新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物吉米沙星

1、新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物吉米沙星<    【关键词】   吉米沙星； 氟喹诺酮； 抗菌作用； 药动学； 临床疗效    ABSTRACT  Gemifloxacin is a novel, broadspectrum fluoroquinolone. This review summarized the mechanism of action, antibacterial activity, pharmacokinetic, pharmacokinetic/pharmacodynamic, ad

2、verse effect and therapeutic effect of gemifloxacin.    KEY WORDS  Gemifloxacin;  Fluoroquinolone;  Antibacterial activity;  Pharmacokinetic;  Therapeutic effect     吉米沙星是韩国LG Life Science公司研制的第四代氟喹诺酮类抗菌新药1，2003年4月被美国FDA批准上市，2006年7月在我国获得上市批

3、准。吉米沙星是氟喹诺酮在C7位被吡咯烷取代的衍生物，是一种广谱喹诺酮类抗菌药，它除了保持对革兰阴性菌(包括其它抗生素的耐药菌)的优秀活性外，对包括多重耐药性肺炎链球菌在内的革兰阳性菌也具有良好的活性。    1  结构和作用机制     吉米沙星的化学结构式见图1。它独特的甲肟基显著增强了抗肺炎链球菌活性，氨基吡咯烷基提高了抗革兰阳性菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性，母环活性基团与细菌双靶位强力结合形成牢固的三元复合体，环丙基保留了对革兰阴性菌的活性。    与其它氟喹诺酮类相似，吉米沙星作用于细菌D

4、NA旋转酶和DNA拓扑异构酶IV。某些氟喹诺酮类在高浓度时可刺激真核细胞的基因DNA分裂， 并使图1    吉米沙星的化学结构    DNA旋转酶转变为细胞毒素(如环丙沙星在644mg/L时诱导裂解)，但本品即使浓度超过10000mg/L亦不能使DNA旋转酶相关的DNA裂解。吉米沙星对细菌DNA旋转酶的选择性为人的909.1倍，而环丙沙星的选择性仅为7.7倍。吉米沙星对拓扑异构酶IV的IC50值为DNA旋转酶的1/10，提示拓扑异构酶IV为主要靶位。本品对肺炎链球菌拓扑异构酶IV的IC50值为环丙沙星的1/5，显著高于环丙沙星与该酶的

5、亲和力2。     2  耐药机制     早期氟喹诺酮(如环丙沙星)是通过结合并抑制拓扑异构酶IV而显示对肺炎链球菌的作用，它们的耐药性是通过细菌蛋白质中的一种亚基编码parC基因的突变而产生的。与此相反，对DNA促旋酶和拓扑异构酶IV同时具有抑制作用的氟喹诺酮(如吉米沙星)其耐药性则是通过gyrA基因的首先突变而产生的。这种差别具有重要意义，因为gyrA基因发生突变的频率不足parC基因发生突变频率的百分之一。因此，与早期喹诺酮类药物相比，吉米沙星不易产生耐药。    氟喹诺酮耐药性的另一个

6、重要的遗传学特点是，parCgyrA体系中的某一基因一旦出现突变则该基因将以400倍以上的速度再次发生突变。显而易见，通过parC基因突变的细菌更易产生耐药性，同时也为耐药性的进一步增强铺平了道路。某些地区之所以出现对早期氟喹诺酮(如环丙沙星和左氧氟沙星)迅速耐药的局面，很可能是由滥用这些氟喹诺酮对付呼吸道致病菌引起的。    左氧氟沙星耐药株的出现导致临床治疗失败可从突变的频率和耐药性产生途径的不同得到解释。一个肺炎链球菌性肺炎患者的体内存在约1012株肺炎链球菌，如果按每个细胞分裂速率为10-9(参照环丙沙星)对左氧氟沙星产生耐药性，在治疗前患者体内已存在10

7、00个耐药株。对吉米沙星而言，只有parC和gyrA同时发生突变的肺炎链球菌才能产生耐药性，同时自发产生这2种突变的可能频率为10-18，而吉米沙星对能够同时产生这2种突变的肺炎链球菌也具有明显的活性。肺炎链球菌对吉米沙星这一独特的耐药机制在治疗肺结核(通常采用合并用药方案)中可得到有效的利用。随着其它呼吸道致病菌耐药性的迅速增加，重新考虑呼吸道疾病的治疗方案迫在眉睫。吉米沙星的双靶位(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)作用机制使得它可能成为复合用药方案中的一种有效的单剂替代药物3。    3  抗菌活性     3.1

8、0; 体外抗菌活性    (1)革兰阳性菌    肺炎链球菌  吉米沙星对肺炎链球菌的抗菌活性为环丙沙星的3060倍，左氧氟沙星的1530倍47；对青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)、青霉素中度敏感肺炎链球菌(PISP)及青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)的抗菌作用均优于其它氟喹诺酮类8。吉米沙星对PRSP或PISP的活性为环丙沙星和左氧氟沙星的1664倍，曲伐沙星的48倍9；对红霉素耐药肺炎链球菌的抗菌活性(MIC90=0.03mg/L)为环丙沙星的3264倍，左氧氟沙星的32倍，司帕沙星和莫西沙星的8倍2；对环丙沙星耐药肺炎

9、链球菌仍具高度活性(MIC90为0.51mg/L)，高于左氧氟沙星(MIC90>32mg/L)及莫西沙星(MIC90=4mg/L)9，10。    葡萄球菌6  吉米沙星对甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)的活性与左氧氟沙星相仿，为环丙沙星的30倍。与其它氟喹诺酮类相似，甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)对本品耐药；对凝固酶阴性葡萄球菌的活性高于环丙沙星、左氧氟沙星和曲伐沙星。    其它革兰阳性菌  吉米沙星对化脓性链球菌抗菌作用强于环丙沙星，对肠球菌属抗菌活性低6，对单核细胞增多性李斯特菌具有良好的抗菌活性(

10、MIC90=0.125mg/L)2。    (2)革兰阴性菌  吉米沙星对流感嗜血菌和黏膜炎莫拉菌具有高度抗菌活性，优于环丙沙星和左氧氟沙星6，7，10，11，它能够抑制大多数环丙沙星敏感肠杆菌科细菌，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌的作用优于环丙沙星、左氧氟沙星及曲伐沙星，对弗氏柠檬酸杆菌、沙雷菌属、沙门菌属、志贺菌属、耶尔森菌属的抗菌活性和环丙沙星相仿6，12。肠杆菌科细菌对环丙沙星和本品存在交叉耐药10。吉米沙星对铜绿假单胞菌的活性略逊于环丙沙星，对嗜麦芽寡养单胞菌的作用优于环丙沙星10，对不动杆菌属的抗菌作用差6。   

11、(3)不典型病原体  不典型病原体对吉米沙星高度敏感。本品对嗜肺军团菌的活性与环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星相仿6，13，对支原体属如肺炎支原体、解脲脲原体等的活性高于左氧氟沙星和曲伐沙星16，对肺炎衣原体的抗菌作用为左氧氟沙星和曲伐沙星的24倍15。    (4)厌氧菌  吉米沙星对一些革兰阳性厌氧菌如产气荚膜杆菌、消化链球菌属有良好的作用16，17，为左氧氟沙星8128倍、司帕沙星的832倍。对一些革兰阴性厌氧菌如拟杆菌属、梭杆菌属有一定的作用，对拟杆菌属活性逊于曲伐沙星和司帕沙星17，但对梭杆菌属，吉米沙星的活性较好，高于左氧氟沙星和司帕

12、沙星16，17(表1)。    3.2  杀菌活性    吉米沙星对金葡菌的杀菌活性优于环丙沙星、左氧氟沙星、克林沙星、曲伐沙星和西他沙星，对大肠埃希菌和肺炎链球菌的杀菌活性则优于大多数其它喹诺酮。另一项研究对吉米沙星与环丙沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星等其它喹诺酮对3株肺炎链球菌(1株对环丙沙星敏感，2株对环丙沙星耐药)的杀菌活性进行了比较。结果表明，吉米沙星的杀菌活性是所有试验喹诺酮中最强者。与大多数新氟喹        表1 

13、;       吉米沙星与其它氟喹诺酮类体外抗菌活性比较(MIC90，mg/L)417    诺酮一样，吉米沙星具有杀菌活性，但它对肺炎链球菌的MICs明显低于同类药物，从而使它具有快速的杀菌作用。吉米沙星对许多环丙沙星耐药性肺炎链球菌同时具有抑菌作用和杀菌作用，这一特性是其它所试验喹诺酮所不具备的。但要指出的是吉米沙星对环丙沙星高度耐药(MIC>16mg/L)的肺炎链球菌几乎没有活性3。    3.3  抗菌药物后效应(PAE)  

14、60; 氟喹诺酮类药物PAE的产生反映的是药物与结合受体(靶酶)的解离，并渗出细菌所需的时间。所有改变药物与受体解离和药物渗透出细胞速率的因素都能影响PAE的长短18。吉米沙星表现出了较长的PAE，其对不同细菌属的PAE不同。    肺炎链球菌  吉米沙星对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌株均具有较大的杀菌作用和良好的PAE9。采用琼脂稀释法测定吉米沙星等药物对64株青霉素敏感、68株中度敏感和75株耐药的肺炎链球菌株的杀菌活性和PAE，结果显示青霉素敏感株组MIC(50/90，g/ml)分别为吉米沙星0.03/0.06，格帕沙星0.125/0.5，曲伐沙星

15、0.125/0.25；对青霉素敏感菌株的PAE相似，均在0.33.0h范围内。    军团菌属  第四代喹诺酮类药物对军团菌有良好的抗菌活力，Dubois等13比较研究了吉米沙星、曲伐沙星、格帕沙星等在抗血清型19和12(n=204)以及其它型军团菌属(n=34)的PAE，发现吉米沙星有较长的PAE。PAE是军团菌在各药物4倍MIC中保持1h后加以测定，在对红霉素耐药的军团菌中，发现吉米沙星的PAE最长(4.65h)；对红霉素敏感的嗜肺军团菌，吉米沙星、莫西沙星的PAE大于3h。    金葡菌  吉米沙星对金葡菌的

16、PAE为2h。    大肠埃希菌  吉米沙星对大肠埃希菌的PAE为16h。    粪肠球菌  吉米沙星在4倍MIC时对粪肠球菌的PAE为0.10.6h6。    流感嗜血菌  Davies等11研究了6种喹诺酮类药物对流感嗜血菌的PAE。用248株流感嗜血菌分离株进行试验，结果表明，对流感嗜血菌的PAE，吉米沙星为0.32.3h，格帕沙星为0.32.1h，曲伐沙星为0.82.8h。     4  药动学特性   &#

17、160; 吉米沙星口服后在胃肠道内可快速吸收，在0.5至2h后达血浆浓度峰值，320mg片剂的绝对生物利用度平均为71%。食物不影响其生物利用度19。    吉米沙星单独给药，剂量在2080mg时cmax和AUC呈线性增加。口服320mg/d连续7d，d1时cmax为2.01mg/L，d7为1.82mg/L。口服640mg/d连续用药体内也无积累。    多次给药320mg后，cmax为(1.61±0.51)mg/ml，AUC(024)为(9.93±3.07)mg·h/L。本品吸收后广泛分布于全身，血浆蛋

18、白结合率为60%70%。本品在肝脏代谢，口服4h后血浆中原型药物约占65%，代谢产物主要为N乙酰基吉米沙星，吉米沙星的反式异构体及葡萄糖醛酸结合物，细胞色素P450为次要代谢途径。本品主要通过粪便和尿液排出，分别为(61±9.5)%和(36±9.3)%，肾清除率随剂量而变化。单独口服320mg/d肾清除率为(11.6±3.9)L/h，t1/2为(7±2)h20(表2)。    吉米沙星的一大优势在于其组织渗透性极强，在支气管黏膜、上皮衬液和支气管肺泡巨噬细胞(AM)中的组织浓度高于血药浓度。吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的血

19、药浓度和在各种肺组织中的浓度见表3。由表3可见，给药后2h吉米沙星的血药浓度低于左氧氟沙星和莫西沙星，但它在AM中的浓度最高，此时在AM中的浓度与血药浓度之比高达90。吉米沙星在支气管黏膜中的浓度也高于左氧氟沙星和莫西沙星。因此，与其它大多数氟喹诺酮相似，吉米沙星在呼吸系统各组织细胞内外的浓度明显高于其血药浓度，这样的高组织浓度有助于吉米沙星快速杀死大多数呼吸道致病菌3。    有研究对10例健康男性志愿者口服单次剂量(320mg)吉米沙星后24h内的药动学和组织穿透性进行了考察。利用微生物测定法对血浆、炎性水泡液和尿表2   

20、60;    第四代喹诺酮类药物的药动学参数21表3        吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星给药后2h的肺组织浓度比较*：吉米沙星在血浆中的浓度。液中的药物浓度进行了测定。结果显示，在(1.20±0.4)h时血浆药物浓度达到峰值，为(2.33±0.5)mg/L，穿透进入炎症体液中的平均百分比为(61.19±10.4)%；在平均时间为(3.40±1.7)h时，炎症体液中药物浓度达到峰值为(0.74±0.3)mg/L。药物从血清和炎症体液中的平

21、均消除半衰期分别为(5.94±0.4)和(6.27±2.4)h。给药后24h时从尿液中排除的药物占总给药量的36.11%。这些结果显示，吉米沙星可穿透至炎症部位并且药物浓度可抑制多数病原体22。     5  PK/PD     喹诺酮类的杀菌效果通过浓度依赖的方式和持续的抗生素后效应来体现。在动物和人体的研究显示药效学AUC24/MIC参数和细菌清除率的相关性最好。cmax/MIC与细菌清除率和预防耐药性的产生也呈正相关。表4显示的是喹诺酮类单剂口服对肺炎链球菌的药动药效学参数，用的是游离的药物浓度AU

22、C24和cmax，不包括与蛋白结合的药物浓度，因为抗菌药物是通过游离的药物起作用。    新氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的游离AUC24/MIC均>25(33133)，但环丙沙星(500mg bid)的游离AUC24/MIC仅为7，而吉米沙星的AUC24/MIC最大，为13323。表4        喹诺酮类单剂口服对肺炎链球菌的药动药效学参数11    6  临床疗效     吉米沙星临床主要用于肺炎链球菌、嗜血菌、副流

23、感嗜血菌、黏膜炎莫拉菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、克雷伯菌属等敏感菌引起的慢性支气管炎急性发作(AECB)、社区获得性肺炎(CAP)、急性鼻窦炎(ABS)等。    6.1  吉米沙星对AECB的临床疗效和细菌学效果3    吉米沙星对AECB具有理想的活性谱。鉴于肺炎链球菌的耐药性不断增加，流感嗜血菌能够产生内酰胺酶等诸多因素使得除阿莫西林/克拉维酸外，所有大环内酯类抗生素和大多数口服内酰胺类抗生素在治疗AECB上的临床疗效和细菌效果已不甚理想。临床研究证明，吉米沙星对AECB具有很好的临床疗效和细菌学效果，且优于各种对照药

24、。    吉米沙星对AECB的临床疗效，已进行了大量的临床试验。吉米沙星和对照药对AECB的临床有效率分别为85.4%93.6%和81.3%93.2%(表5)。在各项对照试验中，吉米沙星对AECB的临床有效率高出对照药0.4%5.5%。鉴于优势新药在临床证明上的困难，目前许多试验只是对包括患者的住院时间或长期的健康状况等其它治疗方面进行 统计 ，显而易见，这些方面实际意味着高昂的治疗费用。一项比较研究结果表明，采用吉米沙星和连续静注头孢曲松/口服头孢呋辛治疗AECB时的平均住院时间分别为9d和11d，两者具有明显的差异(P=0.04)。另一项对长期疗效的评估结果表

25、明，采用吉米沙星疗法后26周内AECB的未复发率明显高于克拉霉素治疗组(两者分别为71.0%和58.5%，P=0.016)。此外，采用吉米沙星治疗生殖道感染(RTI)相关疾病时的住院率低于克拉霉素治疗组(两者分别为2.3%和6.3%)。该项研究的进一步分析表明，吉米沙星比克拉霉素更 经济 ，与后者相比，采用前者的每位患者可平均节省329美元。    因此，吉米沙星疗法无论从减轻患者的医疗负担还是从 社会 资源的节约上均具有优势，这就为吉米沙星治疗AECB提供了有利的佐证。这些研究结果从临床疗效和医疗经济学两个方面反映了选择不同的抗菌药对细菌感染的短期和长期控制的影

26、响。    吉米沙星在治疗AECB中的细菌清除率至少与对照药相当(表6)。 在吉米沙星和克拉霉素治疗表5    吉米沙星和对照药对AECB的临床有效率表6    吉米沙星和对照药对AECB的细菌清除率AECB后的跟踪随访(治疗后45周)结果表明，前者的细菌清除率高于后者，具有统计学差异(两者分别为81.8%和62.0%)。吉米沙星对各种细菌具有良好的清除率，如对流感嗜血菌、黏膜炎莫拉菌和肺炎链球菌的清除率分别为94%(29/31)、82%(18/22)和71%(10/14)。临床失败意味着在跟踪随访时应该

27、能够检测出致病菌，但事实相反，所有未清除的细菌无一被分离检测到，因此上述清除率数据可能被低估。    在吉米沙星和克拉霉素的一项比较研究中，对治疗开始后的16d内每天采取一部分患者的痰样本以测定流感嗜血菌的清除时间，其中24名患者被确定在治疗前含有流感嗜血菌。治疗1d后吉米沙星组未检测出流感嗜血菌，而克拉霉素组在治疗5d后，仍有50%的患者体内被检测出流感嗜血菌。    6.2  吉米沙星对CAP的临床疗效和细菌学效果3    就吉米沙星针对CAP的临床疗效和细菌学效果目前已进行了6项临床研究(表7)。吉米沙星在跟踪随访时的临床有效率大约90%(87.6%94.0%)，与对照药相当(87.6%93.4%)。但对意向治疗(intentiontotreat，ITT)群体的有效率明显高于曲伐沙星，两者在治疗结束后的1421d或2128d期间进行的跟踪随访时的临床有效率分别为87.6%和81.1%。此外，吉米沙星对Fine危险I、II和III级患者的临床有效率高于IV和V级患者，尽管如此对死亡危险级别更高(IV和V级)的患者仍保持较高的临床有效率。在与曲伐沙星的对照试验中，其中28例患者