原料药工艺研发与控制

1、原料药工艺研发与控制 立项 路线设计 打通路线 工艺优化、特性研究 放大 验证 持续改进 典型研发的缺陷信内容 立项目标要清晰 重点 研发要与市场相结合 注册与专利相结合 立项要经过详细的论证 立项完成后要有相应的记录和报告立项路线设计流程具体项目指标设计合成路线专利确认注册确认小试启动项目终止项目终止 对API性质的研究 原研说明书的研究 溶解度，pKa， 最大剂量等信息 专业数据库 其他专利文献信息 对合成路线的研究 各条路线、合成专利和文献服务 目的：列出各条路线的优缺点，检索专利状态，为路线选择提供支持。路线设计文献检索 目的：评估目标产品的质量概况 QTPP（Quality Targ

2、et Product Profile) 对于API来说，QTPP一般为关注以下几点 与API 化学性质相关 杂质：有机杂质残留溶剂残留试剂 大于定量限的杂质，不能高于原研 其他：符合既定药典或者ICH要求 含量：98.0102.0% 其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等路线设计产品设计（1） 与制剂剂型相关的物理性质 颗粒度 晶型、盐类影响可压性、溶解性 与稳定性相关 一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件 注意：晶型对稳定性的影响路线设计产品设计 参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专利 好的路线具有的特征 经济性 绿色安全 起始原料商业

3、化可得、性质稳定、质量可控 中间体尽量稳定可控 不同市场，可能采取不同的开发策略。 各国家的注册法规有差异 各国家的专利法规有差异路线设计概况 路线设计实例 盐类的选择 遗传毒性风险 控制策略路线设计概况 概述 产品A为了规避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在完成所有的开发验证后，发现残留溶剂监测有2个未知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可能是溴甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对生产工艺进行梳理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两个遗传毒性杂质。 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留后在成盐工序，与氢溴酸反应产生； 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留后在成盐工序，与氢溴酸反应产生。路线选择案例

4、错误的盐（1） 重新开发方法控制，产品测定结果： 数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留量都很高，因此该项目因选择了错误的盐而终止。路线选择案例-错误的盐（2） 概述： 企业合成吡格列酮经历了2条路线，从这个项目可以一窥各个官方和制剂用户对遗传毒性杂质逐渐重视的过程。 2005年开始研发并申报的工艺I，使用的起始原料、中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。除此之外，还有一个确认的遗传杂质溴乙烷。路线选择案例-高遗传毒性风险（1） 杂质控制水平如下：路线选择案例-高遗传毒性风险（2） 在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。因

5、此，企业重新研发一条新的遗传毒性杂质少的合成工艺路线。 路线II包含2个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另一个是甲磺酰氯与乙醇反应的产物甲磺酸乙酯。 自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用路线II代替路线I。路线选择案例-高遗传毒性风险（3） 产品C在开发初期，为了控制成本，成品前4步的中间体均是油状物或者不分离直接向后反应。 存在问题： 中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过2%的杂质有9个）； 杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非常有难度。 综合评估后，将其中的两个中间体提纯拿出固体；另2个中间体按不分离的中间体的方式进行中间控制。产品顺利注册成功。路线选择-控制策略打通路

6、线流程中间体、成品小试合成样品确认注册路线评估晶型确认项目是否确认工艺优化中间体、成品中间体、成品中间体、成品中间体、成品项目终止 合成研发人员 按设计的路线试验，拿到产品 确定合成步骤 以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得到目标产物 分析人员 前期中间体分析：NMR、Mass 反应进程监控：快速液相色谱通用方法 原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法雏形。打通路线（1） 晶型研发人员 晶型筛选的工作越早启动越好 晶型筛选样品来源 小试合成样品 可采用最佳的路线 外购样品 从制剂中提取打通路线（2）工艺优化流程质量风险评估根据QTPPCQA杂质谱确定关键工序设计优化方案优化工

7、艺确定工艺评估关键质量属性，确认控制策略工艺特性研究质量研究正交试验确认关键参数单因素试验确认工艺的耐受性破坏性试验确认工艺的耐受性 工艺优化约占整个项目50%以上的时间 QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件的形式体现出来。 主要工作 通过减少生产周期和单元操作，将杂质最小化，收率最大化并固定合成方法 确定正确的晶型 评估产品的工艺特征 确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系并制定各个步骤的控制策略工艺优化概况（1）工艺特征研究放大试验小试DOE工艺优化概况（2）路线优化工艺确定工艺优化 团队 预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序

8、合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型 预评估杂质谱 合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产品的杂质谱 根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合成的先后顺序 根据杂质走向，研发与分析部门一起确定需要控制的步骤工艺优化前期工作 起始原料：优化工艺的起点 起始原料选择考虑 是药物活性物质的重要结构片段 商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的生产上供应 反应步骤，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，而且有相应的纯化和分离的步骤 化合物结构的复杂性，如有一到两个以上手性中心一般认为结构比较复杂，建议考虑将手性形成前的物料作为SM工艺优化确定起始原料 外购

9、vs自己合成：研发和注册之间的平衡 研发人员：路线越短越好，减少研发工作量，缩短研发周期 注册人员：能长则长，减少注册风险 解决方式：风险评估 起始原料前端的物料的特性或者操作条件的更改对成品质量不会产生显著影响 影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的）的原料应包含在注册步骤中 由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来源（不得大于0.10%） 供应商的质量体系、研发能力以及合作密切程度工艺优化确定起始原料（2） 原则 提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保 重点考虑 贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用工艺优化溶剂、试剂等物料的确定 工艺优化过程中研发人

10、员的挑战之一 包括API的工作标准品和杂质标准品 方法 外购：UPSEP中检所，标准品试剂公司 精制：原料、中间体、成品 母液提取 破坏性试验 重新合成：设计杂质合成路线 制备色谱工艺优化标准品制备 分析方法开发 破坏性试验 预稳定性试验 原研片的研究 晶型研究 注：质量研究工作与工艺特性研究穿插并行，无先后次序工艺优化质量研究 传统的分析方法开发的缺点 一般不考虑API和相关杂质的物化性质和结构特点，随机选择色谱柱和其他分离参数 试错方式，缺乏科学背景，单个参数的优化形成的方法不在最佳分离参数群空间中 开发方法非常耗时，对分离度难度大的方法，不容易找到合适的分离条件工艺优化质量研究分析方法研

11、发（1） 产品/工艺研发和分析方法的QbD平行对比工艺优化质量研究分析方法研发（2）产品产品/工艺研发工艺研发分析方法开发分析方法开发确认产品的关键质量属性(CQAs)设定符合方法要求的目标设计产品和工艺以符合CQAs开发出方法满足要求的方法风险评估：了解物料属性和工艺参数是如何对CQAs起影响作用，降低风险措施，制定设计空间风险评估：了解方法参数是如何影响分析结果；降低风险措施，制定设计空间确认和控制对产品/工艺产生变异的根源；设定控制空间确认和控制是分析结果产生偏差的根源；设定控制空间不断地监控和升级工艺以确保质量的一致性不断地监控方法性能和潜在的改进以确保分析结果的准确性和有效性 分析方

12、法开发的前期信息输入 分子的酸碱性以及相关联的pKa？脂肪类酸碱基团还是芳香类酸碱基团？ 分子极性与pH的相关性？分离选择性和保留值是否会受流动相的pH影响 芳香环/杂环与直链碳氢类在C18类，苯基或其他类型柱上的分离选择性差异？ 含有或不含有氢键受/供基团分子在乙腈或醇类流动相中的分离选择性差异？ 分子的UV吸收特征？工艺优化质量研究分析方法研发（3） 分析方法开发平台工艺优化质量研究分析方法研发（4）QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430

13、035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：430035079QQ技术交流群：43