肠道粘膜SIgA免疫系统的研究进展

1、38细胞与分子免疫学杂志1997年13卷增刊2JournalofCellularandMolecularImmunologyVol.13Suppl.21997肠道粘膜SIgA免疫系统的研究进展罗治彬综述吴嘉惠审校(第三军医大学附属西南医院儿科,重庆400038)提要随着基础免疫学的研究进展和学科间的渗透,肠道粘膜免疫及其网络调节的研究已经取得突破性进展。研究肠粘膜免疫机理及其网络调节,对生长发育、疾病的治疗和一些口服疫苗的研制,均有重要的指导意义。本文将对SIgA的产生、结构、功能及其网络调节作一综述。关键词肠粘膜免疫SIgA免疫调节消化道感染的发病率仅次于呼吸道,在感染性疾病中居第二位。功能

2、被削弱时,、腹泻,甚至危及生命。因此,研究肠道粘膜的免疫功能,尤其是SIgA的功能和调节有重要的现实意义。;IL26,促进。O2+主要由IgA细胞、T细胞和抗原提呈细胞(APC)组成。这是抗原进入粘膜并产生特异性免疫应答的主要部位,其中含有丰富的IgA浆细胞,在免疫应答时可产生大量的SIgA,故有人称粘膜免疫应答为粘膜SIgA应答。1SIgA免疫是粘膜免疫的核心肠壁内存在着大量淋巴组织,主要包括:上皮内淋巴细胞(iIEL)、固有层浆细胞、淋巴细胞和集合淋巴小结,构成肠道免疫的第一道防线。肠相关淋巴组织(GALT)、气管相关淋巴组织(BALT)、Peyerspatch(PP)、肠系膜淋巴结(ML

3、N)、阑尾、泪腺、腮腺、扁桃体和乳腺等相互连接,形成一个免疫应答网络。这种上皮淋巴样结构即是粘膜相关淋巴组织(MALT),又称共同粘膜免疫系统(CMIS),它主要由器官性粘膜相关淋巴组织(O2MALT)和弥散性粘膜相关淋巴组织(D2MALT)组成。D2MALT由回肠穹隆、粘膜间质、腺体淋巴细胞和iIEL组成。其中固有层(LP)淋巴细胞主要是IgA浆细胞和CD4+T辅助细胞(TH2)。前者能产在O2MALT上皮内含有一种特殊的抗原转运细胞,其游离面有一些短小而稀少的微绒毛和较多的皱褶,即微皱褶细胞(mi2其基底膜深陷形crofoldcell),又称M细胞。成一个上皮内凹腔,腔内含有T细胞、B细胞

4、和巨噬细胞。M细胞与深部淋巴细胞靠得很近,甚至相互嵌合,它能选择性地粘附、吞噬抗原,携带完整的抗原分子穿越上皮,转运给凹腔内的免疫细胞,从而触发粘膜免疫应答。同时M细胞也可转运抗体到达肠粘膜表面,发挥粘膜体液免疫的功能。近来发现,SIgA能选择性地粘附M细胞,可能在M细胞顶膜上有Fc受体。这种选择性粘附的SIgA对微小生物或抗原大分子是特异的,它能显著抑制抗原的插入,阻止细菌的入侵。小肠集合淋巴结带有Fc2受体的T细胞可增加IgA+B细胞的数量,使SIgA结合作者简介:罗治彬,男,29岁,住院医师,硕士生39到M细胞顶膜上,再经M细胞转运进入O2MALT中,有利于SIgA2抗原复合物和带有SI

5、gA受体的淋巴细胞反应;M细胞再摄取SIgA与Fc2受体反应,通过独特型网络调节粘膜免疫。实际上M细胞具有过滤和选择性转运的功能,是粘膜屏障的一部分,故有人称M细胞为肠粘膜免疫的前哨细胞。15600,由合成Ig的淋巴细胞和浆细胞产生,在SIgA的合成中起聚合作用。213合成SIgA的合成过程如下:IgA+B细胞在抗原刺激下由粘膜下淋巴管进入血循环,分化增殖后再播散到粘膜下LP中成为成熟IgA浆细胞。浆细胞在胞浆内先合成链、J链和二聚体IgA,再与上皮细胞内表面的SC结合,并通过SC转运到上皮细胞外表面形成SIgA,最后释放到外分泌液中。214功能随着细菌的入侵,当上皮表面,粘膜SIgA是相对非

6、炎:(1)中和酶、毒素、病毒,削弱细菌表面的疏水性和阴性电荷;(2)直接作用于细菌表位,使已被肠道酶类改变了的病原体毒力降低;(3)增强单核细胞依赖的杀菌活性,调理粘膜多形核白细胞(PMNL)和吞噬细胞的吞噬功能,抑制NK细胞的活性及抗体依赖的细胞毒活性(ADCC),调节T细胞的活性,介导嗜酸性粒细胞脱颗粒;(4)激活补体的C3旁路途径,并与补体和溶菌酶协同抗菌1。最近观察到,初乳中的SIgA可减少细菌表面的阴电荷,削弱PMNL对沙门氏菌吞噬作用的敏感性;可调节IgA,IgM对脑膜炎奈瑟氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和白色念珠菌的杀菌功效。王焕妞等用甲醛化空肠弯曲菌可引起小鼠小肠粘膜强烈的免疫应答,LP

7、内可见大量特异性抗体形成细胞(ACC),且以IgA类ACC升高为主,这也说明SIgA与粘膜的免疫防御有密切关系。目前分认SIgA对胃肠道菌群中革兰氏阴性菌有特异的亲和力,可有效地包绕这些细菌。如果因为使用糖皮质激素、胃肠外营养(TPM)等干扰了SIgA的合成过程,将导致SIgA减少而削弱肠道的免疫功能,可引起2SIgA免疫系统211概述胃肠道是SIgA的中枢器官。SIgA是机体内分泌量最多的免疫球蛋白,(dkg)。其分泌量最高可达(30100)mg中在粘膜免疫中发挥重要作用的SIgA的分泌量远远超过循环中IgG的含量。人类S的形成局限于粘膜区域,量甚微的IgA肠粘膜LPIgA浆细,多沿上皮层分

8、布,弥散定居于粘膜下层各位点。通常IgM+和在开关T细胞调B细胞遭遇抗原刺激或节下,可分化为IgA+B细胞;又在Th2细胞调节下发育成熟为IgA浆细胞。因此,IgA+B细胞的分化不一定与T细胞有关;而IgA浆细胞的成熟则必须有Th2细胞的协助。小肠粘膜,尤其是十二脂肠IgA浆细胞的数量最多,这可能与十二脂肠肠段的偏碱性环境有关。肠粘膜中IgA,IgM和IgG产生细胞的比例为:81191517215,以IgA产生细胞的数量最多。212组成机体内IgA有两种类型:一种是7sIgA单体,主要存在于血液中,含量较少;另一种为11sIgA二聚体,与分泌成分(SC)及J链结合后形成SIgA,主要存在于CM

9、IS的外分泌液中,含量较多。Mr(SC):83000的糖蛋白,主要分布在分泌性腺体上皮细胞基底侧膜及游离腔面的胞浆内,作为IgA的特异受体(又称跨膜蛋白)在SIgA的合成、分泌和转运中起重要作用,并能保护SIgA不受蛋白水解酶的降解。Mr(J链):肠道菌群失调,发生以脂肪痢为特征的消化吸收障碍,甚至引起肠道细菌的易位而发生40肠源性全身感染2。另外,临床上部分患者血清中出现抗食物蛋白的抗体,超敏反应的发生率增加,这可能与SIgA缺乏而不能有效地阻止食物性抗原经肠粘膜入侵有关。新生儿易患消化道感染,可能是SIgA合成较晚所致。215IgA免疫系统的网络调节胃肠道中存在着大量的神经元、丰富的胃肠内

10、分泌细胞和免疫细胞。它们在胃肠粘膜中弥散分布、相互在空间上密切联系;在许多生物活性物质和受体的信息传递作用下,胃肠粘膜的神经、内分泌和免疫3个系统间相互作用、相互调节,形成神经内分泌免疫网络。肠粘膜SIgA免疫系统正是在神经系统3。分有:)、P物质(SP)、生长抑素(SSh2型细胞因子等。体外研究表明,SS可下调DNA合成和细胞分裂,抑制Ig(尤其是IgA)的合成;而SS受体多位于具有抑制 杀伤表型的T淋巴细胞上,除直接作用于淋巴细胞外,SS还作用于其他细胞,间接拮抗淋巴细胞的分裂和Ig的合成。VIP对淋巴细胞的分裂和Ig的合成有明显的调节作用,且对IgA合成的影响大于对IgM或IgG的影响。

11、VIP受体主要分布于T细胞上。VIP与其受体结合可活化膜的环体内实验表明,IL25能增强特异性IgA的反应5,6;IL26对分泌IgA的浆细胞在粘膜效应位点的定位、终末分化和增殖起关键作+用7,8。虽然体外实验证实IL26在IgAB细胞的终末分化中起重要作用,但是尚无足够+证据说明IL26是体内IgAB细胞发育或粘膜IgA特异性反应的必需因子9。有人在泪腺局部注射IL25和IL26,发现泪液中SIgA的表达增加10。在IL26缺陷小鼠也可有SIgA的产生,只是SIgA是由来自腹腔的+11CD5B细胞所分泌。IgA缺ILCD40抗,12。最近发现+BIgA浆细胞,I和IL25或 L22可大大增强

12、这种细胞分泌IgA和IgG的能力13。IL24缺陷小鼠产生粘膜IgA抗体的能力可能被削弱。+体外实验证实,IL24是SIgAB细胞产生的重要开关因子14。资料表明Th2型细胞因子:IL24,IL25和IL26对粘膜IgA反应的发育有调节作用,且Th2细胞在小肠粘膜的出现频率较高,这些细胞因子的mRNA表达也占优势11。另外,许多病原菌在长期进化过程中合成了一种IgA蛋白水解酶,可以水解粘膜局部的SIgA,从而削弱SIgA的保护功能,便于细菌的入侵和定植。IgA蛋白水解酶的表达可能是病原菌对抗宿主肠道粘膜免疫反应的重要致病机理。最近研究发现,人体血清和外分泌液中具有这类因子的抑制因子,它不但能对

13、抗IgA蛋白酶的水解作用,而且还能对抗肠道液体动力系统的干扰,这类抑制因子在感染的恢复期血清中水平最高15。腺苷酶系统,导致DNA复制和细胞分裂的抑制。SP能显著促进Con2A刺激的PP淋巴细胞和脾淋巴细胞的DNA合成,也可促进Ig的合成,其对IgA合成的影响大于对IgM的影响,IgG不受影响3。肠道粘膜Th1细胞产生IL22和IFN2等。IFN2和TNF等对IgA的分泌有下调作用,分泌这些因子的细胞分布在粘膜下层基底部。Th2细胞产生IL24,IL25,IL26和IL210等,对IgA的表达起增强和诱导作3结语肠道粘膜免疫系统是由多种免疫成份组成的,彼此之间相反相成各有侧重。其中,以SIgA

14、为主的体液免疫起主导作用,它是防御病菌在肠道粘膜粘附和定植的第一道防用,分泌这些因子的细胞主要分布在整个4LP,与IgA浆细胞有着密切的空间关系。41线。目前,对SIgA的表达及其调节、粘膜神经内分泌免疫网络的调节机理等研究已经有了较大的进展,但还有些问题等待解决:(1)神经内分泌免疫网络的调节环路问题;(2)网络调节中的信息传导机理;(3)肠道上皮细胞到底有无参与免疫功能和网络调节;(4)肠道粘膜内淋巴细胞与网络调节的关系等。对这些问题的进一步解决,对于系统掌握神经内分泌免疫网络的细胞和分子机理,以及临床医疗和预防实践具有重要的指导作用。参考文献1李容,李艳芝,安素英1,1995;7(1):

15、282CappellWA,BlochKJnn,1992;215():3杨贵波,1996;16(4):2534KramerDR,MS,BaoS,etal1ImmunolCellBiol,1995;73:3895RamsayAJ,Kohonen2CorishM1EurJImmunol,1993;23:31416JanardhanaV,AndrewM,ThomasS,etal1EurJIm2munol,1994;24:22667RamsayAJ,HusbandAJ,RamshawIA,etal1Science,1994;264:5618BeagleyKW,BaoS,RamsayAJ,etal1Eur

16、JIm2munol,1995;25:21239BromanderAK,EkmanL,KopfM,etal,JImmunol,1996;156(11):429010PockAG,MontgomeryPC.Immunology,1991;73:1911RamsayAJ1ImmunolCellBiol,1995;73:48412BriereF,BridonJM,ChevetD,al1JClinInvest,1994;9713K,M,etal1Immunoll,inP,Stavnezer1JImmunolRes,1991;10:37615JesperR1JImmunolMethod,1996;191:

17、39(收稿1996211220修回1997201213)(上接第27页)3TsuchidaH,TakedaY,TakeiH,etal1JImmunol,1995;154(5):24034OhtaH,YatomiY,SweeneyEA,etal1FEBSLET2TERS,1994;355(3):2675ObeidLM,HannunYA1JCellBiochem,1995;58(2):1916BrachMA,deVosS,GrussHJ,etal1Blood,1992;80(11):29207CoxG,GauldieJ,JordanaM,AmJRespirCellMolBiol,1992;7(5)

18、:5078GasmiL,MclennanAG,EdwardsSW1Blood,1996;87(8):34429YousefiS,GreenDR,BlaserK,etal1ProcNatlAcadSciUSA,1994;91(23):1086810BifflWL,MooreEE,MooreFA,etal1ArchSurg,1996;131:2411AffordSC,PongraczJ,StokleyRA,etal1JBiolChem,1992;267(30):2161212BifflWL,MooreEE,MooreFA,etal1JLeukocyteBi2ol,1995;58:58213BifflWL,MooreEE,MooreFA,etal1JTrauma:In2jury,Infection,andCritCare,1996;40(4):57514PericleF,KirkenRA,EplingBurnettePK,etal1IntJCancer