中国糖尿病肾病研究进展-东莞-胡仁明

1、中国糖尿病肾病中国糖尿病肾病研究进展研究进展胡仁明胡仁明 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组上海糖尿病分会微血管并发症学组上海糖尿病分会微血管并发症学组亚洲糖尿病微血管并发症研究会亚洲糖尿病微血管并发症研究会2013年有关糖尿病肾病方面的文献692篇，中国第二中国前20位城市分布的趋势如下2014年全球发表糖尿病肾病相关论文年全球发表糖尿病肾病相关论文1528篇篇2014年中国年中国SCI收录收录DN相关文献中国相关文献中国303篇篇内容提要 糖肾高发，必须关注 病理研究，协助诊断 集聚倾向，遗传表观 积极筛查，早期诊断 中西结合，探索良方 生活干预，

2、提高疗效CKD和白蛋白尿患病率比较1 Bin Lu, Renming Hu，et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2008 Mar-Apr;22(2): 96-103.2 Lu B,Hu RM, et al.Diabetes Res Clin Pract. 2007 Feb;75(2):184-92.慢性肾脏病慢性肾脏病(CKD)及其各分期白蛋白尿的患及其各分期白蛋白尿的患病情况病情况正常白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿CKD144(22.5%)418(65.4%)77(12.1%)CKD3-5期144(44.3%)139(42.8

3、%)42(12.9%)CKD 1期/73(82.0%)16(18.0%)CKD 2期/206(91.6%)19(8.4%)CKD 3期143(45.7%)135(43.1%)35(11.2%)CKD 4期1(9.1%)4(36.4%)6(54.5%)CKD 5期/1(100%)Bin Lu, Renming Hu，et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2008 Mar-Apr;22(2): 96-103.糖尿病CKD中60%来自糖尿病肾病中国糖尿病所致肾功能衰竭的比例快速增长Zhi-Hong Liu, Nature reviews

4、2013 9:523-528糖尿病肾病是我国未来尿毒症的首要病因糖尿病肾病是我国未来尿毒症的首要病因 我国糖尿病患者9000多万，以1/3合并肾损害计算，糖尿病肾病患者3000多万 如果糖尿病肾病患者50%发展至ESRD，10-15年后新增尿毒症患者1500万“井喷” 我国目前接受血液净化治疗的患者仅仅1525万 糖尿病肾病占新增ESRD患者比例l 欧美 45-50%l 日本、台湾43-50%l 上海 26%，在快速增长内容提要 糖肾高发，必须关注 病理研究，协助诊断 集聚倾向，遗传表观 积极筛查，早期诊断 中西结合，探索良方 生活干预，提高疗效糖尿病肾病病理诊断J Am Soc Nephro

5、l 21: 556563, 2010糖尿病肾病病理研究进展 肾小球病变 系膜病变 结节样病变 足细胞病变 渗出性病变 肾小管病变 肾血管病变 终晚期病变 肾小球病变（肾小球病变（1）：肾小球系膜区增宽、基质增加）：肾小球系膜区增宽、基质增加刘志红 糖尿病肾病，糖尿病血管并发症，胡仁明主编，人民卫生出版社 2015肾小球病变（肾小球病变（2）：肾小球系膜溶解）：肾小球系膜溶解A. 肾小球系膜区增宽，基底膜样物质增多，呈结节样；B.肾小球系膜疏松、溶解，毛细血管襻融合、扩张；C.肾小球系膜溶解，毛细血管襻高度扩张，呈“假血管瘤样” 肾小球病变（2）：肾小球结节样病变A. 肾小球系膜区重度增宽，基质

6、大量增生，呈结节样改变，系膜细胞数量减少，甚至消失，外周毛细血管襻融合 B.结节周边可见一层或数层同心圆排列的细胞肾小球病变（3）：足细胞病变自图示：肾小球IV-3和WT1染色，红色为IV-3，绿色为足细胞WT1。A 正常对照，B 微量白蛋白尿期，C 显性蛋白尿期，D 大量蛋白尿期右图示：足细胞数量与分布密度与尿蛋白的相关性，A 随着DN病情进展，足细胞分布密度逐渐下降， B 足细胞分布密度与尿蛋白呈现明显相关肾小球病变（4）：肾小球渗出性病变肾小球毛细血管襻纤维蛋白帽，其中可见脂质空泡格列喹酮对肾小球的修护作用 KKe JT et al 2014 J Endocrinol 8:220(2)1

7、29-91 Normal：正常对照组；DN：糖尿病肾病组；DN+Gli：糖尿病肾病-格列喹酮；DN+insulin：糖尿病肾病-胰岛素结果显示：格列喹酮治疗4周后，肾小球基底膜厚度（GBM）明显变薄，足细胞足突的形态和数量明显改善，近似正常组。格列喹酮对肾小球基底膜和足细胞形态的影响格列喹酮对肾小球RAGE，PKC，和PKA表达的影响实时-PCR（A），免疫印迹（B）和免疫组织化学染色（C）被用来评估megalin和cubilin在肾小球组织中的表达。 结果显示：格列喹酮可显著降低肾小球RAGE和PKC表达、增加PKA的表达水平格列喹酮对肾小管的重吸收作用KKe JT et al 2014 J

8、 Endocrinol 8:220(2)129-91格列喹酮对HK-2细胞吸收白蛋白的影响（A）通过显微镜观察HK-2细胞对FITC-标记的人血白蛋白吸收。（B）总体数量分析是在可读荧光板上分析荧光强度并且通过总蛋白校正细胞数量。 （C）格列喹酮对吸收剂量的影响。所有实验一式三份进行。每组设置四个孔。格列喹酮在肾小管和HK-2细胞中对megalin和 cubilin表达的影响（A）应用实时-PCR（A），免疫印迹（B）和免疫组组织化学染色（C）评估肾小管和HK-2细胞megalin与cubilin表达。应用实时-PCR（D）免疫印迹（E）和免疫组组织化学染色（F）评估HK-2细胞megalin

9、与cubilin表达。结果显示：格列喹酮以剂量依赖的方式增加了肾小管上皮细胞对白蛋白细胞吸收结果显示：格列喹酮治疗后megalin和cubilin在肾小管中的管状表达明显上调；与AGE组相比，格列喹酮组megalin和cubilin的表达水平正常，证明格列喹酮似乎具有阻断AGE的作用。肾小管病变：肾小管间质病变A. 早期肾小管肥大，基底膜增厚；B. 局灶肾小管萎缩，基底膜增厚；C.肾小管基底膜增厚，多处呈层状改变；D.灶性萎缩，分层的肾小管，肾间质大量单个核细胞浸润E.肾小管萎缩、肾间质区域增宽糖尿病肾病：血管病变A.肾小球出入球动脉节段内皮下渗出；B. 肾间质小动脉节段透明变性；C. 肾间质

10、小动脉全层透明变性糖尿病肾病晚期：肾小球全球硬化肾小球逐渐出现全球硬化，丧失肾小球滤过功能，伴肾小管萎缩，间质增宽明显，出现广泛纤维化，此时肾功能进行性恶化，发展至终末期肾脏疾病（end stage renal disease，ESRD）。病理检查适应症考虑其慢性肾病是由其他原因引起：考虑其慢性肾病是由其他原因引起：（1）无糖尿病视网膜病变；（2）肾小球滤过率较低或迅速下降；（3）蛋白尿急剧增多或有肾病综合征；（4）顽固性高血压；（5）特殊尿沉渣表现；（6）其他系统性疾病的症状或体征；（7）ACEI或ARB类药物开始治疗后23个月内肾小球滤过率下降超过30% 内容提要 糖肾高发，必须关注 病理

11、研究，协助诊断 集聚倾向，遗传表观 积极筛查，早期诊断 中西结合，探索良方 生活干预，提高疗效8.581Limei Liu et al. Diabetes Care 2010 n PPARG的P12P基因型与smoking是DN的独立风险因子，其协同效应通过加重氧化应激，促进中国人2型DN。TRIB3基因Q84R多态性变化与糖尿病肾病相关Wei Wei Zhang et al Gene 555(2015) 357-361中国糖尿病肾病与TLR-4多态性变化研究Danfeng Pengrt al 2014 BioMed Research InternationalmiRNA135a负调控TRPC

12、1Feng He et al Diabetologia 201457:1726-1736糖尿病肾病miRNA135a增加,肾脏皮质和髓质TRPC1降低过表达过表达miRNA135a增加系膜细胞扩张及胶原纤维增加系膜细胞扩张及胶原纤维内容提要 糖肾高发，必须关注 病理研究，协助诊断 集聚倾向，遗传表观 积极筛查，早期诊断 中西结合，探索良方 生活干预，提高疗效筛查慢性肾脏病筛查慢性肾脏病(CKD)正常白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿CKD144(22.5%)418(65.4%)77(12.1%)CKD3-5期144(44.3%)139(42.8%)42(12.9%)CKD 1期/73(82.0%

13、)16(18.0%)CKD 2期/206(91.6%)19(8.4%)CKD 3期143(45.7%)135(43.1%)35(11.2%)CKD 4期1(9.1%)4(36.4%)6(54.5%)CKD 5期/1(100%)Bin Lu, Renming Hu，et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2008 Mar-Apr;22(2): 96-103.Estimates of GFR MDRD equationGFR(ml/min/1.73m2) =186Scr(mol/L)/88.4-1.154Age-0.203 0.742(i

14、f female)1.21(if African-American) EPI equation Cockcroft-Gault equation Ccr(ml/min)(140-age)Weight(kg)/72Scr(mg/dl) (0.85 if female)2007年NKF指南评价DR- 2型糖尿病肾病诊断和筛查的有用指标大量白蛋白尿者中，糖尿病视网膜病变对糖尿病性肾小球肾病的阳性预测值为67%100%，阴性预测值为20%84%，灵敏度为26%85%，特异度为13%100%；微量白蛋白尿者中，阳性预测值为45%左右，但阴性预测值接近100%，灵敏度100%，特异度46%62%。Meta

15、分析结果表明糖尿病视网膜病变预测2型糖尿病肾病的灵敏度为0.65（95%CI 0.620.68），特异度为0.75（95%CI 0.730.78），阳性预测值为0.72（95%CI 0.680.75），阴性预测值为0.69（95% CI 0.670.72）DKD临床诊断标准NKF-K/DOQI在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一条者考虑其肾脏损伤是由糖尿病引起的：指南标准（1）大量白蛋白尿 （2）糖尿病视网膜病变伴微量白蛋白尿 （3）在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出现微量白蛋白尿中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组工作建议（1) 大量白蛋白尿（2）糖尿病视网膜病变伴任何一期CKD（3）

16、在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出现微量白蛋白尿胡仁明等，糖尿病肾病防治专家共识 2014，中华糖尿病杂志6（11）792-802糖尿病肾病是由糖尿病引起的慢性肾病糖尿病肾病是由糖尿病引起的慢性肾病慢性肾病慢性肾病CKD G3a-5期的期的2型糖尿病患者中正常白蛋白尿者占型糖尿病患者中正常白蛋白尿者占20-50GFR与与2型糖尿病肾病病理分级（型糖尿病肾病病理分级（2010年年Tervaert分级标准）呈线性分级标准）呈线性负相关负相关1Lu B,Hu RM, et al. J Diabetes Complication. 2008 Mar-Apr;22(2):96-103. 2Se Wo

17、n Oh, et,al.Diabetes Res Clin Pract. 2012 Sep;97(3):418-24.GFR作为DN临床诊断线索的研究1、横断面研究、横断面研究 复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院2010年年1月至月至2013年年1月住院的月住院的2型糖尿病患者型糖尿病患者 共分析共分析490名患者，平均年龄名患者，平均年龄61.0411.44岁岁 男性占男性占55.9% NKF K/DOQI指南诊断的指南诊断的DKD患者占患者占21.2%GFR作为2型糖尿病肾病临床诊断线索的研究Ying X,Renming Hu, et al.Austin J Endocrinol D

18、iabetes. 2015;2(1): 1031.ROC curve 临床诊断临床诊断DKD：联合糖尿病视网膜病变：联合糖尿病视网膜病变和肾小球滤过率比单用肾小球滤过率的效和肾小球滤过率比单用肾小球滤过率的效能更高能更高Ying X,Renming Hu, et al.Austin J Endocrinol Diabetes. 2015;2(1): 1031.eGFR切割点ml/min/1.73m2灵敏度特异度eGFR+DR诊断的DKD患者eGFR+DR诊断的尿白蛋白阴性的DKD患者600.2210.990285900.4620.9257729 联合糖尿病视网膜病变和肾小球滤过率用于诊联合糖尿

19、病视网膜病变和肾小球滤过率用于诊断断DKD 肾小球滤过率的切割点取肾小球滤过率的切割点取60ml/min/1.73m2时，诊断的患者中有时，诊断的患者中有15.15%为尿白蛋白阴性为尿白蛋白阴性2、回顾性研究、回顾性研究 上海市中心城区自愿参加上海市中心城区自愿参加2年随访的年随访的2型糖型糖尿病患者尿病患者 共分析共分析392名患者，平均年龄名患者，平均年龄61.3211.58岁岁 男性占男性占57.9% NKF K/DOQI指南诊断的指南诊断的DKD患者占患者占25.0%GFR作为2型糖尿病肾病临床诊断线索的研究糖尿病肾脏疾病(DKD)和非糖尿病肾脏疾病(NDRD)比例(668例2型糖尿病

20、者资料分析) Lu Bin, Hu Renming, et al. The Journal of International Medical Research. 2009; 37:1493-1500.DKD比较DN优势 更易被大众接受 因果关系比较DN更可靠 中国专家共识也考虑GFR作用及CKD内容提要 糖肾高发，必须关注 病理研究，协助诊断 集聚倾向，遗传表观 积极筛查，早期诊断 中西结合，探索良方 生活干预，提高疗效贝那普利明显减少肾功能较差者发生肾功能衰竭贝那普利明显减少肾功能较差者发生肾功能衰竭Fan Fan Hous et al N Eng J Med 2006 354:131-40

21、柴黄益肾颗粒减少糖尿病肾病大鼠肾脏系膜细胞扩张柴黄益肾颗粒减少糖尿病肾病大鼠肾脏系膜细胞扩张Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564柴黄益肾颗粒减少柴黄益肾颗粒减少DN大鼠肾脏系膜细胞扩张大鼠肾脏系膜细胞扩张Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564柴黄益肾颗粒减少柴黄益肾颗粒减少DN大鼠肾脏大鼠肾脏MCP-1和和TNFHaojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564柴黄益肾颗粒减少柴黄益肾颗粒减少DN大鼠肾脏大鼠肾脏TGF-Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564柴黄益肾颗粒抑制柴黄益肾颗粒抑制NF-B65Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564柴黄益肾颗粒抑制慢性炎症因此改善肾功能柴黄益肾颗粒抑制慢性炎症因此改善肾功能Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564姜黄素(C66)糖尿病鼠肾脏胶原蛋白IV表达 Yong Pan J.Cell.Mol 2014(2) 231-241C66降低p-P38血浆血管紧张素II和ACE