药理学第二讲药动学

1、 基础学习 药理学（pharmacology）第一讲回顾 药物、药理学、药效学、药动学、新药药物、药理学、药效学、药动学、新药 新药研发过程新药研发过程 药物跨膜转运药物跨膜转运第二讲药动学一、药物的体内过程药药 物物血液循环中药物浓度血液循环中药物浓度靶组织上受体部位的药物浓度靶组织上受体部位的药物浓度吸收吸收分布分布 消除消除生物转化生物转化排泄排泄药理效应药理效应（一）吸 收吸收吸收 ：药物从给药部位进入血液循环的过程药物从给药部位进入血液循环的过程意义：意义：药效产生的快慢、强弱与其吸收速度、药效产生的快慢、强弱与其吸收速度、 程度相关程度相关影响药物吸收的因素1.药物的理化性质：药物

2、的理化性质： 分子量小、脂溶性高、分子量小、脂溶性高、 解离度小解离度小2.给药途径给药途径 雾化吸入雾化吸入舌下含服舌下含服肌内注射皮下肌内注射皮下 注射口服直肠皮肤给药注射口服直肠皮肤给药3.药物的剂型：药物的剂型：4.吸收环境：吸收环境：不同给药途径药物吸收过程和特点 口服给药：口服给药： 舌下给药：舌下给药： 直肠给药：直肠给药： 吸入给药：吸入给药： 经皮给药：经皮给药：最常用给药途径，主要在肠道吸收，最常用给药途径，主要在肠道吸收，有有“首关消除首关消除”吸收迅速、直接进入全身循环，吸收迅速、直接进入全身循环，可避免首关消除可避免首关消除在一定程度上避免首关消除在一定程度上避免首关

3、消除经肺泡吸收经肺泡吸收(100-200m2)吸收能力差、可阻止水溶性药物吸收吸收能力差、可阻止水溶性药物吸收 注射给药：注射给药： 皮下注射：吸收较慢皮下注射：吸收较慢 肌内注射：较皮下注射吸收快肌内注射：较皮下注射吸收快 皮下、肌内注射吸收速度与局部组织皮下、肌内注射吸收速度与局部组织 血流量及药物制剂有关血流量及药物制剂有关 静脉注射：直接进入血液循环，无吸收过静脉注射：直接进入血液循环，无吸收过 程，起效快程，起效快药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物注意：首关消除多的药物，机体可利用的少，不宜注意

4、：首关消除多的药物，机体可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝酸甘油等，临床给药应避免口服。如利多卡因、硝酸甘油等，临床给药应避免口服。口服。药物在吸收过程中受药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致进的酶灭活代谢导致进入体循环的活性药量入体循环的活性药量减少，这种现象称减少，这种现象称为为首首关关消除消除。2、分 布药物吸收后，随血液循环向全身各部输送的过程药物吸收后，随血液循环向全身各部输送的过程影响药物在体内分布因素：影响药物在体内分布因素： 1.1.药物的血浆蛋白结合率药物的血浆蛋白结合率 2. 2.体液的体液的pH值值 3. 3.器官的血流量：器官的血流量

5、：再分布再分布 4. 4.药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力 5. 5.体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障等体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障等药物与血浆蛋白结合的特点 结合型药物：不能跨膜转运结合型药物：不能跨膜转运 药理活性暂时消失药理活性暂时消失 消除慢、作用维持时间长消除慢、作用维持时间长 可逆性可逆性 饱和性饱和性 竞争性：竞争性：竞争性置换现象竞争性置换现象靶位靶位血浆血浆受体受体游离药物游离药物 A B 白蛋白白蛋白药物竞争蛋白结合部位药物竞争蛋白结合部位A 单独给甲药单独给甲药 B 甲药甲药+乙药乙药游离药物游离药物cell pH=7.0pH=7.4（体液、血液）（体液、血液）“同性相斥

6、，异性相吸同性相斥，异性相吸”弱碱性药物易进入细胞内，弱酸性药物易存在于细胞外液。弱碱性药物易进入细胞内，弱酸性药物易存在于细胞外液。临床意义：临床意义：碱化尿液或血液，促进酸性中毒药物的排泄碱化尿液或血液，促进酸性中毒药物的排泄酸化尿液或血液，促进碱性中毒药物的排泄酸化尿液或血液，促进碱性中毒药物的排泄中毒解救中毒解救3、生物转化 药物在体内发生化学结构和药理活性的变化称药物在体内发生化学结构和药理活性的变化称为为生物转化或代谢生物转化或代谢。 肝脏肝脏是药物生物转化的主要器官。是药物生物转化的主要器官。 生物转化生物转化分为两步（或两相）：分为两步（或两相）： 第一步：第一步：氧化、还原或

7、水解氧化、还原或水解 第二步：第二步：结合反应结合反应 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等药物经过生物转化后其药理活性发生改变：药物经过生物转化后其药理活性发生改变： 灭活：灭活：大多数药物代谢产物的药理活性减弱大多数药物代谢产物的药理活性减弱 或无活性或无活性 活化：活化：少数药物经生物转化后而出现药理活性少数药物经生物转化后而出现药理活性 有的药物经生物转化后产生有的药物经生物转化后产生毒性代谢物毒性代谢物药物代谢酶类型 专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶：非专一性酶：肝药酶肝药酶 1.1.选择性低选择性低 2.2

8、.变异性较大变异性较大 3.3.酶活性易受外界因素影响酶活性易受外界因素影响 肝肝药酶诱导剂：药酶诱导剂：增强增强 肝肝药酶抑制剂：药酶抑制剂：减弱减弱被肝药酶代谢的药物被肝药酶代谢的药物与肝药酶诱导剂或抑与肝药酶诱导剂或抑制剂合用时，应适当制剂合用时，应适当调整药物剂量。调整药物剂量。（四）排 泄 药物以原型或代谢产物的形式通过排泄器官或药物以原型或代谢产物的形式通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。分泌器官排出体外的过程。 肾脏（最主要）肾脏（最主要）、肺、肺、胆道胆道、唾液腺、乳腺、唾液腺、乳腺 影响肾脏排泄的因素：影响肾脏排泄的因素： 1. 肾功能肾功能 2. 尿液尿液pH值值 胆汁排

9、泄胆汁排泄&肝肠循环肝肠循环肝肠循环 由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物与葡萄糖醛酸结合型的代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成结合型的代谢产物，排泄入小肠后被酶水解又成为原型药物并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静为原型药物并被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环，这种现象为脉进入全身循环，这种现象为肝肠循环肝肠循环。 意义：使药物的作用时间延长。意义：使药物的作用时间延长。 如：随胆汁排泄的抗菌药物如多西环素等，因在如：随胆汁排泄的抗菌药物如多西环素等，因在胆汁中的浓度较高，可用于胆汁中的浓度较高，可用于治疗胆道感染治疗胆道感染。同时。同时需需

10、警惕蓄积中毒。警惕蓄积中毒。二、药物消除动力学 消除：消除：是指药物经分布、生物转化和排泄，血药是指药物经分布、生物转化和排泄，血药 浓度不断衰减的过程。浓度不断衰减的过程。 两种消除方式：两种消除方式： 一级动力学消除一级动力学消除：恒比消除恒比消除 零级动力学消除零级动力学消除：恒量消除恒量消除1.恒比消除：一级动力学消除u单位时间内体内药物浓度按单位时间内体内药物浓度按恒定比例恒定比例消除消除u消除速率与血药浓度成正比消除速率与血药浓度成正比u大多数药物在治疗量时，按此消除大多数药物在治疗量时，按此消除100、50、25、12.5.2.恒量消除：零级动力学消除u单位时间内体内药物浓度按单

11、位时间内体内药物浓度按恒定的量恒定的量消除消除u消除速率与血药浓度无关消除速率与血药浓度无关u药物剂量过大，超过恒比消除极限，机体药物剂量过大，超过恒比消除极限，机体以此方式消除以此方式消除1000、800、600、400、200、100三、体内药物的时量关系 时量关系：血药浓度随着时间的推移而发生血药浓度随着时间的推移而发生 变化的规律变化的规律 时效关系：药物效应随着时间的变化而变化药物效应随着时间的变化而变化 的规律的规律曲线下面积（曲线下面积（AUC）：）： 反应药物进入体循环的相对量。反应药物进入体循环的相对量。 时量和时效曲线时量和时效曲线可分为三期可分为三期： 1.潜伏期潜伏期

12、2.持续期持续期 3.残留期残留期非静脉给药的时量曲线安全范围安全范围高峰高峰浓度浓度高峰时间高峰时间最小中最小中毒浓度毒浓度最小有最小有效浓度效浓度潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期时间时间血药浓度血药浓度 为了使药物更好的发挥疗效和减少毒性反应为了使药物更好的发挥疗效和减少毒性反应，应测定病人的血药浓度，以便于选择，应测定病人的血药浓度，以便于选择最适最适当的药物剂量当的药物剂量和和给药间隔时间给药间隔时间，据此拟定合，据此拟定合理的治疗方案。理的治疗方案。时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射一次给药一次给药讨论如下图如下图，同一药物相同剂量的，同一

13、药物相同剂量的3种制剂，在口种制剂，在口服后分别测得的服后分别测得的3条时量曲线（条时量曲线（A、B、C），），其血药曲线下面积（其血药曲线下面积（AUC）值均相等，讨论）值均相等，讨论3种制剂的疗效那个最好？为什么种制剂的疗效那个最好？为什么？四、药动学重要参数与给药方案的设计、优化 消除半衰期消除半衰期 稳态血药浓度稳态血药浓度 生物利用度生物利用度 概念概念：血浆中药物浓度下降一半所需的时间血浆中药物浓度下降一半所需的时间 t1/2的意义：的意义： 1.1.t1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的反映机体消除药物的能力与消除药物的 快慢程度快慢程度 2. .根据根据t1/2确定给药间隔

14、时间：确定给药间隔时间： t1/2长，给药间隔时间长长，给药间隔时间长 t1/2短，给药间隔时间短短，给药间隔时间短（一）消除半衰期(t1/2)3.3.根据根据t1/2预计给药后达预计给药后达稳态血药浓度稳态血药浓度时间及停时间及停 药后药物从体内消除的时间：药后药物从体内消除的时间： 每间隔一个每间隔一个t1/2用药一次，则给药用药一次，则给药45个个t1/2后后 体内药物累积量基本达到稳态血药浓度体内药物累积量基本达到稳态血药浓度 一次用药后经过一次用药后经过45个个t1/2后体内药物经消除后体内药物经消除 仅剩下给药量的仅剩下给药量的3.12%4.4.肝肾功能不良者，药物的肝肾功能不良者

15、，药物的t1/2将相应延长，将相应延长， 此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或 给药间隔给药间隔5.5.按按t1/2的长短常将药物分为的长短常将药物分为5类：类： 超短效为超短效为t1/21 h 短效为短效为14 h 中效为中效为48 h 长效为长效为824h 超长效为超长效为24 h练习 已知某按恒比消除的镇静催眠药药，半衰已知某按恒比消除的镇静催眠药药，半衰期是期是2h，一次给药血药浓度，一次给药血药浓度200mg，最低有效，最低有效浓度为浓度为12.5mg，请问患者睡眠时间为有多长？，请问患者睡眠时间为有多长？ 如果一次给药剂量增加一倍，请大家计算一如

16、果一次给药剂量增加一倍，请大家计算一下患者的睡眠时间为几小时？是否增加了一倍下患者的睡眠时间为几小时？是否增加了一倍时间？时间？（二）稳态血药浓度(CSS) 按照按照一级动力学一级动力学规律消除的药物，其体规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至直至从体内消除的药物量和进入体内的从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等药物量相等时，体内药物总量不再增加时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为称为稳态血药浓度稳态血药浓度。 （坪值，坪浓度）（坪值，坪浓度） 达到稳态血药浓度越早，药物的疗效出现越快。达到稳态血药浓度越早，药物的疗效出现越快。 达到达到Css的时间仅决定于半衰期，与剂量、给药的时间仅决定于半衰期，与剂量、给药间隔及给药途径无关。间隔及给药途径无关。如何 在病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可于在病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可于开始给药时在开始给药时在安全用药范围内安全用药范围内采用负荷剂量。采用负荷剂量。1.口服：口服：首剂首剂维持量加倍维持量加倍能够迅速达到能够迅速达到Css，然后，然后 每隔一个每隔一个t1/2维持量给药一次。维持量给药一次。2.静脉滴注：静脉滴注：可将第一个可将第一个t1