脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦循证汇总与展望.docx

1、脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缀沙坦循证汇总与展望目录脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缀沙坦循证汇总与展望1简介1逆转心室重构3临床获益:沙库巴曲缀沙坦VS.RAS抑制剂3长期治疗获益4心衰恶化与临床症状恶化6总结6参考文献7PARADIGM-HF试验结果公布后的5年多时间里，越来越多的数据进一步支持将脑啡肽酶抑制剂加入到传统的联合用药方案中。近日，JAmCollCardiolHF发表的一篇文章对沙库巴曲缀沙坦相关研究结果进行了回顾，并对其前景进行了展望，包括潜在的新适应证。简介2014年PARADIGM-HF试验结果公布后，沙库巴曲+缀沙坦的联合用药一举成为指南的心衰一级推荐用药。沙库巴曲颈沙坦是首个血管紧张

2、素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）,它是血管紧张素口受体拮抗剂（ARB）缀沙坦和脑啡肽酶抑制剂（NEPI）沙库巴曲两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物，同时具有ARB和NEPI的作用，可以通过同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶，起到利钠利尿、舒张血管以及预防和逆转心肌重构的作用（图Do心力衰竭NP系统激活RAAS激活ANP/BNPNP受体血管紧张素原Ang1AngII降解ARNI血管舒张1血压1交感神经活性I醛固酮水平1纤维化1肥大排钠、利尿AT1AngII作用减弱I，NP活性增强血管收缩f血压t交感神经活性f醛固酮t纤维化肥大图1血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂作用机制示意图注：RAAS,肾素

3、-血管紧张素-醛固酮系统；ANP,心房钠尿肽；BNP,B型利钠肽；ARNIz血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；NP,利钠肽；AT,血管紧张素受体;Ang,血管紧张素相比于依那普利，沙库巴曲缀沙坦与B型利钠肽和环鸟昔单磷酸(cGMP)水平降低相关，cGMP反映了利钠肽和脑啡肽酶抑制直接/间接作用弓I起的细胞内第二信使数量升高的水平。N末端B型利钠肽与N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)并不是脑啡肽酶抑制的直接底物，沙库巴曲缀沙坦治疗后肌钙蛋白水平显著降低，这反映出心脏壁应力和心肌损伤的明显改善。在PARADIGM-HF试验中，沙库巴曲缎沙坦表现出强大又稳定的NT-proBNP水平降低作用，通常发

4、生在前四周，在其他试验中更早。除此之夕卜，治疗显著降低了醛固酮、可溶性生长刺激因子基因表达2蛋白(ST2)、基质金属蛋白酶与其特异性抑制剂水平,反映其抑制心肌纤维化的能力。与依那普利相比,胶原蛋白氨基端前胶原肽1型PINP知111型PIIINP冰平降低胶原合成减少。PROVE-HF试验将进一步检测其他生物标记物。逆转心室重构ACEI、ARB、&受体阻滞剂与削庄再同步化治疗的临床获益源于对适应性心室扩张和肥厚以及收缩功能减退的作用。有人提出，脑啡肽酶也能够逆转这种心室重构。根据PARAMOUNTII期试验结果，相比缀沙坦单药治疗，沙库巴曲缀沙坦能够显著降低患者的左心房大小与容积;临床前急

5、性心肌梗死和心力衰竭模型也显示脑啡肽酶抑制剂可改善心室重构；在心衰或伴明显二尖瓣反流的患者中，二尖瓣反流与左心舒张末期充盈体积得到显著改善。PROVE-HF试验结果表明，沙库巴曲缀沙坦对心衰患者的左心室射血分数(LVEF)有9.4%(95CI8.8-9.9;P<0.001)的绝对提升，而这一结果与NT-proBNP的变化相关。这些研究也提示，沙库巴曲缀沙坦的临床获益或与其逆转心室重构的作用相关。正在招募患者的PARADIGM-MI试验，将会提供心梗后左室功能障碍/心衰的患者中脑啡吠酶抑制剂对心室重构影响方面的更多数据。另外，一项正在进行的试验比较了沙库巴曲缀沙坦与缀沙坦在无症状患者中的作

6、用。临床获益:沙库巴曲缀沙坦vs.RAS抑制剂PARADIGM-HF试验结果公布后的事后分析数据，提供了许多更细致的患者获益的临床视角。Effectofsacubitril/valsartancomparedwithenalaprilonclinical,mechanistic,andquality-of-lifeoutcomesinpatientswithheartfailureandreducedejectionfractionCVdeathorHFhospitalizationEffectestimate*(95%Cl)0.80(0.73,0.87)CVdeathHFhospitaliz

7、ationAll-causedeathFirstandrecurrentHFhospitalizationsEDvisitforHF.Aconsistentbenefitofsacubitril/valsartanonCVdeathorHFhospitalizationwasobservedinsubgroupsofI!l!HFrEFpatientsexaminedinPARADIGM-HF：<75yrAgeEjectionfraction>35%eGFR<60ml/min/1.73m0.80(071.0.89)0.79(0.71,0.89)0.84(0.76,0.93)0.

8、77(0.67,0.89)0.66(0.52,0.85)0.78(0.71,0.86)0.86(0.72,1.04)0.78(0.72,0.86)0.89(0.68,1.16)0.79(0.69,0.90)0.80(0.71,0.90)>60ml/min/1.73mSystolicBPs120mmHg(median)*>120mmHg(median)*0.79(0.71,0.89)0.81(0.71,0.92)NT-proBNP<l,615pg/ml(median)10.73(0.63,0.84)>1,615pg/ml(median)t0.40.60.81.01.2Sa

9、cubitril/valsartanbetter0.83(0.75,0.93)EnalaprilbetterfNT-proBNPAcGMPITroponinIPro-fibroticsignalingsST2*LVvolumes.57jf0LAvolumeyMitralE/e1ratiofDeclineineGFRAHealth-relatedQOLImprovementsinNYHAfunctionalclassSystolicbloodpressure图2沙库巴曲缀沙坦对心衰患者的临床、病理生理和生活质量结果的影响长期治疗获益有研究者使用一种精算方法评估了PARADIGM-HF试验中缅沙坦

10、组与沙库巴曲缀沙坦组55-65岁患者的估算寿命，结果显示相较缀沙坦单药治疗,沙库巴曲缀沙坦组患者寿命延长。ASurvivalafterAgeSSYrMeanSurvivalTime(yr)Enalapril:11.6Sacubitnl-valsartan:12.9BFreedomfromPrimaryEndPointafterAgeSSYrMeanSurvivalTime(yr)Enalapril:7.4Sacubitrik-valsartan:9.6EnalaprilSacubitnl-valsartan158280178276274267284210270208807315Enalapri

11、l14S2493S22S326019073131Sacubrtril-valsartan17125832324624419868IS0CSurvivalafterAge65YrDFreedomfromPrimaryEndPointafterAge65YrEnalapril:MeanSurvivalTime(yr)10.0Sacubitril-valsartan:11.4l-OOn0.75-0.50-Sacubitril-valsartan0.25-0.006570Enalapril:Sacubitril-valsartan:Difference:MeanSurvivalTime(yr)7.69

12、.2(95%Cl,0.7to2.S)P<0.0018590957580EnalaprilAge(yr)EnalaprilSacubitril-valsartan388343274267284210270208807314EnalaprilSacubitril-valsartan35232325324626019024419873136815图3PARADIGM-HF试验：根据数据模型预估的寿命延长状况按照美国的人口水平，如果临床获益都是通过沙库巴曲缀沙坦治疗得到的而不是ACEI/ARB,那么每年将会避免>28,000例死亡。通过模型估测的PARADIGM-HF试验中，5年内因心血管

13、事件/心衰住院的患者事件数为14。ACE<inhibitorp-BlockertlftlltlNNT=8MRAffflflfHIHJHfnnt=15CRTNNT=14ARNIvs.ACE-lnhibltortlltttttttttfttttttttSIARNIvs.imputedplacebolllTilTltllNNT=U图4模型估测的不同治疗下需要治疗患者数BACVMathaloneCVdeathorunplannedHFhoap<tAkzMonFO10W-UOperiod(5DHR.0.66(9S%CI0.5t0.85|p=0.001GroupASkuMWiVjlMrtmTr

14、MnertOraupB9lMvdHFTfMmerw000ooooooocuxinxjz8121MsssJO8oa0&270FoIowaopenodS)UnplamodHFho$p<Aiiz>bonaloneHU0.62(95%Cl0.48,0.82)p<0.0013530Kxt5w8oooooOS038ro££<8uceodojdAJIcausedeathFrequencyofunplannedHFhospiulizabon图5另一项荟萃分析中沙库巴曲缀沙坦与标准治疗的获益比对心衰恶化与临床症状恶化除了PARADIGM-HF试验中对发病率和死

15、亡率的降低获益，脑啡肽酶抑制剂+RAS抑制剂联合用药可减少临床中患者的其他非致死性恶化。即使在因心衰恶化住院的患者中，沙库巴曲缀沙坦也能降低重症监护的入住率(RR18%;P=0.005)、静脉收缩剂使用(RR31%;P<0.001)以及心室辅助装置植入、心脏移植和CRT植入的复合结局(RR22%;P=0.07)o与依那普利相比，沙库巴曲缀沙坦治疗的NYHA分级得到了改善，在随机分组后的8个月和12个月，NYHA>1级的患者病情恶化也更少。这一获益的潜在机制包括减少壁应力、心室扩张、心肌细胞损伤和肥厚以及纤维化等。利钠肽兴奋和交感神经抑制作用也可能提局)电稳定性。总结沙库巴曲缀沙坦是

16、一种有效、安全的药物，可以提高慢性HFrEF患者的生活质量并延为临床稳定。这个亚组的患者所有终点数值都低于非稳定性患者(有心衰住院史)，尽管最终有20%患者达到了临床终点，17%在随访期间死亡。在死亡的患者中，51%死于心血管疾病，此前无心衰住院史，60%的死亡是突然发生的。这些数据提示，尽管一些HFrEF患者在临床表现上稳定，医生也需要给患者提供脑啡肽酶抑制剂治疗。正在进行的PARADISE-MI试验将评估沙库巴曲缎沙坦在HFpEF合并急性心梗患者中的临床效果。在过去的5年中，沙库巴曲缀沙坦已成为慢性HFrEF综合药物治疗方案的基础；未来5年，可能会看到更广泛的临床实践，适应证也可能进一步拓展。需要注意的是，目前大多数沙库巴曲缀沙坦相关的研究来源于国外m期临床试验，国内研究对象人数较少，仍有诸多问题需要注意、思考。最后，使用沙库巴曲缀沙坦后，体内内源性利钠肽升高，血清BNP水平升高，目前所用的检测BNP的方法均会受到一定影响，那么在解释BNP水平时就需要考虑到ARNI的影响。参考文献1. KieranF,VaduganathanM,Slolmon.DS,etal.Sacubitril/Valsartan-NeprilysinInhibition5YearsAfterPARADIGM-HF.J