变更管理规程

1、北京市科益丰生物技术发展有限公司GMP管理文件文件名称： 变更管理规程文件编号：SMP-ZL-QA-04-024页 码： 10-1起 草 人： 审 核 人：批 准 人：起草日期：审核日期：批准日期：颁发部门：质量保证部制作备份： 12份生效日期：分发单位：档案、QA、QC、国际注册部、人力资源部、生产制造部（部、车间、仓储）、营销部、动力装备部、技术研发部、物流采购部1目的 建立变更控制程序，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。2范围 适用于所有与产品生产、检验、销售等环节相关的变更。3责任 3.1 QA： 对变更进行初步审核，并编号、登记台账； 组织相关部门对变更进行评估； 批准变更实施

2、计划，并追踪变更的实施进度； 整理所有与变更相关文件及记录，归档保存。3.2 变更申请部门： 提出变更申请，并提供支持变更的依据；3.3 变更涉及相关部门： 参与变更评估； 制定实施计划并实施，保留执行过程中的相关文件及记录；3.4 质量管理负责人： 批准变更。4内容4.1 变更定义：指对药品在生产、检验、存储等方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。4.2 变更控制的范围：包括原料、起始物料、包装材料、质量标准、检验方法、生产工艺、厂房设施、设备、储存条件、复检期/有效期、操作方法、文件和记录、关键人员、计算机系统等。北京市科益丰生物

3、技术发展有限公司GMP管理文件文件名称： 变更管理规程页 码： 10-2文件编号：SMP-ZL-QA-04-024生效日期：起 草 人：审 核 人：批 准 人：4.3 变更类型： 代号变更类型代号变更类型01工艺变更02供应商变更03场地变更04有效期、复检期、储存条件变更05厂房、设备设施、仪器仪表变更（包括：纯化水系统、HVAC系统等）06标准变更（包括：质量标准、检测方法）07包装变更（包括：包装材料、包装形式、标签等）08计算机系统变更09其它与药政和产品质量有关的变更4.4 变更类别：根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分为三类：I -关键变更：对产品质量有较大影响，

4、需要通过系列的研究工作证明变更对产品质量没有产生负面影响。此类变更必须得到官方批准（如：药监局、FDA等）或客户同意后方可实施。例如： 原料药工艺路线变更； 原料药质量标准变更：包括：放宽可接受限度、删除检测项目； 原料药有效期/复检期、贮藏条件变更，如：放宽药品贮藏条件同时修改有效期/复检期；生产工艺变更同时修改有效期/复检期； 关键工艺条件和参数的变更，如：删除关键控制项目、放宽关键工艺参数；北京市科益丰生物技术发展有限公司GMP管理文件文件名称： 变更管理规程页 码： 10-3文件编号：SMP-ZL-QA-04-024生效日期：起 草 人：审 核 人：批 准 人：-重要变更：对产品质量影

5、响中等，需要通过相应的研究工作证明变更对产品质量不产生影响。此类变更需向官方备案（如：药监局、FDA等）或根据协议通知客户。例如： 关键物料、非关键物料、包装材料、中间体质量标准变更，包括：放宽限度、减少质控项目、采用新的分析方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高； 原料药注册标准变更，包括：原标准规定范围内缩小限度；原标准基础上增加新的检验项目并规定限度；因药典更新引起的标准变更；鉴别方法变更（由专属性较差的方法变更为专属性较好的方法、增加鉴别方法等）； 原料药有效期/复检期、贮藏条件变更，如：延长有效期、缩短有效期、严格贮藏条件； 公司关键人员变更，如：质量受权人、生产管理

6、负责人、质量管理负责人； 非关键工艺条件和参数的变更，例如：单元操作变更（如：在原操作基础上增加、删除、或重复已有的单元操作）、操作条件改变（如：温度、反应时间）； 关键物料、内包材供应商变更；III -微小变更：对产品质量没有不利影响。此类变更由企业内部控制，与申报资料有关的变更需以年报形式通知FDA。例如： 提高关键物料、非关键物料、包装材料、中间体的质量标准； 缩小工艺参数或质控项目限度； 非关键物料供应商变更； 更换同型号、同规格的设备；北京市科益丰生物技术发展有限公司GMP管理文件文件名称： 变更管理规程页 码： 10-4文件编号：SMP-ZL-QA-04-024生效日期：起 草 人

7、：审 核 人：批 准 人： 4.6 变更处理流程1）变更申请： 变更申请人填写变更申请表； 变更项目：对拟变更内容进行概括性描述； 变更内容：采用变更前后对比的方法，详细列出变更的主要内容； 变更理由：简要描述变更的原因，并提供相关依据； 变更申请经部门负责人批准后交QA。北京市科益丰生物技术发展有限公司GMP管理文件文件名称： 变更管理规程页 码： 10-5文件编号：SMP-ZL-QA-04-024生效日期：起 草 人：审 核 人：批 准 人： 2） 变更审核： QA收到变更控制表对变更进行初步审核，填写变更控制表变更审核，变更理由是否充分；变更申请表填写是否准确。如符合要求，则给予变更编号

8、，登记电子台账；如不符合要求，则给予原因； 变更负责人每月审核一次变更台帐，确保变更及时处理和关闭； 变更的编号形式：BG -变更类别-变更申请日期-X（）（X为流水号）。例如：BG-I-20150101-1、BG-I-20150101-2 文件及记录的变更审核后不需变更评估，直接制定实施计划。3） 变更评估 药政评估：注册负责人对变更进行评估，评估内容包括：是否影响药政申报文件、是否需要等待批准后才可执行、其他评估意见。 质量评估：变更涉及部门依据变更评估参考表进行质量评估，在变更涉及的评估项下打“”，并填写具体评估意见，填写变更控制表变更评估。4）制订实施计划 相关部门制订实施计划，至少包

9、括：项目描述、负责人、预计完成时间，填写变更控制表变更计划及实施。5）计划批准 QA负责人批准微小变更； 质量管理负责人批准重要变更、关键变更。6）计划实施 相关部门按批准的实施计划执行，执行过程中应保留相关记录和数据； 变更负责人对变更实施计划的完成情况进行追踪，收集与变更相关记录、文件、数据等，填写变更控制表变更计划及实施，并随时向QA负责人报告；7）变更实施 需向官方/客户备案的变更，变更实施同时进行备案； 需征得官方/客户批准的变更，需批准后方可实施； QA负责人确定变更正式执行的日期。8）变更关闭 变更已按批准的计划完成，与变更相关的文件均已修订，已完成变更批准或备案，可关闭变更。北

10、京市科益丰生物技术发展有限公司GMP管理文件文件名称： 变更管理规程页 码： 10-6文件编号：SMP-ZL-QA-04-024生效日期：起 草 人：审 核 人：批 准 人： 质量管理负责人批准变更，变更即关闭。9）文件归档、登记、保存 QA将与变更有关的文件、记录进行整理，归档，永久保存； 电子台帐内容包括：申请日期、申请部门、申请人、变更编号、变更项目、主要变更内容、变更涉及的主要工作、关闭日期、关闭人。10）变更回顾 每年年初对上年度的变更进行回顾，确认所有变更是否已完成以及变更的有效性。4.7 涉及的文件及记录变更电子台帐 变更控制表 RD-ZL-QA-0435依 据： 药品生产质量管

11、理规范（2010版）、 药品注册管理办法、 Guidance for Industry Changes to an Approved NDA or ANDA、6培训对象： 与药品生产质量有关的所有人员。7变更历史： 第一次变更（01版）7.1 分发单位变更为与现行组织机构一致7.2 增加变更流程7.3 增加涉及的文件及记录7.4 对原文件内容的顺序进行了调整，将变更流程提到了前面。7.5 增加变更报告通知的级别及变更流程图。第二次变更（02版）生效日期：7.1 详细规定各部门的职责；7.2 变更类别由“微小变更、重要变更、重大变更”变更为“微小变更、主要变更、关键变更”7.3 取消变更类型7.

12、4 详细规定变更的流程7.5 取消4.6变更实施具体要求、仅需在年报中提及的变更、4.7.2需要向客户/官方（如FDA）事先备案的变更、4.7.3需要事先征得客户/官方（如FDA）同意的变更7.6 增加电子台帐内容。北京市科益丰生物技术发展有限公司GMP管理文件文件名称： 变更管理规程页 码： 10-7文件编号：SMP-ZL-QA-04-024生效日期：起 草 人：审 核 人：批 准 人： 第三次变更（03版）生效日期：7.1 组织机构变更。7.2变更实施计划中由QA负责人批准微小变更；质量管理负责人批准重要变更、关键变更。7.3 变更关闭由质量管理负责人批准。7.4 详细说明电子台帐的内容。

13、第四次变更（04版）生效日期：7.1 增加4.3项：变更类型。7.2 4.5项中1）增加“变更项目：对拟变更内容进行概括性描述；”7.3细化关键变更、重要变更、微小变更举例。7.4 4.5项中变更评估项增加药政负责人对变更进行评估。7.5 4.5项中计划批准项增加药政负责人批准变更（仅适用于变更涉及药政申报情况）。7.6 删除4.5项中变更效果评估。7.7 增加变更评估参考表第五次变更（05版）生效日期：7.1 变更类型：“09其他”变更为“ 09文件及记录变更”，增加“10其它与药政和产品质量有关的变更”。7.2 完善变更处理流程。7.3 4.4项完善每类变更报告官方/客户的情况。7.4变更

14、审核项增加“文件及记录的变更审核后不需变更评估，直接制定实施计划”。7.5 删除5）申报药政部门/客户。7.6 增加7）变更实施：需向官方/客户备案的变更，变更实施同时进行备案；需征得官方/客户批准的变更，需批准后方可实施；7.7 电子台账内容：删除“变更类别”、增加“变更涉及的主要工作”。北京市科益丰生物技术发展有限公司GMP管理文件文件名称： 变更管理规程页 码： 10-8文件编号：SMP-ZL-QA-04-024生效日期：起 草 人：审 核 人：批 准 人： 变更评估参考表：01工艺变更 02供应商变更 03场地变更04有效期、复检期、储存条件变更 05厂房、设备设施、仪器仪表 06标准

15、变更07包装变更 08计算机系统 10其它与药政和产品质量有关的变更分类评估类内容010203040506070810机构和人员是否需要更新组织机构图？是否需要对人员进行培训？厂房与设备设施是否需要对厂房/设备设施进行改造/新增？是否需要起草用户需求标准(URS)？是否需要更新平面图？是否需要更新工程标准和图纸？是否需要更新仪表和管路流程图？是否需要对设备进行影响评估？是否需要对设备进行编号？是否需要更新设备台账？是否需要更新房间的洁净级别？验证及确认是否需要工艺验证？是否需要清洁验证？是否需要设备确认？（DQ、IQ、OQ、PQ）是否需要分析方法验证？是否需要计算机验证？QA是否需要增加物料代

16、码？ 是否需要更新原辅材料供应商明细表？是否需要起草/更新标签？是否进行产品质量影响评估？是否需要通知客户？是否影响和客户签订的质量协议、问卷、申明？是否影响产品放行是否需要更新质量协议生产是否影响现行生产工艺？是否需要新的原料？是否对批量有影响？是否需要小试？是否需要实验批？是否会影响产品生产产能？北京市科益丰生物技术发展有限公司GMP管理文件文件名称： 变更管理规程页 码： 10-9文件编号：SMP-ZL-QA-04-024生效日期：起 草 人：审 核 人：批 准 人： 变更评估参考表：01工艺变更 02供应商变更 03场地变更04有效期、复检期、储存条件变更 05厂房、设备设施、仪器仪表

17、 06标准变更07包装变更 08计算机系统 09其它分类评估类内容010203040506070810文件是否需要更新工艺规程？是否需要更新标准操作规程？是否需要更新相关程序文件？是否需要更新批生产记录？是否需要更新/起草质量标准？是否会与现行文件冲突？ 是否需要起草/更新工艺流程图？ 是否需要更新设备清单？是否需要更新验证总计划？是否需要更新工程项目主计划？是否需要更新稳定性研究计划？是否需要更新预防维修计划？分析是否需要新增分析设备/仪器是否影响方法开发？是否影响方法的等同性？是否影响批次的整体结果？是否影响标准品？是否影响检验方法？是否需要与供户的方法进行比较？是否需要进行稳定性研究？是否需要进行微生物评估？是否与内控标准冲突？是否影响取样方法？是否对环境监测有影响？北京市科益丰生物技术发展有限公司GMP管理文件文件名称： 变更管理规程页 码： 10-10文件编号：SMP-ZL-QA-04-024生效日期：起 草 人：审 核 人：批 准 人： 变更评估内容：01工艺变更 02供应商变更 03场地变更04有效期、复检