CKD患者磷管理面临的挑战

1、Disclosure StatementThe content and clinical recommendations with the best evidence available from all sources which I am involved will promote quality or improvements in healthcare and will not promote a specific proprietary business interest of a commercial interest in nature.I will uphold academi

2、c standards to ensure balance, independence, objectivity, and scientific rigor in my role in the planning, development, or presentation of this CME activity, including any presentation of therapeutic options. The content will be well-balanced, evidence-based, unbiased.I will inform learners when I d

3、iscuss or reference investigational or off-label use of therapeutic agents or product.CKD患者磷管理面临的挑战Donald A Molony, MDDistinguished Teaching Professor of The University of Texas 核心问题 哪些证据显示CKD加重人体磷负担会导致心血管疾病？ 哪些证据显示CKD相关的磷代谢紊乱会诱发CKD-MBD？ 临床常规血磷检测是否能帮助鉴别高风险CKD患者？ 哪些证据显示减轻磷负担可以改善临床结局？不同 CKD 分期下的预期寿命 (

4、来自加拿大的数据)Gansevoort et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. The Lancet 2021; 382: 339-352不同 CKD 分期下的死亡原因图3：各个CKD分期的死因来自白种人的数据AeGFR分期B蛋白尿分期。各分期数据基于2000-2005年WHO世界平均水平校正年龄和性别。RRR：肾替代治疗Gansevoort et al. Chronic kidney disease and cardiovascular r

5、isk: epidemiology, mechanisms, and prevention. The Lancet 2021; 382: 339-352可以改善生存率和降低心血管疾病风险的潜在干预手段 减少蛋白尿 RAAS阻滞剂 控制高血压 纠正脂代谢异常 控制磷负担的加重 管理CKD-MBD引起的全身性效应RAAS 研究中的汇总相对死亡风险延缓延缓CKDCKD和对死亡的后和对死亡的后续作用：一项系统回忆续作用：一项系统回忆和荟萃分析和荟萃分析Khan UA, Garg AX, Parikh CR, Coca SG (2021). 他汀治疗对慢性肾脏病患者的益处与危害：一项系统回顾和荟萃分析他

6、汀治疗与安慰剂或无治疗相比对不同分期的CKD患者全因死亡/心血管死亡和主要心血管事件的影响。CKD = 慢性肾脏病. * “Subsets”定义为研究中未接受透析治疗的CKD患者亚组或接受不同类型透析方式（血液透析或腹膜透析）的队列的数据图例说明:Danese:血透患者长期达成 KDOQI 靶目标和死亡风险Ca = 钙; CI = 置信区间; HR = 危险比; KDOQI =肾脏病预后质量建议; PTH = 甲状旁腺激素; P = 磷. 一项队列研究中各指标控制在靶目标的季度数和死亡风险l控制在靶目标的时间：控制在靶目标的季度数与死亡风险lPTH、钙和磷控制在靶目标的季度数的危险比HR和95

7、% CIl括号内的数值代表基线时的患者比例Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2021;3(5):1423-1429.全因死亡/心血管死亡与血请磷、PTH 和钙水平的关系分析Palmer et al.JAMA. 2021; 305:1119-1127血透患者中矿物质代谢异常和死亡风险Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2208-2218. 矿物质代谢异常伴随的死亡风险是：贫血的倍透析不充分的3倍一项回忆性分析纳入一项回忆性分析纳入4053840538例每周血透例每周血透3 3次的患者，随访次的患者

8、，随访12-1812-18个月。个月。a 高血磷(5 mg/dL), 高血钙(10 mg/dL), 高血清PTH (600 pg/mL) 中的一项或多项Disorders of mineral metabolism*矿物质代谢矿物质代谢异常异常a a贫血贫血透析透析不充分不充分优先磷管理的原因管理管理CKD-MBDCKD-MBD时，需考虑优先关注血磷：时，需考虑优先关注血磷： 流行病学证据显示血磷异常是预后不良的最强预测因素流行病学证据显示血磷异常是预后不良的最强预测因素稍后会展示，磷负担是稍后会展示，磷负担是MBDMBD开展和早期开展和早期FGF23/KlothoFGF23/Klotho发生

9、变化可能的近发生变化可能的近因信号因信号对对CKDCKD和和ESRDESRD患者及早进行高磷血症管理可改善继发性甲旁亢患者及早进行高磷血症管理可改善继发性甲旁亢维生素维生素D D类似物治疗甲旁亢可能会增加钙磷负担类似物治疗甲旁亢可能会增加钙磷负担Klotho、FGF-23 和 1,25-二羟基维生素 D对磷代谢的调节Torres et al. Kidney Int 2007;71:730737PO4 burden?CKD-MBD 中其他异常发生之前FGF-23 已升高Wolf M.J Am Soc Nephrol. 2021 Sep;21(9):1427-35. 各 eGFR 下高磷血症、SH

10、PT 和高 FGF-23 比例Isakova et al. Kidney Int 2021;79:13701378CKD-MBD 早期就已出现的磷潴留直到晚期才会在反映在血清中Adapted from Craver et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22:11711176磷的排泄分数与 eGFR 之间的关系Gutierrez et al. JASN 2005;16:22052215Relationship between fractional excretion of phosphate and eGFR (R2 = 0.51; P 0.001).Log

11、FGF-23 (R2 = 0.44; P 0.001; A) according to eGFRlog PTH (R2 = 0.45; P 0.001; B) according to eGFRFGF-23 对 CKD 中慢性高磷血症的反响调节与对磷排泄的促进作用Larsson T, et al. Kidney Int. 2003 Dec;64(6):2272-9.Gutierrez et al. JASN 2005;16:22052215Larsson T, et al. Gutierrez et al. FGF-23 水平升高是新透析 CKD 患者死亡的独立危险因素Gutirrez et

12、al. NEJM 2021;359:584592CKD2-4 期患者：FGF23 和死亡风险FGF-23 相比传统 CV风险因素包括 eGFR 和蛋白尿是更强的死亡预测因素Klotho 蛋白抑制血管钙化Hu MC, et al. J Am Soc Nephrol. 2021 Jan;22(1):124-36. CKD 患者中的 Klotho 水平Hu et al, J Am Soc Nephrol 2021;22:124136 Selier et al, Kidney Int 2021IPIP分析：尿分析：尿KlothoKlotho水平水平ELISAELISA分析：血清分析：血清KlothoK

13、lotho水平水平CKD 中的磷代谢异常的潜在危害受到过高 FGF-23/PTH 与过低维生素 D/Klotho 的调控 肾性骨营养不良 加速肾功能衰退 血管钙化 左心室肥大和 PWV 改变 过早心血管死亡和心血管疾病早发 加剧炎性反响磷信号与 FGF23-Klotho 轴磷结合剂和限制磷饮食可降低 FGF-23 水平Isakova T,et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Jun;8(6):1009-18.司维拉姆降低 CKD3-4 期患者 FGF-23 水平Oliveira RB, et l. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Feb;

14、5(2):286-91.醋酸钙组FGF23水平升高Sev, Ca, *与基线相比p0.05, +组间p0.05-40个CKD3-4期患者-随机接受醋酸钙或司维拉姆-治疗6周 (每两周剂量加倍)磷结合剂对血液透析患者生存率的影响Isakova et al. J Am Soc Nephrol 2021; 20: 388-3961,19mmol/L1,801,19 to 1,451,48 to 1,77何时开始治疗 CKDMBD？Wolf M.J Am Soc Nephrol. 2021 Sep;21(9):1427-35. CKD患者中磷负担的加重对临床影响血磷水平与 CKD 进展的关系Zocca

15、li et al. JASN 2021;22:19231930四分位第一/二分位: 3.45mg/dL; 第三分位: 3.45-4.00 mg/dL; 第四分位N=331; 校正GFR、蛋白尿、雷米普利、白蛋白水平、性别、收缩压后磷管理不当抵消 RAAS 阻滞剂的肾保护作用Zoccali et al. JASN 2021;22:19231930雷米普利在肾病中的作用雷米普利在肾病中的作用REINREIN研究研究 331331例非糖尿病肾病合并蛋白尿者例非糖尿病肾病合并蛋白尿者基线基线2 293% 93% 的患者血磷水平的患者血磷水平“正常正常(1.5mM)(1.5mM)Block：透析患者中过

16、高血磷和死亡风险死亡相对危险度死亡相对危险度a a 3 99血磷水平，mg/dL0.000.001.01.01.41.41.61.62.02.02.22.20.80.81.21.21.81.8参照组参照组a多因素校正.一项回忆性分析纳入405338例每周透析3次的患者Adapted with permission from Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2208-2218. Kalantar: 透析患者中基线血磷水平和全因死亡的关系固定协变量Cox模型对一项为期2年的回忆性研究中58058例患者的基线值进行前瞻性分析MICS ：营养不

17、良-炎症-恶病质综合征Adapted with permission from Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.CKD3-4 期中过高血磷与死亡风险Kestenbaum, J Am Soc Nephrol 16: 520-528, 2005. 基线血磷升高显著增加非 CKD 人群的心血管事件Adapted from Tonelli et al. Circulation 2005;112:26272633Framingham 后代研究：随访期间血磷水平和 CVD 之间的多因素相关性Dhingra et.al. Arch Int Med 2007; 167:879-85.HR = 1.55 1.16-2.07HR = 1.31 1