他汀在CKD患者实际应用

1、他汀在CKD患者实际应用BMJ 2010;341:c498616,958名年龄在名年龄在 33-81岁，无明确血管性疾病，有岁，无明确血管性疾病，有CKD分期记录（分期记录（eGFR或蛋白尿）的患者或蛋白尿）的患者糖尿病比例糖尿病比例（%）收缩压收缩压（mmHg）BMI（kg/m2）总胆固醇总胆固醇（mmol/L）非非CKD患者患者CKD患者患者Sarnak MJ, et al. Circulation 2003, 108:2154-2169BMJ 2010;341:c4986入选入选16,958名年龄在名年龄在 33-81岁，无明确血管性疾病，有岁，无明确血管性疾病，有CKD分期记录（分期记

2、录（eGFR或蛋白尿）的患或蛋白尿）的患者，平均随访者，平均随访24年。主要终点：主要冠心病终点和死亡的风险（年。主要终点：主要冠心病终点和死亡的风险（HR）CKD 2)与非与非2) 相比的主要终点风险相比的主要终点风险0.5 1 2 4Hemmelgarn BR, et al JAMA. 2010;303(5):423-429基于基于2002-2007加拿大阿尔伯塔省社区共加拿大阿尔伯塔省社区共920,958人的队列研究，使用尿试纸和蛋白人的队列研究，使用尿试纸和蛋白肌酐比率（肌酐比率（ACR）测定尿蛋白，平均随访）测定尿蛋白，平均随访35个月，评估尿蛋白与临床预后的关系个月，评估尿蛋白与临

3、床预后的关系主要终点：全因死亡、主要终点：全因死亡、MI和肾衰和肾衰全因死亡全因死亡2心梗心梗2蛋白尿程度蛋白尿程度蛋白尿程度蛋白尿程度发生率（发生率（/1000病人年）病人年）发生率（发生率（/1000病人年）病人年）入选入选40,548名名28-75岁患者，通过问卷调查岁患者，通过问卷调查CV危险因素，使用免疫法测定晨尿白危险因素，使用免疫法测定晨尿白蛋白浓度（蛋白浓度（UAC）, 平均随访平均随访961天（最长天（最长1139天），评估天），评估UAC与全因死亡、与全因死亡、CV死亡和非死亡和非CV死亡的关系。微量蛋白尿定义为死亡的关系。微量蛋白尿定义为20-200mg/L。Hilleg

4、e HL, et al. Circulation 2002;106;1777-1782尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度(UAC)对心血管死亡的影响更大对心血管死亡的影响更大1101001000尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度, UAC (mg/L）1100100010尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度, UAC (mg/L）风险比风险比 (HR）风险比风险比 (HR）心血管死亡心血管死亡非心血管死亡非心血管死亡Mark J. et al. Hypertension 2003;42;1050-1065传统危险因素传统危险因素非传统危险因素非传统危险因素老年老年男性男性高血压高血压高高LDL-C水平水平低低HDL-C水平水

5、平糖尿病糖尿病吸烟吸烟缺乏体力活动缺乏体力活动绝经绝经CVD家族史家族史蛋白尿蛋白尿同型半胱氨酸水平增高同型半胱氨酸水平增高脂蛋白脂蛋白a和载脂蛋白和载脂蛋白a异构体异构体脂蛋白残粒脂蛋白残粒贫血贫血异常钙异常钙/磷代谢磷代谢细胞外液容量超负荷细胞外液容量超负荷电解质失衡电解质失衡氧化应激氧化应激炎症（炎症（CRP）营养不良营养不良血栓形成因素血栓形成因素睡眠障碍睡眠障碍NO/内皮素失衡内皮素失衡n CKD的治疗包括：的治疗包括： 基于肾病类型的特异治疗；基于肾病类型的特异治疗； 评估和管理合并症；评估和管理合并症； 延缓肾功能丢失；延缓肾功能丢失； 预防和治疗心血管疾病（预防和治疗心血管疾病

6、（CVD）；）； 预防和治疗肾功能减退的并发症；预防和治疗肾功能减退的并发症； 准备肾衰竭和肾脏替代治疗；准备肾衰竭和肾脏替代治疗； 如果出现尿毒症征象，进行透析和肾移植治疗如果出现尿毒症征象，进行透析和肾移植治疗n 无论是否合并传统无论是否合并传统CVD危险因素，所有危险因素，所有CKD患者应视作心患者应视作心血管疾病的血管疾病的“极高危极高危”人群人群n 所有所有CKD患者应进行患者应进行CVD风险评估，包括：风险评估，包括： 评估评估“传统传统”CVD危险因素；危险因素； 部分患者依据部分患者依据“CKD相关相关”CVD危险因素的评估给予个体化治疗危险因素的评估给予个体化治疗n CVD危

7、险因素的治疗推荐应考虑到危险因素的治疗推荐应考虑到CKD患者的患者的“极高危极高危”状态状态KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification CKD患者的主要心血管危险因素目标值患者的主要心血管危险因素目标值 130/80mmHg 7.0%70mg/dL或降幅或降幅50%血压（血压（JNC7）糖化血红蛋白糖化血红蛋白（2007NKF KDOQI）LDL-C（ ESC/EAS 2011 ）他汀在他汀在CKD心血管风险管理中心血管

8、风险管理中发挥重要作用发挥重要作用在在动脉粥样硬化血管疾病动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物已超越所有其他类的药物。 美国介入心血管病专家美国介入心血管病专家 Eric Topol入选患者：入选患者：进展期进展期CKD患者（血肌酐患者（血肌酐1.7mg/dl)；无心肌梗死；无心肌梗死/冠脉血管成形冠脉血管成形术病史术病史.其中其中3056名患者为透析患者名患者为透析患者.Lancet 2011; 377: 218192主要动脉粥样硬化事件包括冠脉死亡、主要

9、动脉粥样硬化事件包括冠脉死亡、MI、非出血性卒中、所有血管重建、非出血性卒中、所有血管重建安慰剂安慰剂依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀事件发生率（事件发生率（%）随访时间（年）随访时间（年） SHARP为为CKD患者积极他汀治疗提供了依据患者积极他汀治疗提供了依据Lancet 2011; 377: 218192Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2.n入选入选26项他汀用于非肾脏替代治疗的项他汀用于非肾脏替代治疗的CKD患者的随机对照研究，患者的随机对照研究，n=25,017n治疗干预为他汀治疗治疗干预为他汀治疗 vs. 安

10、慰剂或未接受他汀治疗安慰剂或未接受他汀治疗19%全因死亡全因死亡心血管死亡心血管死亡25%非致死性心非致死性心血管事件血管事件20%0123456时间时间 (年年)0.200.100.050发生主要心血管事件的患者比例发生主要心血管事件的患者比例* *0.15慢性肾病慢性肾病相对危险降低相对危险降低 = 32%(绝对危险降低 = 4.1%)HR = 0.68 (95% CI 0.55, 0.84)P = 0.0003阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg (n=1505)阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg (n=1602)阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg (n=3324)阿托伐他汀阿托伐他汀 80 m

11、g (n=3225)eGFR正常正常相对危险降低相对危险降低 = 15%(绝对危险降低 = 1.4%)HR = 0.85 (95% CI 0.72, 1.00)P From David Waters Slides合并合并CKD的的CHD患者，强化阿托伐他汀治疗心血管获益更多患者，强化阿托伐他汀治疗心血管获益更多Am J Kidney Dis 53:741-750.CKD+阿托伐他汀阿托伐他汀CKD+常规治疗常规治疗无无CKD+常规治疗常规治疗无无CKD+阿托伐他汀阿托伐他汀Clin J Am Soc Nephrol 6: 664678, 2011. 研究研究入选患者入选患者治疗干预治疗干预结果

12、结果4D透析患者n=1225阿托伐他汀20mg vs. 安慰剂阿托伐他汀降低了LDL水平，但为显著降低主要终点事件AURORA透析患者n=2776瑞舒伐他汀10mg vs. 安慰剂瑞舒伐他汀降低了LDL水平，但未显著降低主要终点和冠心病事件SHARP透析患者n=9438辛伐他汀/依折麦布20/10mg vs. 安慰剂辛伐他汀/依折麦布降低了LDL水平，但未降低透析患者的主要终点事件Lancet 361: 20242031, 2003多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选2012名肾移植患者，随机给予氟伐他汀名肾移植患者，随机给予氟伐他汀40mg或或安慰

13、剂治疗，随访安慰剂治疗，随访5-6年。主要终点为主要不良心脏事件：包括心源性死亡、非致死性年。主要终点为主要不良心脏事件：包括心源性死亡、非致死性MI和心和心脏血管重建脏血管重建35%心源性死亡和心源性死亡和MI透析前期透析前期透析患者透析患者肾移植患者肾移植患者降低了心血管事件和死亡风险降低了心血管事件和死亡风险未降低心血管事件和死亡风险未降低心血管事件和死亡风险降低了心血管事件风险降低了心血管事件风险透析前期透析前期CKD和肾移植患者应积极给予他汀治疗，和肾移植患者应积极给予他汀治疗，以降低心血管事件风险！以降低心血管事件风险！他他汀汀挽救心脏挽救心脏保护肾脏保护肾脏n阿托伐他汀的几项亚组

14、分析阿托伐他汀的几项亚组分析 CARDS肾脏亚组肾脏亚组 GREACE 肾功能亚组肾功能亚组 ALLIANCE肾功能亚组肾功能亚组 TNT 肾功能亚组肾功能亚组入选入选2838名无名无CVD病史的糖尿病患者，随即给予阿托伐他汀病史的糖尿病患者，随即给予阿托伐他汀10mg或安慰剂，平均随访或安慰剂，平均随访3.9年。年。在基线和随访期内测量在基线和随访期内测量eGFR（MDRD法）和尿蛋白肌酐比值。法）和尿蛋白肌酐比值。eGFR每年净改善每年净改善（mL/min/1.73 m2/年）年）无蛋白尿无蛋白尿 P 有蛋白尿有蛋白尿0.38 PAm J Kidney Dis 2009;54:810-81

15、9.VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734.GREACE研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者 (n=1,586)，随访随访4年立普妥年立普妥(平均平均24mg) vs. 常规治疗常规治疗 (可能使用其他他汀可能使用其他他汀)。未使用他汀未使用他汀（n=704）其他他汀其他他汀（n=97）立普妥立普妥（n=783）-5.2%12%P0.0001 vs. 基线基线P0.0001 vs. 基线基线P=0.003 vs. 基线基线肌酐清除率变化百分比肌酐清除率变化百分比 (）4.9%129063-3

16、-6入选入选1768名有肾脏数据记录的名有肾脏数据记录的CHD患者，随机给予阿托伐他汀（平均患者，随机给予阿托伐他汀（平均40.5mg/日）或常规治疗，日）或常规治疗，平均随访平均随访54.3个月。其中个月。其中23.7%的患者合并的患者合并CKD。eGFR自基线的平均改变（自基线的平均改变（2)eGFR自基线的平均改变自基线的平均改变（2)Am J Kidney Dis 2009;53:741-750. MDRD评估法评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估公式评估(mL/min)P( 5.6%)( 8.3%)P( 1.4%)( 3.3%)02468

17、与基线相比的变与基线相比的变化化阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg (n=3,977)阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg (n=3,988)10eGFRShepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 阿托伐他汀的几项亚组分析显示，阿托伐他汀的几项亚组分析显示，他汀显著改善他汀显著改善DM或或CHD患者的肾功能患者的肾功能针对慢性肾病患者，针对慢性肾病患者，他汀是否有助于改善肾功能？他汀是否有助于改善肾功能？慢性肾病患者慢性肾病患者N = 56 例例优化治疗优化治疗 ACEI, ARB, 或二者均用或二者均用 BP 140/90

18、 mm Hg (随访随访1年年 BP: 133/84 mm Hg) 饮食饮食 低钠低钠 低蛋白低蛋白 低胆固醇低胆固醇 低脂肪低脂肪优化治疗优化治疗不加阿托伐他汀不加阿托伐他汀 (n=28)优化治疗优化治疗加阿托伐他汀加阿托伐他汀 * (n=28)优化治疗优化治疗1年年1 年年主要终点：主要终点： 尿蛋白排泄率尿蛋白排泄率 (UPE) 改变改变/ 肌酐清除率肌酐清除率 (CrCl) 改变改变Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.* 阿托伐他汀最大剂量可增阿托伐他汀最大剂量可增至至40 mg，使得，使得LDL-C水平水平降至降

19、至 120 mg/dL 或与基线或与基线相比相比LDL-C下降下降40%加阿托伐他汀加阿托伐他汀不加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率尿蛋白排泄率 (UPE) 改变改变肌酐清除率肌酐清除率 (CrCl) 改变改变n研究入选标准：有他汀对肾功能和蛋白尿数据记录；已发研究入选标准：有他汀对肾功能和蛋白尿数据记录；已发表或未发表；随机、对照或横断面研究；有关终末期肾病表或未发表；随机、对照或横断面研究；有关终末期肾病的研究除外，的研究除外，n=27n患者人数：患者人数：n=39,704n研究

20、终点：评估他汀对肾功能和尿蛋白的影响研究终点：评估他汀对肾功能和尿蛋白的影响J Am Soc Nephrol 17: 20062016,减少减少eGFR降低阿托伐他汀贡献最大（与其他他汀相比降低阿托伐他汀贡献最大（与其他他汀相比P0.001）阿托伐他汀：阿托伐他汀：（P0.00001)他汀减少他汀减少eGFR降低降低普伐他汀：普伐他汀：（P=0.27)辛伐他汀：辛伐他汀：（P=0.18)其他他汀：其他他汀：（P=0.28)Total ：（P=0.002)J Am Soc Nephrol 17: 20062016,白蛋白白蛋白 (g/24h)蛋白蛋白 (g/24h)白蛋白白蛋白/肌酐比肌酐比 (

21、mg/g)蛋白蛋白/肌酐比肌酐比 (mg/g)汇总汇总J Am Soc Nephrol 17: 20062016,Ann Intern Med. 2006;145:117-124研究入选标准：发表或完成于研究入选标准：发表或完成于1974年年1月到月到2005年年11月之间；随机、安慰剂对照的他汀研究；月之间；随机、安慰剂对照的他汀研究；有基线和随访后使用有基线和随访后使用24小时尿收集法测量的白蛋白或蛋白清除率或尿蛋白肌酐比值；小时尿收集法测量的白蛋白或蛋白清除率或尿蛋白肌酐比值；n=15患者数：患者数：n=1384; 平均随访时间：平均随访时间：24周周基于基线基于基线24小时尿蛋白排出率

22、分层的他汀疗效小时尿蛋白排出率分层的他汀疗效他汀对他汀对24h尿蛋白的影响尿蛋白的影响基线尿蛋白基线尿蛋白3月月周次 0452阶段阶段 1阶段阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点： 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 进展性肾病合并糖尿病进展性肾病合并糖尿病(N=353)1 型或型或2型糖尿病型糖尿病空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治疗治疗3月月PLANET-30-20-10010立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DM尿蛋白尿蛋白/肌酐的改变肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DM