阿片类镇痛药物缓释技术的研究进展

1、阿片类镇痛药物缓释技术的研究进展金旭 王保国首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科阿片类镇痛药物 (opioid analgesics 是目前临床上治疗急慢性疼痛最常用也最有效的镇 痛药物之一, 尤其是对中至重度疼痛或者是非阿片类镇痛药物效果不佳的疼痛患者的治疗有 其独特的优势。但是, 最近一个世纪以来,阿片类镇痛药物经历了广泛无节制使用(痛就用 阿片 的高峰和极其严格限制使用而使众 多 患者不 得 不 面 对镇痛不 足 的 尴尬境地 (谈 阿片 变 色 的 低谷 。 前者是 因为仅看到 了阿片类药物的 良好 的镇痛效果而 忽视 了其 难 以 克服 的不 良 反应 , 如成瘾 性, 耐受 性 及新

2、 近 受 重 视 的阿片类药物 引起 的痛 觉过敏 (opioid induced hypersensitivity , OIH 等; 而 后 者 又 有 矫枉过正 之 嫌 。 伴随着 对阿片类药物药 理作 用 及毒 副作 用 (尤其是阿片 受体 的 深入研究 , 目前的 观点认为 阿片类药物有节制 地增加 使用是大 势 所趋 , 有 充分证据表明 , 医疗目的的阿片类药物使用的 增加并未增加 药物 滥 用的 比例 。 医 疗目的使用阿片类药物最 终 目的是 达到 最大 程 度的镇痛, 最 低 的 (至 少 是 可耐受 的 毒副反 应 以 及 有效 地提 高患者的 生活质量 。 另外 ,优 良

3、 的效 价比 (成本意识 也是临床 应 用 需要考 虑 的 问题 。众 所 周知 , 因 阿片类药物的镇痛 作 用 随 剂 量 的 增加 而 增 强 , 并 没 有 “封顶 效 应 ” 和 “ 最 佳 剂 量 ” ,而其 毒副作 用 多 数 是 剂 量 依赖 性的和 时间依赖 性的。对个 体 化 的患者而 言 ,阿片 类药物的 “ 最佳 剂 量 ” 是 尽 可 能强 的镇痛效果和 尽 可 能 低 的不 良反应 的 平衡剂 量 。 多 年 来的 临床 实践 和药 理 学 研究 都 提 示:稳定 的 能够 达到 治疗效果的药物的最 小浓 度的使用是 满 足 上 述平衡 的最佳 选择 。 如 果 能

4、够将 中 枢部位 的药物 浓 度 稳定在这 一 “ 最佳 浓 度 ” , 必将 使患者 达到 最佳 利益 , 这绝 对使医 生 和患者 共同追求 的目 标 。 这 就是阿片类药物的治疗 窗 理 论 , 如 图 1所 示 , 基于这 一 原 理 , 各种 阿片类药物的 缓释技术 应 运 而 生 , 只 有 位于 治疗 窗内 的 浓 度 才 是有效 浓 度, 如 果高 于 治疗 窗 的 浓 度, 就 会出现 毒副反应 , 浓 度 过 高 且时间够长 , 则会产 生成瘾 , 如 果 低 于 治疗 窗浓 度就 会出现 疼痛。 度,其 他缓释剂型 作 用 原 理 与 PCA 相似 。1. 口 服 缓释剂

5、型口 服 给 药 因 其使用 方便、 无 创 而 倍 受 推崇 。 口 服 缓释剂型 是 指 经 口 服 延 缓 、 控 制药物 释 放 或 吸收 的一类制 剂 。 主 要 采 用的是 骨架 性 缓 控 释释技术 和 膜 型缓 控 释技术 达到 缓释 的目 的。 骨架 型缓 控 释技术 是 指 将 高 分 子辅料 与 药物 混合 制 备 缓 控 释 骨架 达到 控 制药物 释 放 的一 类 技术 , 主 要 采 用 凝胶 型 、 溶蚀 型 和不 溶 型 高 分 子材料 。 膜控 型缓 控 释技术 是 指 将 普通固 体 制 剂 进行 缓 控 释 包衣 , 使 得 药物 从包衣膜 内部缓 慢 扩

6、散 的一类 技术 , 主 要 采 用 肠溶 型 、 不 溶 型 和 渗透 型 高 分 子材料 , 此 外 还 可 借助 于 改 变 片 剂 的 几何形状 来 控 制药物的 释 放 , 如 迭层扩 散骨架 片 、双凹形带孔包衣 片 、环形骨架 片 等 。也 可 借助 剂型 优势, 如 制 备 成 微球、微囊、 乳 剂 或 微粉 化 树脂 的 水、糖浆 或 油 性 液 体 ,临用前 加 水 分 散 成 混悬 剂 服 用。 目前, 口 服 吗啡 缓释剂 (美施康 定 , 口 服 盐酸曲马 多 缓释 片(奇曼丁 都 可 以 缓释 达 12小时 左右 。 2000年 , 美 国 FDA 又 批准 了 日

7、 服 一 次 的 硫酸吗啡控 释 片 Avinza , 临床 报告结 果 显 示出 良好 的镇痛效 应 和 耐受 性。但是, 口 服 缓 控 释剂型 难 以 克服 药物 依赖 及 OIH 等副作 用,而 且 管 理 相 对 困 难 , 溶液造 成 药物 滥 用。复方 制 剂 是 采 用不 同 类 型 药物的 复合 制 剂 达到 减 少 单 一药物的用 量 以 降 低 每 种 药物的 毒副作 用。 镇痛药物 复方 制 剂利 用不 同 镇痛 作 用 机 理 , 可 以 起到 协 同 作 用, 达到多 模式 镇痛 的效果, 可 以 更完全阻滞 疼痛的 传导 的 作 用。 目前使用的 多 是对 乙酰氨

8、 基 酚 复方 制 剂 , 如 羟 考 酮 与 对 乙酰氨 基 酚 的 复方 (泰勒宁 , 曲马 多 与 对 乙酰氨 基 酚 的 复方 (及 通 安 , 可 待 因 与 与 对 乙酰氨 基 酚 的 复方 (氨酚待 因 , 可 待 因 与 双 氯酚 酸 钠 的 复方 (舒尔酚 等 。 强 效阿片 类药物 因 其使用限制 较 少 出现在 复方 制 剂 中。总 体 来 说 , 口 服 剂型 因 其首 关 效 应明 显 , 穿 生 物 膜 能 力弱 ,使用 剂 量 偏 大, 毒副作 用 较 为明 显 ,不 太适 于 中至重度疼痛的 长 期 治疗。2. 透 皮 缓释剂型芬太尼 类药物 因 其 低分 子

9、量 和高 脂溶 性 赋予 其 良好 的 穿 过生 物 膜 的 功 能 , 因 此 可 能 被 制 备 成 透 皮贴 剂 。 芬太尼 透 皮贴 剂 (多 瑞吉 原 理 上属 于 膜控 型缓 控 释技术 , 在 贴 剂 中有 专门 的 膜控 制 芬太尼 释 放 , 释 放 的 芬太尼穿 膜 起 效。 多 瑞吉 可 以 提 供 长 达 72小时 的镇痛, 在 癌症 的 三阶梯 治疗 方 案 中 可 以 占 有一 席 之 地 , 是患者 较 为 接 受 的 剂型 , 但是, 该贴 剂 起 效 甚 慢 (约 8-12小时 , 不 太适 合 于 急性疼痛的治疗, 而 且 温 度 可 以 影 响贴 剂 中

10、芬太尼 的 吸收 , 有 可 能 造 成 芬太尼 释 放 的不 稳定 。目前 出现 了一 种 新 型 的 病人自 控透 皮 镇痛 体 系 (patient-controlled transdermal system, PCTS , 患者 可 以 根 据 疼痛 情况 选择追 加 芬太尼 的 量 , 其 基 本 原 理 是 按 动追 加 按钮 后 会 通 过 电泳 或 电 渗 作 用 增加 芬太尼 的 渗 出 , 但是目前 体 系 的 只能追 加 单 一 剂 量 40g , 而 且 有 研究表 明 使 PCTS 患者 比 PCIA 患者 应 用了 更 多 的阿片类药物。3. 患者 自 控 镇痛 装

11、置 (Patient-Controlled Analgesia, PCA严格的 说 , PCA 是一 种缓 慢 释 放 镇痛的 技术 。其最 先开始 的 实践 源 于 1963年 Roe 等 通 过 小剂 量 静脉 给与 阿片类药物 取 得 了优 于 传统 肌注 的效果。 1971年 , Sechzer 等 设计 使用了 机 械 给 药的 PCA 装置 。 1976年 , 第 一 台 PCA 泵 (Cardiff Palliator 问 世, 并 通 过 Welsh National School of Medicine的 审 定 和 改进 , PCA 技术才 以 相 对 成 熟 、 安全 、

12、 有效的 面 孔 出现 。目前, PCA 技术 成为 风靡 全 球 的急慢性疼痛治疗的优 选 方 案 之一。 阿片类药物 在各种 形 式 的 PCA 中 都 占 据着 举 足 轻 重的 地 位 。 伴随着 实践 的 深入 , 各种各 样 的 指 导 方 案 和 应 用 方 法 层 出 不 穷 , 较 为 流 行 的 包 括 静脉 PCA (PCIA , 硬 膜 外 PCA (PCEA ,经 皮 PCA (PCTS 和 外 周 神 经 PCA (PCRA 等 。 PCRA (Patient-controlled regional analgesia最常用 于 臂丛 阻滞 术 后 病人 ,如 手

13、部 , 肩 部 手 术 ; 其 它 如 股神 经 置 管 PCA , 坐 骨 神 经 置 管 PCA 也有 报 道 。PCA 技术 可 以使患者 积 极 参 与 疼痛的治疗, 这种 精确 自 我 控 制疼痛疗效的 良好 感 觉 有效 的 阻 断 了 焦 虑与 疼痛之 间 的 恶 性 循 环 , 并 且 有 利于 阿片类药物的个 体 化 使用, 这 都是其 它 缓 释 方 法 和 技术 无 法企 及 的高度。 但是, PCA 技术 的 发展 不 能 离 开 高度 精确 的 程 序 化 泵 和 给 药 的 管 道连 接系统 , 管 道连 接系统 的 长 期 放 置 无 可 避免 的 增加 了患者

14、活 动 的不 方便 而 且会 增加 感染 的 几 率 ; 程 序 化 泵 的 设置 也 可 能出现给 药的 失误 。 有 人 研究过 硬 膜 外 PCA 镇痛 拔 出 后 导 管 尖端 的 细菌培养阳 性 率 高 达 30%左右 , 尽 管 作 者 没 有 发 现 明 显 硬 膜 外 感染 的 迹象 , 并 且 认 为 导 管 尖端细菌培养阳 性是 因为 拔 管 时 污染 了 皮 肤感染灶 所 致 , 但是 长 期置 管 无 疑 会 增加 感 染 机 会 。 目前国 内 用 于术 后 镇痛的 PCA 泵 使用 时间 一 般 在 24-48小时 之 间 , 感染 的 几 率 相 对 较 少 ,

15、但是 相 对 于 较 为 复 杂 的 术 后 疼痛 较 为 剧烈 且 持续 时间 较 长 的 手 术 (如 骨 科大 手 术 , 术 后需要 忍 痛 功 能 锻炼 , 显 然 48小时 的镇痛的 突然撤退 是患者 所 不 能 接 受 的, 尽 管普 遍 的 认 识 是 术 后 最痛的 时间 段 是 术 后 48小时内 ,但是 48小时 后 的痛也 需要 关 注 , 这时 , 继续 使用 PCA 泵 不但 会 增加 患者的 负担 , 而 且 也 会 使麻醉医 生 和 外 科医 师 增加 额 外 的 工 作量 , 如 何 帮 助 患者 平稳 度 过 这 一 时 期 , 已 经 成为 重 要 课 题

16、 之一, 补 充 口 服 缓释 镇痛制 剂 是 解决 方 案 之一。 另外 ,临床医 生需 求 更 加 强 大的 可 调 的 程 序 化给 药 功 能 , PCA 装置 的 设置 也 将 越 来 越 复 杂 , 这 样 出现 程 序错误 的 几 率 就 会 增加 。 所 以,麻醉医 师 , 手 术 医 师 , 护士 ,药 理 学 家 以 及 装置 的制 造 商 应 该 聚 在 一 起 商讨 如 何 设计更 加 人 性 化 的 更 加 安全 的 PCA 装置 、 药 盒 以 及 操 作程 序 以 便 将 操 作 失误 减 至最 低 。4. 椎 管 内 使用的阿片类药物 缓释 制 剂阿片类药物的

17、作 用 靶 点 主 要 位于 中 枢 (即 阿片 受体 主 要分 布 于 中 枢 , 所 以 椎 管 内 使用 小剂 量 的药物 即 可达到 较 好 的镇痛效果。 2003年 , 美 国 FDA 批准 了一类 新 型 硬 膜 外 硫酸吗啡 的 缓释 制 剂 DepoDur TM ,其特 殊 意 义 在于利 用 生 物 可 降 解 材料脂 质体作为 药物 载 体 ,制 备 直 径 15m 左右 的 粒 子 。 通 过 脂 质体 内部 充 满 溶液 的 小 室 包 裹 的 水溶 性的 吗啡 , 外 层 的 脂 质体 材料 本 身 生 物 相 容 性极 好 , 又可 以 在 体 内缓 慢 降 解 ,

18、 释 放 出内部 的药物。 伴随着 脂 质体 的 逐 渐 降 解 , 吗啡 缓 慢 释 放 发 挥 生 物学效 应 。 FDA 批准 的 DepoDur TM 的用 途 是 单 次 硬 膜 外 腔 注 射 用 于术 后 镇痛。近 年 来, 多 中 心 随 机 对 照 的 研究 结 果 显 示 , 单 次注 射 15mg 或以上 剂 量 的 DepoDur TM 可 以 取 得良好 的 术 后 镇痛效果, 明 显 减 少 阿片类药物 补 充 使用的 剂 量 ,而 且 毒副 作 用 轻 微 。 Carbalho 等 报 道 剖宫 产术 脐 带结 扎 后 单 次给与 10-15mgDepoDur T

19、M , 比 给与 吗啡 5mg 的对 照组 在 48小时内 使用的 补 充 吗啡 的 剂 量 下 降 了 50%。 Gambling 等 报 道 下腹 部 手 术 , 随着 DepoDur TM 用 量 的 增加 , 静脉 追 加 的 芬太尼 量 呈线 性 降 低 , 而 且 15mg 以上 组 有 约 13%的 患者不 需要 追 加 芬太尼 ,高 出 吗啡 对 照组 7倍 。而 DepoDur TM 的 副作 用 较 轻 微 ,一 般 就是 硬 膜 外 给与 吗啡 的 副作 用, 如 恶 心 、 呕吐 、 瘙痒 和 低 血压 等 ,有个 别 病人 会出现 呼 吸 抑 制 (0.6%,5/90

20、0 , 其中 90%在给 药 24小时内出现 , 仅 有 4%需要应 用 拮抗 药物。 总 之, DepoDur TM 的优势 在于 那些 不 适 于长 期 留 置 硬 膜 外 导 管 的患者(如 担 心 感染 或 需要 预防 性 抗 凝 的患者 的 术 后 镇痛治疗。5.缓释 制 剂 的 隐忧相 对来 说 ,阿片类药物 缓释 制 剂 的 毒副作 用 较 轻 微 。但是阿片类药物药效学 研究表明 , 不 同 患者用药 量 和 血 药 浓 度之 间 有 2-5倍 的 差异 ,而镇痛 所需 的 血 药 浓 度不 同 患者 又 存 在 2 -5倍 的 差异 。 , 因 此 阿片类药物的临床使用的个 体 差异很 大, 可 能 某 种剂 量 的阿片类药物对 某 一患者 可 能 足 够 , 但对 另外 病人 可 能 无效 ; 同 理 , 可 能 某 种剂 量 的阿片类药物对 某 一患者 可 能 有效,但对 另外 患者 可 能 已 经 过量 , 出现 镇 静 、 呼 吸 抑 制 等副作 用。 因 此 ,阿片类药物 缓释 制 剂 的最大 隐