代文竞争产品临床研究篇2013-05

1、SALES ORIENTATION TRAINING 代文竞争产品临床研究GCR medical affairMay 2010仅供内部使用从这次培训中，您将掌握第一部分：不同患者类型中竞争产品的循证医学证据分布、结果123心梗后患者心衰患者心血管高危患者4慢性肾病患者第二部分：卒中领域竞争产品的循证医学证据分布、结果主要竞争产品尚品名称尚品名称安博维安博维美卡素美卡素科素亚科素亚代文代文通用名称厄贝沙坦替米沙坦氯沙坦缬沙坦规格150mg/片80mg/片50mg/片100mg/片80mg/片包装7片/盒14片/盒28片/盒7片/盒7片/盒7片/盒生产企业赛诺飞圣德拉堡民生制药德国勃林格殷格翰制药

2、公司默沙东制药诺华FDA适应症原发性高血压高血压伴随2型糖尿病肾病原发性高血压降低55岁及55岁以上对ACEI不耐受的心血管事件高危患者发生心肌梗死（心脏病发作）、卒中或心血管死亡的风险原发性高血压高血压伴LVH高血压伴随2型糖尿病肾病原发性高血压心梗后心衰SDA适应症原发性高血压合并高血压的II型糖尿病肾病的治疗原发性高血压原发性高血压轻、中度原发性高血压关于每项临床研究，您需要掌握的 研究设计 研究人群 研究分组、治疗方案 主要终点 主要结果 临床意义高危高血压/CVD患者研究1高危高血压/CVD患者研究：竞争产品厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦ONTARGET(2008)TR

3、ANSCEND(2008)PRoFESS(2008)LIFE(2002)替米沙坦研究ONTARGET & TRANSCENDONTARGET 背景背景ONTARGET研究以HOPE研究的阳性结果为基础 HOPE研究目的为评估雷米普利对9500例心血管高危因素患者心血管事件发生率的影响 在基础降压治疗的基础上加用雷米普利较加用安慰剂可降低心血管事件危险22% (p 0.001)关于ARB单独使用，或者与ACEI联用治疗高危高血压患者的疗效尚无定论ONTARGET研究假设：替米沙坦与雷米普利联合治疗： 避免了雷米普利治疗所致的血管紧张素II逃逸现象带来的后果 防止血管紧张素II与AT1受体

4、相结合 保留缓激肽对组织的潜在保护作用ONTARGET 研究目的研究目的 主要目的 替米沙坦 80 mg/日雷米普利 10 mg /日的疗效是否优于优于雷米普利 10 mg/日单药 替米沙坦 80mg/日单药是否非劣于非劣于雷米普利 10mg/日ONTARGET：概述研究英文名称研究英文名称The ONgoing Telmisartan Alone andin combination with Ramipril Global Endpoint Trial研究中文名称替米沙坦单药或者联合雷米普利终点研究研究设计随机、双盲、对照、非劣效性研究随访5.5年研究人群55岁、存在冠心病、外周血管疾病、脑

5、血管疾病或糖尿病伴靶器官损伤的患者 (N=25,620)研究分组、治疗方案替米沙坦单药组、雷米普利单药组、替米沙坦雷米普利组主要终点复合终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中或心衰住院次要终点主要的次要终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点其他次要终点：新发心衰、糖尿病ONTARGET 研究设计研究设计随机、双盲研究入选人群： 55岁、存在冠心病、外周血管疾病、脑血管疾病或糖尿病伴靶器官损伤的患者 (N=25,620)筛选筛选/入组期入组期5.5 年年替米沙坦替米沙坦 80 mg/day (n=7,800)随机分组雷米普利雷米普利 10 mg/day (n=7,800)替米沙坦替米沙坦 80 m

6、g/day 与雷米普利与雷米普利10 mg/day(n=7,800)随机双盲期随机双盲期3周单盲导入期，剂周单盲导入期，剂量从雷米普利量从雷米普利2.5 mg +安慰剂安慰剂 扩大到扩大到r雷雷米普利米普利l 5 mg +替米替米沙坦沙坦40 mgONTARGET：主要结果 与基线相比血压变化 雷米普利 vs. 雷米普利替米沙坦： 替米沙坦 vs.雷米普利：非劣效性分析 安全性 肾脏结果雷米普利雷米普利替米沙坦替米沙坦联合治疗联合治疗收缩压(mmHg)-6.0-6.9-8.4舒张压(mmHg)-4.6-5.2-6.0与雷米普利组相比，与雷米普利组相比，联合治疗组血压进一步下降联合治疗组血压进一

7、步下降2.4/1.4mmHg替米沙坦组进一步下降替米沙坦组进一步下降0.9/0.6mmHgONTARGET：与基线相比血压变化ONTARGET：雷米普利 vs. 雷米普利替米沙坦主要终点无显著差异替米沙坦雷米普利替米沙坦+雷米普利随访时间（年）累积事件发生率（%）ONTARGET：非劣效性分析替米沙坦疗效不劣于雷米普利0.80.91.01.11.2RR (95% CI)非劣效检验界值：1.13主要终点(p = 0.004)心血管死亡 / 心梗 / 卒中(HOPE 研究的复合终点)(p = 0.001)有利于替米沙坦有利于雷米普利ONTARGET研究 不良反应雷米普利组雷米普利组替米沙坦组替米沙

8、坦组两药合用组两药合用组替米沙坦组替米沙坦组 比比两药合用组两药合用组 比比N=8576N=8542N=8502雷米普利组单用雷米普利组例数(百分数)相对危险P值相对危险P值2099(24.5)1962(23.0)2495(29.3)0.940.021.200.001 149(1.7)229(2.7)406(4.8)1.540.0012.750.00115(0.2)19(0.2)29(0.3)1.270.491.950.03360(4.2)93(1.1)392(4.6)0.260.0011.100.1912(0.1)19(0.2)39(0.5)1.590.203.280.00125(0.3)1

9、0(0.1)18(0.2)0.40.010.730.3060(0.7)68(0.8)94(1.1)1.140.461.5890 mmHg or SiSBP 140 mmHg but was mandatory if SiBP 160 / 95 mmHg*Other antihypertensives excluding ACEIs, A II antagonists, beta blockersDahlf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713.Day 14Day7Day1Mth1Mth2Mth 4Mth6Yr1Yr1.5Yr2Yr2.5Yr3Yr3.5

10、Yr4Yr5* 调整剂量至达到目标血压: 140 / 90 mmHg安慰剂氯沙坦 50 mg阿替洛尔 50 mg氯沙坦 50 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*氯沙坦 100 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*氯沙坦 100 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg + 其他*阿替洛尔 50 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*阿替洛尔 100 mg +氢氯噻嗪 12.5 mg*阿替洛尔 100 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg + 其他*LIFE研究：主要终点0246810121416发生首次事件的患者比例 (%)心血管死亡、中风、心肌梗塞的综合终点氯沙坦阿替洛尔研究月份0612182430

11、364248546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔 (n) 45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降 13.0%, p=0.021未校正危险性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危险病人数LIFE：心血管死亡危险降低 114%, P=021月氯沙坦阿替洛尔Proportion of patientswith first event (%) 1 2 3 4 5 6

12、 7 80612182436424854606630LIFE研究：致死和非致死性心肌梗死发病风险上升7.3%，p=0.49氯沙坦阿替络尔事件发生率765432100612182430364248546066月LIFE研究：致死和非致死性卒中发病风险下降24.9%，p=0.001氯沙坦阿替络尔事件发生率765432100612182430364248546066月LIFE研究: LVH自基线的逆转情况-18-16-14-12-10-8-6-4-20Cornell ProductSokolow-Lyon自基线的平均改变 (%)氯沙坦阿替洛尔p0.0001Dahlf B et al Lancet 2

13、002;359:995-1003.10.2 %9.0 %15.3 %4.4 %p0.0001LIFE研究：新发糖尿病氯沙坦阿替洛尔新发糖尿病患者比例新发糖尿病患者比例(%)100612182436424854606630123456789校正后危险性下降25%，p=0.001月关于对照药物阿替洛尔 关于卒中：荟萃分析 13随机对照研究(n=105 951)：受体阻滞剂 vs.其他降压药物 7项研究(n=27 433)： 受体阻滞剂 vs.安慰剂 结果： 受体阻滞剂 的卒中风险比其他降压药物高16%（RR=116,95%CI= 104130) 关于新发糖尿病：荟萃分析 五大类降压药物中， 受体阻

14、滞剂 和利尿剂的新发糖尿病风险高于安慰剂LIFE研究：总结 氯沙坦为基础的降压治疗相比阿替洛尔 主要终点危险降低13% (p=0.021) 主要终点各个组分中只有卒中危险显著降低25% (p=0.001) 次要终点新发糖尿病危险降低25%心梗后患者2心梗后患者研究：竞争产品厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦OPTIMAALOPTIMAAL研究：概述研究英文名称研究英文名称OPTIMAAL （Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan）研究中文名称血管紧张素II氯沙

15、坦治疗心肌梗死的最佳研究主要目的氯沙坦优于 or 非劣于卡托普利研究设计多中心、随机、双盲研究平均随访时间1.5年研究人群有明确诊断急性心肌梗死及心肌梗死急性期伴发心力衰竭，或新发Q波型前壁肌或再梗死(N=5477)研究分组、治疗方案氯沙坦12.5-50mg/dvs.卡托普利6.25-50mg tid主要终点全因死亡次要终点心源性猝死或经复苏的心脏骤停OPTIMAAL研究：主要终点氯沙坦的全因死亡风险略高于卡托普利，风险升高13%氯沙坦卡托普利OPTIMAAL vs. VALIANT 在心梗后患者中，不是所有的ARB都非劣于ACEI心梗后患者循证证据分析：代文 vs. 竞争产品大规模循证医学证

16、据证实对心梗后患者的预后有益并大规模循证医学证据证实对心梗后患者的预后有益并获得获得FDAFDA心梗后适应症心梗后适应症代文代文氯沙坦氯沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦 代文：唯一获得FDA心梗后适应症的ARB心衰患者3心衰患者研究：竞争产品厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦ELITE IIELITE II研究：概述研究英文名称Evaluation of Losartan In The Elderly II研究中文名称氯沙坦治疗老年心衰患者研究主要目的证实在心衰患者中，氯沙坦改善预后的作用是否优于卡托普利研究设计随机双盲活性药物对照平均随访时间至1.5年研究人群3152例缺血或非

17、缺血性心力衰竭患者，年龄 60岁（其中85% 65岁），NYHA II-IV级，LVEF 40%研究分组、治疗方案氯沙坦12.5-50mg/d，卡托普利12.5-50mg tid主要终点全因死亡次要终点猝死或经复苏的心脏骤停ELITE II：主要结果1.00.80.60.40.20.0氯沙坦卡托普利1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.20.0存活概率存活概率存活概率P=0.16P=0.08P=0.18全因死亡猝死或心跳骤停复苏全因死亡或住院治疗随访（天）0100200300400500600700ELITE II：结论 结论 在老年心衰患者中，氯沙坦未能优于卡托普利

18、慢性肾病患者4慢性肾病患者研究：竞争产品厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦IRMA-2 (2001年年)IDNT(2001年年)RENAAL厄贝沙坦慢性肾病患者研究试验简介试验简介试验终点试验终点 主要终点主要终点 次要终点次要终点基线血肌酐水平倍增终末期肾病任何原因的死亡心血管死亡非致死性心肌梗死心力衰竭住院脑血管病造成的永久性神经功能缺损 随机双盲安慰剂对照随机双盲安慰剂对照 1715例例2型糖尿病肾病型糖尿病肾病HTN* 厄贝沙坦厄贝沙坦300mg/d vs. 氨氯氨氯地平地平10mg/d vs. 安慰剂安慰剂厄贝沙坦和氨氯地平延缓厄贝沙坦和氨氯地平延缓2型糖尿病肾病进展是否独

19、立于全身降压作用？型糖尿病肾病进展是否独立于全身降压作用？Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial 2001 平均随访时间平均随访时间2.6年年*尿蛋白尿蛋白900mg/24hIDNTIrbesartan in Diabetic Nephropathy Trial 2001 主要终点主要终点(血肌酐倍增、血肌酐倍增、ESRD、全因死亡、全因死亡)发生率发生率6121824303642480.60.50.40.30.20.1厄贝沙坦厄贝沙坦氨氯地平氨氯地平安慰剂安慰剂MonthRRp valueI vs P 0.800.024I vs A 0.770.00

20、6A vs P 1.04ns主要终点事件发生率主要终点事件发生率 血肌酐倍增发生率血肌酐倍增发生率IDNTIrbesartan in Diabetic Nephropathy Trial 20010.60.50.40.30.20.1终点事件发生率终点事件发生率612182430364248Month0.0氨氯地平氨氯地平RRp valueI vs P 0.670.003I vs A 0.63 200 g/min，或高出基线30%白蛋白尿水平的变化肌酐排泄率的变化末次随访时正常范围白蛋白尿的恢复 随机双盲安慰剂对照随机双盲安慰剂对照 590例例2型糖尿病和微量白蛋型糖尿病和微量白蛋白尿白尿HTN

21、* 厄贝沙坦厄贝沙坦150mg/d、300mg/d 或安慰剂或安慰剂厄贝沙坦对合并厄贝沙坦对合并2型糖尿病和微量白蛋白尿的高血压患者的肾脏保护作用？型糖尿病和微量白蛋白尿的高血压患者的肾脏保护作用？IRbesartan MicroalbuminuriA trial II 2001 平均随访时间平均随访时间2年年*尿白蛋白排泄率：尿白蛋白排泄率：20-200ug/minIRMA II 糖尿病肾病发生率糖尿病肾病发生率0510152003612182224安慰剂厄贝沙坦 150 mg （P=0.08）厄贝沙坦 300 mg (P0.001, HR=0.3)IRbesartan Microalbum

22、inuriA trial II患者比例患者比例%厄贝沙坦300mg/日较安慰剂显著降低糖尿病肾病发生率月月白蛋白排泄率较基线的变化 %9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50月安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦 300 mg厄贝沙坦厄贝沙坦 150 mgIRMA II尿白蛋白排泄率的变化尿白蛋白排泄率的变化IRbesartan MicroalbuminuriA trial II厄贝沙坦 150mg或300mg vs. 安慰剂：P0.001036121824肌酐清除率较基线的变化 (ml/min/1.73 m2)100105110安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦 300

23、mg厄贝沙坦厄贝沙坦 150 mg月IRMA II肌酐清除率的变化肌酐清除率的变化IRbesartan MicroalbuminuriA trial II厄贝沙坦 150mg或300mg vs. 安慰剂：P=NSIRbesartan MicroalbuminuriA trial II氯沙坦慢性肾病患者研究Reduction of Endpoints in NIDDM with t he Angiotensin II Antagonist Losartan试验简介试验简介试验终点试验终点 主要终点主要终点达到复合终点首次发作的时间首次血肌酐水平倍增时间终末期肾病死亡 随机双盲安慰剂量对照随机双盲

24、安慰剂量对照 1513例，糖尿病肾病患者例，糖尿病肾病患者 (UACR 300mg/g, Scr = 1.3-3.0 mg/dl) 氯沙坦氯沙坦50-100mg/d vs. 安慰剂安慰剂评估氯沙坦对评估氯沙坦对2型糖尿病肾病患者的肾脏保护作用型糖尿病肾病患者的肾脏保护作用 平均随访时间平均随访时间4.8 年年 次要终点次要终点心血管MM (MI, 卒中，HF或不稳定心绞痛首次住院率，冠脉或外周血管扩张术，心血管死亡复合终点)蛋白尿改变RENAALReduction of Endpoints in NIDDM withthe Angiotensin II Antagonist LosartanR

25、ENAALReduction of Endpoints in NIDDM withthe Angiotensin II Antagonist Losartan血肌酐倍增时间发生风险下降25%， P=0.006安慰剂氯沙坦30201012243648事件发生率RENAALReduction of Endpoints in NIDDM withthe Angiotensin II Antagonist LosartanP=0.01终末期肾病或死亡发生风险下降20%安慰剂氯沙坦事件发生ENAALReduction of Endpoints in NIDDM w

26、ith the Angiotensin II Antagonist LosartanP=0.002终末期肾病发生风险下降28%安慰剂氯沙坦事件发生率30201012243648RENAALReduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan心衰住院心衰住院RENAALReduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan尿白蛋白水平尿白蛋白水平Reduction of Endpoints in NIDD

27、M with t he Angiotensin II Antagonist Losartan代文与竞争产品循证证据总结心脏保护作用的证据11 1、请写出代文和竞争产品、请写出代文和竞争产品在心脏保护方在心脏保护方面的面的主要主要循证证据循证证据代文代文厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦高危高血压/CVD患者研究：代文 vs. 竞争产品代文代文厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦VALUEVALIANTVal-HeFTONTARGETTRANSCENDPRoFESSLIFE(2002)OPTIMAALELITE IIARB心脏事件链循证证据总结代文：证据最丰富的ARB唯一获得高

28、血压、心梗后、心衰3个人群适应症的ARB不同研究，一致获益的ARBARB高血压心梗后心衰缬沙坦氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦坎地沙坦肾脏保护证据24 4、请写出代文和竞争产品、请写出代文和竞争产品在肾脏保护方在肾脏保护方面的面的临床研究名称临床研究名称代文代文厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦慢性肾病患者研究：代文 vs. 竞争产品代文代文厄贝沙坦厄贝沙坦替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦MARVAL（2002年）年） DROP（2007年）年）IRMA-2 (2001年年)IDNT(2001年年)RENAAL（2001年）年）4-14-1、请简要介绍缬沙坦在慢性肾病患者、请简要介绍缬沙坦在慢性肾病患者中的临床研究中的临床研究MARVALDROP研究设计入选人群和数