狗的心室肌较豚鼠及狗的心室肌较多，而在大鼠、猫及兔心室肌上则较少。多，而在大鼠、猫及兔心室肌上则较少。542. 2. 快速延迟整流钾电流（快速延迟整流钾电流（I IKrKr) ) I IKrKr存在于豚鼠心房肌及心室肌、兔心室存在于豚鼠心房肌及心室肌、兔心室肌及纤维以及猫心室肌上。在豚鼠心房肌上，肌及纤维以及猫心室肌上。在豚鼠心房肌

47、上，I IKrKr与与I IKsKs同时存在，当同时存在，当I IKsKs充分激活时，其幅度远充分激活时，其幅度远大于大于I IKrKr， I IKrKr的激活电位比的激活电位比I IKsKs为低，而且激活时为低，而且激活时程远快于程远快于I IKsKs。豚鼠的。豚鼠的I IKrKr有明显的内向整流性质，有明显的内向整流性质，而人与大鼠心肌细胞的而人与大鼠心肌细胞的I IKrKr的内向整流性质较弱。的内向整流性质较弱。553. 3. 超快速延迟整流钾电流（超快速延迟整流钾电流（I IKurKur) ) 在人心房肌上，发现另一种不同于在人心房肌上，发现另一种不同于I IKrKr及及I IKsKs

48、的延迟整流电流。其激活更快（激活时间的延迟整流电流。其激活更快（激活时间常数在常数在2525时为时为2 2 18ms18ms）。它在）。它在-30mV-30mV时激活，时激活，几乎不失活。它的几乎不失活。它的活动呈电压依赖性，具有外向活动呈电压依赖性，具有外向整流性质整流性质。它对。它对TEATEA、BaBa2+2+、atropineatropine均不敏感，均不敏感，而对而对4-AP4-AP高度敏感。高度敏感。56 组成组成I IK K的三种电流及各相关基因表达的的三种电流及各相关基因表达的电流电流574.4.影响影响I IK K的各种因素的各种因素 -受体激动剂能明显增强受体激动剂能明显增

49、强I IK K的幅度并使其激活曲线向复极的幅度并使其激活曲线向复极的方向偏移，即更易于被激活。因此的方向偏移，即更易于被激活。因此-受体激动剂可使动作电位缩短。受体激动剂可使动作电位缩短。细胞内细胞内CaCa2 2浓度的增高及蛋白激酶浓度的增高及蛋白激酶C C均能增强均能增强I IK K。I IK K的阻断剂是临床上重要的抗心律失常药。业已证明以下物质是的阻断剂是临床上重要的抗心律失常药。业已证明以下物质是I IK K的选的选择性阻断剂：择性阻断剂：d o f e t i l i d e , E - 4 0 3 1 , U K - 6 8 7 9 8 , U K -d o f e t i l

50、i d e , E - 4 0 3 1 , U K - 6 8 7 9 8 , U K -66914,Way123,398,sematilide,d-sotalol, CK357966914,Way123,398,sematilide,d-sotalol, CK3579及及clofiliumclofilium。至于至于I IKSKS的阻断剂，则不如的阻断剂，则不如I IKrKr那样具有特异性，如：那样具有特异性，如： tedisamil tedisamil 、quinidinequinidine、 amiodaroneamiodarone及及 clofiliumclofilium。58（二）瞬

51、时外向钾电流（二）瞬时外向钾电流 它是具有失活特性的外向钾电流。包含两种成分：它是具有失活特性的外向钾电流。包含两种成分：I ILoLo及及I IBoBo或或I Ito1to1及及I Ito2 to2 。它们的发生机制有所不同，前者是。它们的发生机制有所不同，前者是4-AP4-AP敏感的（敏感的（SHSH族），而后者是族），而后者是CaCa2+2+依赖性的（依赖性的（SLOSLO族）。但在分子结构上，均由族）。但在分子结构上，均由4 4个个含有含有6 6个个螺旋的亚单位组成。螺旋的亚单位组成。59 由于由于I Ito2to2情况比较复杂，目前研究较少，一情况比较复杂，目前研究较少，一般般I I

52、to2to2均指均指I Ito1to1。 I Itoto在去极化条件下激活，是属于在去极化条件下激活，是属于有失活过程的钾通道，其稳态激活与失活曲线的有失活过程的钾通道，其稳态激活与失活曲线的测定方法基本相同，只是测定方法基本相同，只是I Itoto是外向电流。它对动是外向电流。它对动作电位的作电位的1 1相复极起重要作用，相复极起重要作用，4-AP4-AP是是I Itoto的选择性的选择性阻断剂阻断剂。60（三）心肌细胞内向整流钾电流（三）心肌细胞内向整流钾电流（I IK1K1） I IK1K1的分子结构与的分子结构与ShSh族不同，在负于反转电位时的内向部分与电压族不同，在负于反转电位时的内向部分与电压呈线性关系，而正于反转电位时不呈线性关系，而呈整流现象。如果钳制呈线性关系，而正于反转电位时不呈线性关系，而呈整流现象。如果钳制电压很负时如电压很负时如-120mV-120mV以上，以上， I IK1K1则仍然有激活现象而呈时间依赖性。则仍然有激活现象而呈时间依赖性。细胞细胞内内MgMg2+2+能抑制细胞内能抑制细胞内K K+ +外流，若降低细胞内外流，若降低细胞内MgMg2+2+，则可消除，则