12固有免疫系统及应答8年制

1、上海交通大学医学院 陈广洁l免疫应答固有性适应性参与固有应答的物质：组织屏障固有免疫细胞固有免疫分子，抗菌作用的多肽、蛋白、酶类物质组织屏障固有免疫细胞1.皮肤、粘膜屏障 物理、化学、微生物屏障2. 体内屏障 血脑屏障：软脑膜、毛细血管壁、胶 质膜组成 血胎屏障：母体子宫内膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞构成l单核吞噬细胞l树突状细胞lNKlNK Tl TlB1l中性粒细胞l嗜酸性粒细胞l肥大细胞、嗜碱性粒细胞树突状细胞树突状细胞( (一一). PRR). PRR和和PAMPPAMP模式识别受体（模式识别受体（pattern recognition receptor, PRRpattern reco

2、gnition receptor, PRR）：较少的多样性较少的多样性, , 属于非调理性受体属于非调理性受体 配体：病原体相关分子模式（配体：病原体相关分子模式（pathogen associated pathogen associated molecular pattern, PAMPmolecular pattern, PAMP）* *PRRPRRa.a.甘露糖受体（甘露糖受体（MRMR）b.b.清道夫受体（清道夫受体（SRSR）c.c.TollToll样受体（样受体（TLRTLR）sPRRsPRR MBL MBL，CRPCRP * *PAMPPAMP LPS, LPS,肽聚糖、脂磷壁酸

3、，脂蛋白、脂肽，肽聚糖、脂磷壁酸，脂蛋白、脂肽，甘露糖，双链甘露糖，双链RNARNA，CpGDNA CpGDNA * *DAMPDAMP机体内组织损伤产生机体内组织损伤产生HSPHSP，DNADNA，RNARNA，线粒体，线粒体（二）、吞噬细胞（二）、吞噬细胞( (巨噬细胞巨噬细胞, , 中性粒细胞中性粒细胞) )1. 1. 巨噬细胞巨噬细胞（1 1）识别受体：识别）识别受体：识别, ,清除病原体清除病原体(2) (2) 调理性受体调理性受体 FcRFcR CR1(C3bR/C4bR) CR1(C3bR/C4bR)( (3 3) ) 细胞因子受体细胞因子受体 巨噬细胞表达趋化因子受体巨噬细胞表

4、达趋化因子受体MCP-1RMCP-1R、MIP-1MIP-1 / / R R，可被募集至感染和炎症部位可被募集至感染和炎症部位 表达表达IFN-IFN- 等细胞因子受体，使等细胞因子受体，使巨噬细胞活化巨噬细胞活化 2. 2. 巨噬细胞的主要生物学功能巨噬细胞的主要生物学功能（1 1）杀伤、清除病原体）杀伤、清除病原体a.a. 氧依赖性杀菌系统氧依赖性杀菌系统b.b. 氧非依赖性杀菌系统氧非依赖性杀菌系统c.c. 病原体的消化、清除病原体的消化、清除 氧依赖性杀菌系统氧依赖性杀菌系统反应性氧中间物 (ROI)吞噬作用激发激活细胞膜上NADH氧化酶, NAPDH氧化酶反应性氮中间物 (RNI)分

5、子氧活化O2-, OH-, H2O2,1O2氧化, 细胞毒诱导型一氧化氮合成酶, NADPH, 四氢生物喋呤L-精氨酸氧分子胍氨酸NO杀菌, 杀肿瘤, 细胞毒氧非依赖性杀菌系统氧非依赖性杀菌系统l酸性PHl溶菌酶l防御素病原体的消化、清除病原体的消化、清除l胞吐排出l抗原肽-启动特异性免疫应答l（2 2）杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞l 调理和非调理受体调理和非调理受体l 溶酶体溶酶体, ROI, RNI, ROI, RNIl * *直接杀伤：直接杀伤：TNF-TNF- 介导凋亡介导凋亡l * *ADCCADCC： Ab Ab介导介导 （2 2）参与炎症反应）参与炎症

6、反应 M M : MIP-1: MIP-1 / / , MCP-1, IL-8 , MCP-1, IL-8 募集募集, ,活化活化 IL-1 IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF- 炎症炎症 IFN- IFN- / / , , 溶菌酶溶菌酶 （4 4） 加工提呈抗原启动适应性免疫应答加工提呈抗原启动适应性免疫应答 M M -APC T-APC T（5）免疫调节）免疫调节 IL-12, IL-18: 促进T, B, NK 活化,增殖 IFN-: 上调APC的MHC-II分子表达 IL-10: 抑制Mo-M, NK, 抑制APC抗原提呈3. 中性粒细胞占白细胞总数的60-70%，产生快，但存

7、活短颗粒含髓过氧化物酶（MPO），酸性磷酸酶，碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素等氧依赖、氧非依赖、MPO杀菌系统l中性粒细胞：lPRR，调理性受体l趋化因子受体l吞噬、调理吞噬、ADCC作用( (三）、树突状细胞（三）、树突状细胞（dendriticdendritic cellcell，DCDC） 命名命名 特征特征 分类：经典样分类：经典样DCDC（cDCcDC）:TLR2,4,5Th1:TLR2,4,5Th1 浆细胞样浆细胞样DCDC（pDCpDC）:TLR7,8,9-Th2:TLR7,8,9-Th2lcDC: 表达TLR2,4,5, 分泌IL-12, IL-2 使Th0-Th1lpDC: 表达

8、TLR7,8,9, 分泌IFN- / , 抗感染抗感染,使Th0-Th2lDC: 分泌IL-10, TGF- , 诱导诱导B细胞发生细胞发生Ig类别类别转换转换-IgAlDC: 分泌IL-1 , 促进促进T, B 活化活化* *DCDC功能功能1.1.加工提呈抗原，启动免疫应答加工提呈抗原，启动免疫应答2.2.免疫调节免疫调节概述：概述：抗病毒、抗肿瘤、杀伤细胞抗病毒、抗肿瘤、杀伤细胞TCR- mIg- CD16+ CD56+TCR- mIg- CD16+ CD56+分化、成熟：胸腺、胸腺外分化、成熟：胸腺、胸腺外大颗粒淋巴细胞（大颗粒淋巴细胞（LGLLGL）分泌分泌IFN-IFN-、TGF-

9、TGF-，免疫调节免疫调节( (四四) )、自然杀伤细胞（、自然杀伤细胞（Natural killer cellNatural killer cell，NKNK）1.1.功能功能a.a.杀伤靶细胞杀伤靶细胞b.b.介导介导ADCCADCCc.c.免疫调节免疫调节 2. 2. 表面受体表面受体 NK NK细胞杀伤活化受体细胞杀伤活化受体 NK NK细胞杀伤抑制受体细胞杀伤抑制受体 （1 1）识别）识别MHC IMHC I类分子的活化或抑制性受体类分子的活化或抑制性受体* *配体：经典配体：经典/ /非经典非经典MHC IMHC I类分子类分子a.a. 杀伤细胞免疫球蛋白样受体（杀伤细胞免疫球蛋白

10、样受体（KIRKIR） KIR2DL KIR2DL、3DL3DL（ITIMITIM） KIR2DS KIR2DS、3DS DAP123DS DAP12（ITAMITAM）b. b. 杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（KLR) KLR) CD94-NKG2A (ITIM) CD94-NKG2A (ITIM) CD94/NKG2CDAP12 (ITAM) CD94/NKG2CDAP12 (ITAM)（2 2）识别非）识别非MHC IMHC I类分子配体的杀伤活化受体类分子配体的杀伤活化受体 NKG2D-DAP10NKG2D-DAP10（ ITAM ITAM ） 配体配体:MICA/B:M

11、ICA/B 自然细胞毒性受体（自然细胞毒性受体（NCRNCR） NKP46.30 NKP46.30CD3CD3 NKP44 NKP44DAP12 DAP12 （ ITAM ITAM ）3. 3. NKNK细胞的识别和效应机制细胞的识别和效应机制* *穿孔素（穿孔素（perforinperforin）裂解（裂解（cytolysiscytolysis） 颗粒酶（颗粒酶（granzymegranzyme）、TNF-TNF- 凋亡（凋亡（apoptosisapoptosis）* *FasL /FasFasL /Fasapoptosisapoptosis perforinTwo types of kil

12、ling Granzyme and Fas-FasL TNF- /TNFR（五）、固有样淋巴细胞（五）、固有样淋巴细胞NKTNKT细胞细胞NK1.1NK1.1、CD4CD4- -、CD8CD8- - CD1 CD1分子提呈脂类抗原分子提呈脂类抗原1.1. 细胞毒作用细胞毒作用2.2. 免疫调节免疫调节: :IL-4,IFN-IL-4,IFN- ,MCP-1,MCP-1 / / l其所识别的抗原种类有限:肿瘤细胞表面的MICA，MICB感染细胞表面的病毒蛋白感染细胞表达的HSP 感染细胞CD1分子提呈的脂类抗原l其杀伤机制与NK, CD8+T基本相同lIL-17，IFN-，TNF-，介导炎症，参

13、与免疫调节l其BCR缺乏多样性, 识别的抗原包括: 某些细菌表面共有的多糖抗原, 变性的自身抗原l早期抗感染和维持自稳lB-1细胞产生抗体应答的特点: 48小时以内产生以IgM为主的低亲和力抗体 不发生Ig类别转换 无免疫记忆lTD-Ag thymus dependent Ag成分：血细胞、血清、细菌T辅助产生Ab: 主要为IgG有细胞免疫有免疫记忆lTI-Ag thymus independent Ag成分：细菌的细胞壁成分不要T辅助产生Ab: 主要为IgM无细胞免疫无免疫记忆嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 寄生虫免疫寄生虫免疫嗜碱性粒细胞和肥大细胞嗜碱性粒细胞和肥大细胞 I I 型超敏反应型超敏

14、反应 三、固有免疫分子及其作用三、固有免疫分子及其作用（一）补体系统（二）细胞因子补体的生物学作用补体的生物学作用溶菌及溶靶细胞作用调理作用免疫黏附：清除免疫复合物炎症介质作用CKCK的生物学作用的生物学作用抗细菌作用抗病毒作用介导、调节固有性和适应性免疫促进血管的生成刺激造血（三）其他抗菌物质（三）其他抗菌物质抗菌肽（抗菌肽（antibacterial peptide)antibacterial peptide)防御素（防御素（defensindefensin）耐受蛋白酶 富含精氨酸 小分子多肽功能功能: :杀菌抑制病原体生长致炎和趋化作用溶菌酶溶菌酶G+菌+Ab, C, G-菌乙型溶素乙型

15、溶素碱性破坏G+菌第二节、固有免疫应答及其与适应性免疫第二节、固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系应答的关系一、固有免疫应答特点一、固有免疫应答特点1. 识别特点: 识别非己异物共同表达的分子a. 模式识别受体（PRR）:识别病原微生物或宿主凋亡细胞表面共有的特定分子结构，胚系基因编码，较少多样性。b. 病原体相关分子模式（PAMP）：是PRR受体，广泛分布于病原微生物，主要包括G-菌的脂多糖，G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸，分枝杆菌和螺旋体的的脂蛋白和脂肽，细菌和真菌的甘露糖等c. TLR信号转导途径2. 2. 应答特点应答特点a. 无clone性扩增b. 迅速产生效应c. 无免疫耐受、无免疫记

16、忆二、固有免疫应答的作用时相二、固有免疫应答的作用时相1. 即刻应答阶段（0-4小时内）2. 早期应答阶段（4-96小时）3. 诱导适应性免疫应答阶段（96小时后）0 4h 96h即刻应答阶段即刻应答阶段屏障, C, 血管活性胺类, 炎症介质, 促炎细胞因子, 吞噬细胞, 中性粒细胞早期应答阶段早期应答阶段巨噬细胞的募集 活化细菌多糖抗原-B1-IgM Ab , C-溶菌NK, NK T , T诱导适应性免疫应答阶段诱导适应性免疫应答阶段APC加工提呈三、固有免疫应答与适应性免疫应答关系三、固有免疫应答与适应性免疫应答关系1. 启动适应性免疫应答 *加工、提呈抗原 *双信号 B7, ICAM-12. 调节适应性免疫应答的类型和强度a. 诱导细胞免疫 M：IL-12、IFN- Th1细胞免疫b. 诱导体液免疫 NKT、肥大细胞：IL-4 Th2体液免疫3. 3. 协助适应性免疫发挥效应a. Ab产生后，在补体、吞噬细胞参与下，发挥： 免疫调理 A