有机合成第二部分

1、第三章、有机合成设计的逻辑推理第三章、有机合成设计的逻辑推理 逆向分析法逆向分析法1967年，年，E. J. Corey首先提出逆向分析法首先提出逆向分析法逆向分析法：逆向分析法：是从目标化合物出发，把它分割成两部分是从目标化合物出发，把它分割成两部分找出可能的前体，这些前体可以用可靠的反应结合成目找出可能的前体，这些前体可以用可靠的反应结合成目标化合物。如果前体中一种或几种仍较复杂，则把它们标化合物。如果前体中一种或几种仍较复杂，则把它们当作新的目标化合物，继续推导其可能的前体，到所有当作新的目标化合物，继续推导其可能的前体，到所有的前体都是简单的化合物为止的思维方法。的前体都是简单的化合物

2、为止的思维方法。一、一、 概念：概念：合成合成逆合成分析逆合成分析实验中实际的操作实验中实际的操作过程过程反向的逻辑推理反向的逻辑推理以单箭头表示以单箭头表示过程称为：反应过程称为：反应 转换转换活性集团是反应的活性集团是反应的关键关键 合成子是关键合成子是关键二、二、 逆合成的特点逆合成的特点三、设计合成路线的具体步骤三、设计合成路线的具体步骤 第一步，分析第一步，分析(Analysis)。具体包括两点。具体包括两点1原理上的推导原理上的推导 从目标分子出发，分析其结构，逐步化繁为简、从目标分子出发，分析其结构，逐步化繁为简、反推路线，去追溯最终所需要的原料符合反推路线，去追溯最终所需要的原

3、料符合易易得；得；价廉。价廉。2确定实用的路线确定实用的路线 将按上法推出的各种可能的路线，进行比较和试将按上法推出的各种可能的路线，进行比较和试用。若客观条件不便实施，则应当放弃，再重新用。若客观条件不便实施，则应当放弃，再重新另推，直到得以切实可行的实用路线为止。另推，直到得以切实可行的实用路线为止。 第二步：合成第二步：合成1. 确定反应的具体条件确定反应的具体条件 完成各步反应进行的具体条件，如，酸、碱环境，完成各步反应进行的具体条件，如，酸、碱环境，何种溶剂，温度，压力，光照或加催化剂，反应何种溶剂，温度，压力，光照或加催化剂，反应时间等等。选择的反应，要尽量避免高温、高压、时间等等

4、。选择的反应，要尽量避免高温、高压、 超低温、有毒或昂贵的试剂和溶剂等等。超低温、有毒或昂贵的试剂和溶剂等等。2适当控制反应适当控制反应 其办法是其办法是(对于多官能团化合物尤其如此对于多官能团化合物尤其如此)： (1)引入导向基。引入导向基。 (2)引入保护基。引入保护基。一、一、 目标分子的初步考察目标分子的初步考察逆合成的基本程序逆合成的基本程序：将目标分子的结构打断，分：将目标分子的结构打断，分割为一些前体，这些前体能用已知的方法和反应割为一些前体，这些前体能用已知的方法和反应重新合成目标分子。重新合成目标分子。双向考虑：双向考虑：一是将目标分子简化，分割为合理的结构片断，一是将目标分

5、子简化，分割为合理的结构片断，找出可行的原料。二是从原料出发，合成中间体，最后合成找出可行的原料。二是从原料出发，合成中间体，最后合成目标分子。目标分子。第四章、分子拆分法第四章、分子拆分法官能团官能团价键价键环式结构的战略键环式结构的战略键特殊的亚结构单元特殊的亚结构单元立体化学立体化学对称性对称性官能团的分析：官能团的分析： 注意它的种类和特性。注意它的种类和特性。 考虑形成的方法和引入的次序，敏感的尽可能考虑形成的方法和引入的次序，敏感的尽可能 放到后期，否则应保护。放到后期，否则应保护。OO战略键战略键NOMannich reaction特殊的亚结构单元特殊的亚结构单元对称性对称性1.

6、 通过特定的转换简化合成问题通过特定的转换简化合成问题以特定的反应去考虑某些目标分子以特定的反应去考虑某些目标分子OEtOOOEtOOHOEtOH+具有具有1,3二羰基结构二羰基结构OEtOOOCOEtPhPhOCOEtPhPhOPhPhO+PhOPhCHO+简单分子的分割与合成双向思考线索简单分子的分割与合成双向思考线索OROHROOacbccbOHOcdOfeOeONgO Friedel-Crafts reaction Grignard reation Aldol and Claisen condensation Wittig reaction A.Michael reation 烷基化烷

7、基化 Mannich reaction2. 通过特定的结构单元简化合成问题通过特定的结构单元简化合成问题潜在的中间体潜在的中间体起始原料的结构单元起始原料的结构单元起始原料的手性中心起始原料的手性中心识别识别OOHHOOHOHO类似于脱氧己糖类似于脱氧己糖3. 利用目标分子的对称性简化合成问题利用目标分子的对称性简化合成问题目标分子对称性目标分子对称性潜在的分子对称性潜在的分子对称性局部对称性局部对称性OHCH3COOEt +MgBrBrOHOMgBr+Example 1:NNNNONHOHCHO+NNOExample 2:鹰爪豆碱鹰爪豆碱二、合成子与手性合成子二、合成子与手性合成子1. 合成

8、子与合成等当体合成子与合成等当体合合 成成 子：子：凡能用已知的或合理的合成操作，将有凡能用已知的或合理的合成操作，将有 机分子连接起来的结构单元。机分子连接起来的结构单元。结构单元：结构单元：是目标分子进行结构剖析时，分子中的是目标分子进行结构剖析时，分子中的 化学键被分割而产生的分子碎片。化学键被分割而产生的分子碎片。正离子正离子 a ( acceptor )负离子负离子 d ( donor )自由基自由基 r ( radical )中性分子中性分子 e ( electron )合成子的有效性合成子的有效性 在拆开一个有机分子时，有很多拆开的在拆开一个有机分子时，有很多拆开的方法，可以在多

9、处拆开成很多碎片。方法，可以在多处拆开成很多碎片。 这些碎这些碎片不一定都能反过来键接而成分子。也就是片不一定都能反过来键接而成分子。也就是说，在有机合成中，它们中有些是有效的说，在有机合成中，它们中有些是有效的(即即实际上，能逆向合成的实际上，能逆向合成的)，另一些是无效的。，另一些是无效的。作为合成子必须拆开后在有机合成中确实有作为合成子必须拆开后在有机合成中确实有效的碎片。效的碎片。合成子是否一定实际存在合成子是否一定实际存在 “合成子合成子”是一个人为的、概念化了的名词。是一个人为的、概念化了的名词。它区别于实际存在的起反应的离子、自由它区别于实际存在的起反应的离子、自由基或分子。合成

10、子可能是实际存在的，也基或分子。合成子可能是实际存在的，也可能是一个实际不存在的、抽象化了的东可能是一个实际不存在的、抽象化了的东西。西。合成等当体：与合成子对应的试剂。合成等当体：与合成子对应的试剂。目标分子目标分子合成子合成子CH3LiCH3I合成等当体合成等当体CH3H3C+CH3CH3+合成子合成子合成等当体合成等当体CH2NO2RSSCH2PPh3CH2SCH3OCH3NO2CH2NO2RCHORSSSHSHBuLiOHCH2PPh3CH3PPh3NaHCH2SCH3OCH3SCH3ONaH合成子合成子合成等当体合成等当体CH2COROOROOBuLiCH2COROCH3COROLD

11、AOROOOROOEtONa合成子合成子合成等当体合成等当体OHOCROOHOOHOCRRClOOBrOOHOH+AlCl3BH+OHOH+OExample2. 手性合成子手性合成子 通过对映选择性合成，首先在底物分子中通过对映选择性合成，首先在底物分子中 引入手性元素。引入手性元素。 采用天然或合成的光学活性化合物手性采用天然或合成的光学活性化合物手性 合成子。合成子。光学活性产物的合成设计有两种方法：光学活性产物的合成设计有两种方法：TM手性元手性元手性模板手性模板手性元：对映异构纯的手性合成子手性元：对映异构纯的手性合成子手性元手性元NSHOH3COCNH2COOHOONHHOH3COO

12、OCPh三、三、目标目标分子化学键的分割分子化学键的分割CCCCCCadrree符号：符号：or1. 分割的原则分割的原则（1）要有合理的反应机理）要有合理的反应机理COOEtCOOEtabCOOEtCOOEtCOOEtCOOEt+COOEtCOOEtCOOEtCOOEt+abExample 1COOEtCOOEtbCOOEtCOOEt+BrCOOEtCOOEtCOOEtCOOEtBrCOOEtCOOEtEtONaExample 2OH12+HOHOOHOH+CH3CH2CH3CH212abcdHOOHCH3CH2CH3CH2BrMgBrCH3CH2BrCH3CH2MgBrOOHH合成子合成子

13、等当体等当体OH（2） 最大程度的简化最大程度的简化ExampleOHabOHMgBrO+bOHCH3CH3MgBrOMgBr+CH3CN+a（3） 应找出易得的原料应找出易得的原料ExampleCHOPh3P+BrPPh3Br+OHCCHO+ab2. 分割的技巧分割的技巧（1）如果化合物中只有一种碳碳单键，试用以下）如果化合物中只有一种碳碳单键，试用以下 分割方法：分割方法： 紧接官能团切割。紧接官能团切割。 在官能团的在官能团的C与与C之间切割。之间切割。 在官能团的在官能团的C与与C之间切割。之间切割。 在碳链的支链接点处切断。在碳链的支链接点处切断。（2）如果化合物只含有碳碳单键，而两

14、个官能）如果化合物只含有碳碳单键，而两个官能 团的碳原子很接近（中间间隔不超过团的碳原子很接近（中间间隔不超过 3 个个 碳原子），最好在这两个官能团的碳原子碳原子），最好在这两个官能团的碳原子 之间切开。如果两个官能团相距较远，就之间切开。如果两个官能团相距较远，就 按上述（按上述（1）的方法分割。）的方法分割。（3）如果化合物含有）如果化合物含有C=C，则考虑从此处切开，则考虑从此处切开 如果是孤立双键（非共轭）就联想如果是孤立双键（非共轭）就联想Wittig 反应。如果是反应。如果是， 不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物 则可能是缩合反应，或是稳定的叶立德的则可能是缩合反应，或是稳定的叶立

15、德的 Wittig 反应。如果双键上含有氢，则最好反应。如果双键上含有氢，则最好 从相应的炔烃来考虑。从相应的炔烃来考虑。（4） 当分子中含有复杂的环式结构（如桥环，当分子中含有复杂的环式结构（如桥环， 多环等），用共用原子法来简化。多环等），用共用原子法来简化。O（5） 若有若有OH 时，可考虑从此两侧相邻的时，可考虑从此两侧相邻的 碳之间分割。碳之间分割。 Example 1 O1234OOO+OO+abcdClO+CuLi2CH3CN+MgBrTMSSLiBr+TMabBrOCuLi2+OEtOOBr1. EtONa2.1. H+,H2O2.TMTMcdCNO123Example 2O+

16、CNOOCH2CNCH2CNO+CH2CH2CN+abcdTMO+KCNOOCH2CNCH2CN+CH2=CHCN+OEtOClBrCOOEtSS PhLiTMabcdOCH3OExample 3CHOOCH3OPh3P+CHO+CHO+H2CCOOCH3COOCH3CH2OOCH3BrTMWittig reactionReformatsky reactionExample 4OO第五章、目标分子中碳骨架分析第五章、目标分子中碳骨架分析TMA B C DE F G H I J K L M N O合成树：把所有目标分子可能的合成树：把所有目标分子可能的“切断切断”连同所得的连同所得的 中间体汇集

17、成图。中间体汇集成图。1. 直链分子的反合成直链分子的反合成OOHSSCrO3 / H2SO4HgCl2 / CH3CNHgCl2 / H2SO4 / H2OFGIFGAOOOCOOHExample 1CHOMgBrONR2H+CHO+Me2CuLiOHMgBr+OMgBr+HCHOFGI123CHOCOORCOOR+HCOOR+BrCHOCOORFGACOOH123Example 2COOEt+BrBrTMCOOEtCOOEtCOOEt+MgBr+CO2BrOHMgBr+CHOCHOMgBr+TM1,31,3二羰基化合物二羰基化合物OOabOCl(OEt)OCOOEt+OOBr+OOab1,

18、41,4二羰基化合物二羰基化合物OCOOEtBrO+OSS+O1,51,5二羰基化合物二羰基化合物OOOCOOEtO+1,61,6二羰基化合物二羰基化合物OO+2. 环系化合物的反合成环系化合物的反合成（1）对于芳环，芳环一般由原料带入。）对于芳环，芳环一般由原料带入。Example COOCH3CHOH3COOCH3COOHCHOH3COOCH3COOHCOOHH3COOCH3CH3CH3H3COOCH3CH3CH3（2） 芳香杂环化合物一般由适宜的开链化合物合成芳香杂环化合物一般由适宜的开链化合物合成（3） 脂环化合物通常也是由开链化合物合成脂环化合物通常也是由开链化合物合成OOOOBr+

19、OHHOHHOOOOO+Example 2（4）对于多环体系采用切断共用原子法）对于多环体系采用切断共用原子法OBrOHOOOO+OOOHHO习题第六章、保护基与官能团的保护 保护其他官能团而引入分子内的官能团，保护其他官能团而引入分子内的官能团，称为称为“保护基保护基” 对保护基的要求：对保护基的要求： 1容易引入所要保护的分子中容易引入所要保护的分子中 2与被保护分子能有效的结合与被保护分子能有效的结合 3. 在保持分子的其他部分结构不损坏的条在保持分子的其他部分结构不损坏的条件下易除去件下易除去例1 设计5甲基5轻基2己酮的合成路线。一、几类重要官能团的保护法二、醇类羟基的保护三、酚类对

20、羟基的保护四、酸类羧基保护 注意：注意： （1）甲脂的制备和水解，均比乙酯容易。）甲脂的制备和水解，均比乙酯容易。 （2）甲酯为围体衫相应的乙酷为液体，处）甲酯为围体衫相应的乙酷为液体，处理时应当采取不同的措施。理时应当采取不同的措施。 （3）通过采用原酸酯，进行保护可降低官）通过采用原酸酯，进行保护可降低官 能团的活性。能团的活性。五、醛、酮羰基的保护合成实例例一例一第五章、有立体择向性要求的合成有光学活性化合物的合成（1）利用拆分（2）利用有光学活性的起始原料）利用有光学活性的起始原料2. 立体专一反应的运用（1）常见立体专一反应）常见立体专一反应（2）环氧化合物的利用三、立体选择性反应的运用第六章、简单分子的逆合成举例第六章、简单分子的逆合成举例OCH3OOExample 1OCH3OOOCH3O+OOCH3CHO+OOCH3OOOCH3OOOCH3OHCOOEtOOCH3OHOEtONa / EtOHH3O+EtONa / EtOH合成：合成：EtOOCCOOEtOExample 2EtOOCO+OEtOEtOOCOOEtO+COOEtOEtO+OEtOOEtO+OEtOExample 3OCHO CHONH2C