抗血管靶向治疗的价值与思考

1、抗血管靶向治疗在晚期乳腺癌中的价值与思考复旦大学附属肿瘤医院王碧芸主 要 纲 要二.抗血管靶向的作用机理三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾一. 肿瘤的特征简述四.案例分享主 要 纲 要二.抗血管靶向的作用机理三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾一. 肿瘤的特征简述四.案例分享肿瘤的特征诱导血管生成Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.“六大特征”2000“十大特征”2011“血管生成在侵袭性肿瘤发生发展的各个阶段都被显著地诱发”抵抗细胞死亡诱导血管生成基因组不稳定和突变肿瘤促进的炎症逃避免疫攻击异常细胞能量持续的增殖信号无限的复制能力激活浸润

2、和转移逃避生长抑制肿瘤进展过程中，微环境的信号通路间相互作用Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.p 肿瘤微环境中各种类型细胞间的信号传导作用p 共同为肿瘤的发生发展做出“”针对肿瘤各个特征的靶向治疗Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.EGFR抑制剂PARP抑制剂端粒酶抑制剂VEGF信号抑制剂VEGF信号抑制剂HGF/c-MET抑制剂免疫激活抗CTLA4单抗选择性抗炎药物细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂有氧糖酵解抑制剂凋亡前BH3拟药主 要 纲 要二.抗血管靶向的作用机理三.贝伐珠

3、单抗的主要临床数据回顾一. 肿瘤的特征简述四.案例分享VEGF是血管生成的早期、持续性启动因子 肿瘤持续需要VEGF以形成新的血管系统5 肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,71. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, P

4、A: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达3VEGF通过与其受体相互作用而调节血管生

5、成1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 200

6、1; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002VEGFVEGF受体 VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素刺激新血管生长1,2,6-8,10增加血管通透性11,12促进现有内皮细胞存活1,2,6-8有助于血管异常化1,2,6,7,9贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤 贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1,2 贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），能够持续控制肿瘤3贝伐珠单抗VEGF 受体

7、VEGFAKTMAPK贝伐珠单抗靶向于肿瘤血管生成MEKRafSosGrb2ShcRASAKTPI3KPDK1增殖血管生成 凋亡 存活VEGF对比传统治疗贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet

8、2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol

9、2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009现有肿瘤血管系统的退化1-3抑制新血管的生长1-3,8一致提高缓解率4-7持续控制肿瘤生长8-10减少腹水和积液2,3,11,1

10、4-20对现存血管系统的抗通透性11-13贝伐珠单抗早期并持续使用可有效的控制肿瘤1. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Grothey, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005 一线并持续抑制VEGF是转移性疾病患者的重要治疗策略1-6贝伐珠单抗

11、一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制主 要 纲 要二.抗血管靶向的作用机理三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾一. 肿瘤的特征简述四.案例分享贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌的III项关键性临床研究研究名称E21001-2aAVADO3bRIBBON-14PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A中位PFS (月)5.811.38.110.05.78.68.09.2PFS HR0.480.670.690.64PFS P值0.00010.001d0.00020.0001进展风险 52% 33% 31% 36%ORR (%)2250466424353851ORR P值0.00

12、010.001d0.00970.0054a独立评审评估；bPFS在疾病进展前就进行非研究治疗方案的删失；c15 mg/kg q3w；d探索性P值P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类 1Klencke et al. ASCO 2008; 2Gray et al. JCO 2009; 3Miles et al. JCO 2010; 4Robert et al. ASCO 2009贝伐珠单抗联合不同化疗均显著延长PFS，显著提高ORR贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考适合人群的探索 TNBC缺乏有效的治疗手段 内脏转移需要快速缓解 预测疗效的分子靶标

13、的探索个体化治疗 安全性的进一步分析贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考适合人群的探索 TNBC缺乏有效的治疗手段 内脏转移需要快速缓解 预测疗效的分子靶标的探索个体化治疗 安全性的进一步分析根据分子界定，乳腺癌可分为下列不同亚型其中TNBC(1024% of BC)分子学亚型1,2特征性分子标记物发生率3Luminal AER+, PgR+, HER22831%Luminal BER+, PgR+, HER2+1923%HER2-密集型ER, PgR, HER2+1221%基底样ER, PgR, HER2 细胞角蛋白EGFR1123%Claudin-低3ER, PgR, HER2 Luminal差异

14、化标记物无/低表达上皮 - 间质转化(EMT)标记物高表达免疫反映基因和类癌症干细胞特征征714%TNBC1. Srlie et al. PNAS 2001; 2. Nguyen et al. J Clin Oncol 2008; 3. Prat et al. Breast Cancer Res 2010贝伐珠单抗治疗晚期乳腺癌的数据回顾一线治疗E2100AVADORIBBON-1荟萃分析二线治疗RIBBON-2全组TNBC贝伐珠单抗一线治疗mTNBC的III项关键性临床研究研究名称E21001AVADO2RIBBON-11荟萃分析PP+BPL+DB+DPL+XB+XPL+AB+T/A化疗化疗

15、化疗化疗+BPFS(全组)5.811.38.110.05.78.68.09.26.79.2 HR0.480.670.690.640.64N(TNBC)110122525950874696258363PFS(TNBC)5.310.66.18.14.26.16.26.55.48.1 HR0.490.680.720.760.65 P值0.00010.001d0.00020.00010.0001进展风险 51% 32% 28% 24% 35%a分层分析；b未分层分析P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类 1OShaughnessy et al. S

16、ABCS 2009; 2Glaspy et al. EBCC 2010 RIBBON-2：贝伐珠单抗二线治疗晚期乳腺癌Brufsky et al. ASCO 2010TNBC患者的PFS获益比非TNBC患者更大中位PFS (月)(n=159)HR=0.4995%CI=0.330.74(n=498)HR=0.8995%CI=0.711.1051%11%贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考适合人群的探索 TNBC缺乏有效的治疗手段 内脏转移需要快速缓解 预测疗效的分子靶标的探索个体化治疗 安全性的进一步分析贝伐珠单抗一线治疗晚期乳腺癌内脏转移的III项关键性临床研究研究名称E21001RIBBON-11P

17、P+BPL+XB+XPFS(全组)5.811.35.78.6 HR0.480.69PFS( HR+)7.412.16.29.2 HR0.570.69PFS（内脏转移）5.610.44.48.1 HR0.580.724.88.38.34.26.6 HR0.560.560.746.613.313.36.410.2HR0.530.530.63P=紫杉醇；B=贝伐珠单抗；PL=安慰剂；D=多西他赛；X=卡培他滨；T/A=紫杉类/蒽环类 1OShaughnessy et al. SABCS 2009; 2Glaspy et al. EBCC 2010 贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考优势人群的探索 TNBC

18、缺乏有效的治疗手段 内脏转移需要快速缓解 预测疗效的分子标记物的探索个体化治疗 安全性的进一步分析VEGF家族 VEGF-A和VEGF-C诱导的血管和淋巴管的实验结果显示，两者均可诱导血管的生成1 Cao R, et al. Circ Res 2004;94:664-670.2 Joukov V, et al. EMBO 1996;15:1751.pVEGF-A：可能是贝伐珠单抗治疗的预测因素03691224PFS (月月)00.20.40.60.81.0131821AVADO (PFS) BC安慰剂安慰剂 (pVEGF-A低低)安慰剂安慰剂 (pVEGF-A高高)Bev (pVEGF-A低低

19、)Bev (pVEGF-A高高)pVEGF-A低低: HR=0.88pVEGF-A高高: HR=0.49p=0.08120.50.4HR (95% CI)0.2化疗+BEV更好化疗更好VEGF-A四分位Q1 (n=65)Q2 (n=59)Q3 (n=77)Q4 (n=54)通过对AVADO研究的回顾性分析，发现： 对照组基线血浆VEGF-A水平高表达与更差的预后相关 基线血浆VEGF-A水平高表达组的PFS改善程度大于血浆VEGF-A低表达组 因此随后在AVEREL研究中开展了基线血浆VEGF-A水平与PFS的探索性分析AVEREL：在40%的患者中获得VEGF-A水平既往未经治疗的既往未经治

20、疗的HER2阳性局部晚期阳性局部晚期或转移性乳腺癌或转移性乳腺癌曲妥珠单抗：曲妥珠单抗：86mg/kg q3w多西他赛：多西他赛：100mg/m2 q3w曲妥珠单抗：曲妥珠单抗：86mg/kg q3w多西他赛：多西他赛：100mg/m2 q3w贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：15mg/kg q3wR分层因素分层因素既往既往(新新)辅助紫杉类辅助紫杉类 (是是 vs. 否否无化疗无化疗/自末次化疗后复发自末次化疗后复发中位中位中位中位0.700.83(0.43-1.14)(0.50-1.36)0.20.5125HR验证性研究方案：验证性研究方案：MERiDiAN（进行中）（进行中）转移性乳腺癌转移性乳腺

21、癌HER2阴性阴性既往未化疗既往未化疗N=480分层因素：分层因素： VEGF-A (低低/高高 辅助治疗辅助治疗 (是是/否否) 激素受体状态激素受体状态 (ER+/-)紫杉醇：紫杉醇：90mg/m2，每周，每周3 q4w安维汀：安维汀：10mg/kg q2w紫杉醇：紫杉醇：90mg/m2，每周，每周3 q4w安慰剂：安慰剂：10mg/kg q2wR 协同主要终点：协同主要终点：PFS（所有患者），（所有患者），PFS （VEGF高表达亚组）高表达亚组） 次要终点：次要终点：OS、ORR、症状、症状/生活质量、安全性生活质量、安全性患者分患者分类类PFS 数据支持数据支持 (E2100)Av

22、astin + PaclitaxelPFS 数据支持数据支持(RIBBON1) Avastin + CapecitabineTNBC TNBC: 5.3 vs 10.6 months TNBC: 4.2 vs 6.1 months HR-positive;3个内个内脏转脏转移移13个内个内脏转脏转移移 HR+: 7.4 vs 12.1 months 内内脏脏病病变变: 5.6 vs 10.4 months 3转转移灶移灶 : 4.8 vs 8.3 months 3转转移灶移灶 : 6.6 vs 13.3 months HR+:6.2 vs 9.2 months 内内脏脏病病变变: 4.4 vs

23、 8.1 months 3转转移灶移灶 :4.2 vs 6.6 months 3转转移灶移灶: 6.4 vs 10.2 months 贝伐珠单抗的价值思考优势人群探索贝伐单抗在乳腺癌中价值的思考适合人群的探索 TNBC缺乏有效的治疗手段 内脏转移需要快速缓解 预测疗效的分子靶标的探索个体化治疗 安全性的进一步分析 安维汀 + 化疗 一线治疗MBC患者的安全性32Patients (%)ATE = arterial thromboembolism; CHF = congestive heart failure; GI = gastrointestinal; VTE = venous thromb

24、oembolism1Miles. Eur J Cancer Suppl 2008; 2Miles et al. JCO 2010; 3Miles et al. EBCC 2010Grade 3 adverse eventscomplications12333 安维汀治疗MBC患者的安全性特征三期临床试验 (包括E2100, AVADO, RIBBON-1)安维汀联合标准化疗在各个临床试验中显示出一致的安全性特征安维汀对于化疗的安全性影响有限33FOR INTERNAL USE ONLY 1. OShaughnessy et al. SABCS 2010; 2. Thomssen et al.

25、SABCS 2009; 3. Pritchard et al. SABCS 2010 贝伐珠单抗：晚期乳腺癌适应症和在指南中的地位美国美国欧盟欧盟中国中国适应症适应症/一线治疗贝伐珠单抗联合紫杉醇贝伐珠单抗联合卡培他滨 (当其他化疗不合适时) /医保医保是是否指南指南推荐推荐NCCN：贝伐珠单抗联合紫杉醇 (2A)贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗PFS获益达6个月(E2100)但另两项随机III期研究(AVADO/RIBBON)中,贝伐珠单抗联合化疗对未经选择患者的PFS获益只有1个月，且OS无显著性获益必须继续努力探索能从该昂贵治疗中获益人群NCCN中国版：联合紫杉醇或多西他赛主 要 纲 要二.

26、抗血管靶向的作用机理三.贝伐珠单抗的主要临床数据回顾一. 肿瘤的特征简述四.案例分享 费费XX, XX, 女，女，4242岁岁 病史病史 2009.10.21 2009.10.21 右乳癌保乳术右乳癌保乳术 病理：肿块大小病理：肿块大小 1.8 1.8* *1.5 cm1.5 cm；IDC II-IIIIDC II-III级级, LN, LN 6/22, 6/22, ERER+,PR,PR+ +,Neu-,Neu- 术前术前3 3周期周期 C CE EF F，术后，术后3 3周期周期TETE，放疗，放疗 2011.1 2011.1 发现肺、胸膜、纵膈、腹膜后淋巴结、多发骨转移发现肺、胸膜、纵膈、腹膜后淋巴结、