药理-作用于血液及造血器官的药物

1、1第第29章章 作用于血液系统的作用于血液系统的药物药物【目的要求】1掌握肝素、香豆素类药物的药理作用、作用机制和临床应用。 2熟悉链激酶、尿激酶和阿替普酶的作用机制、作用特点及临床应用。 3了解其他作用于血液和造血器官药物的作用特点。2抗凝血药抗凝血药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药抗血小板药抗血小板药促凝血药促凝血药抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子血容量扩充药血容量扩充药34凝血系统凝血系统纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统5凝血系统凝血系统纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病抗凝血药抗凝血药溶栓药溶栓药6凝血系

2、统凝血系统纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统出出 血血促凝血药促凝血药抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药7aaaa（凝血酶原）（凝血酶原）a（凝血酶）（凝血酶）（纤维蛋白原）（纤维蛋白原）a（纤维蛋白单体）（纤维蛋白单体）内源性凝血途径内源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径交联纤维蛋白凝块多聚体交联纤维蛋白凝块多聚体接触面胶原纤维接触面胶原纤维组织损伤组织损伤释放释放因子因子 ，Ca2+第一节抗凝血药第一节抗凝血药通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过程的药物，通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过程的药物，临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。一、凝血酶

3、间接抑制药一、凝血酶间接抑制药肝素、低分子量肝素等肝素、低分子量肝素等二、凝血酶抑制药二、凝血酶抑制药香豆素类香豆素类89 肝素肝素化学结构及来源化学结构及来源D-葡萄糖胺、葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸和艾杜糖醛酸和D-葡萄糖醛酸交替组成的葡萄糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯粘多糖硫酸酯 分子量分子量530kDa药用者由猪肠粘膜和猪、牛肺中提取药用者由猪肠粘膜和猪、牛肺中提取体内过程体内过程口服不吸收，口服不吸收，常静脉给药常静脉给药多由单核巨噬细胞系统破坏多由单核巨噬细胞系统破坏10 【药理作用药理作用】1. 抗凝抗凝迅速迅速 强大强大 短效短效体内体外体内体外均有作用均有作用可延长凝血酶时间可延长

4、凝血酶时间2. 其它其它 调血脂：调血脂：使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒及极低密度脂蛋白胆固醇（乳糜微粒及极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）；）； 抗炎：抗炎：抑制炎症介质活性和炎症细胞活动；抑制炎症介质活性和炎症细胞活动； 抑制血管平滑肌细胞增殖，抗血管内膜增生；抑制血管平滑肌细胞增殖，抗血管内膜增生；抑制血小板聚集。抑制血小板聚集。1112lAT-是凝血酶（是凝血酶（a）及因子）及因子a、a、a、a等含丝氨酸残基的蛋白酶抑制剂。等含丝氨酸残基的蛋白酶抑制剂。lAT-与凝血酶等凝血因子通过与凝血酶等凝血因子通过精氨酸精氨酸-丝氨丝氨酸肽键酸肽键相结合，形成

5、相结合，形成AT-凝血酶复合物而凝血酶复合物而使酶灭活。使酶灭活。l肝素可加速这一反应达肝素可加速这一反应达1000倍倍以上以上抗凝作用机制抗凝作用机制13l 肝素肝素（负电荷）（负电荷）与与AT-中的中的赖氨酸残基（正赖氨酸残基（正电荷）电荷）结合成结合成可逆性复合物可逆性复合物后引起后引起AT-构象构象改变，使改变，使AT-所含的所含的精氨酸残基精氨酸残基更易与凝血更易与凝血因子的因子的丝氨酸残基丝氨酸残基结合。结合。l 形成肝素形成肝素-AT-凝血因子复合物后，肝素即凝血因子复合物后，肝素即从复合物上解离，再次与另一分子从复合物上解离，再次与另一分子AT-结合结合而被反复利用。而被反复利

6、用。14肝肝 素素AT凝血酶凝血酶肝素、肝素、 AT-、凝血酶在、凝血酶在血液中呈游离状态血液中呈游离状态肝素与肝素与AT-结合引起结合引起AT构象改变，大大增强了构象改变，大大增强了AT与凝血酶的结合与凝血酶的结合形成肝素形成肝素-AT-凝血酶凝血酶复合物，凝血酶失活复合物，凝血酶失活肝素从肝素肝素从肝素-AT-凝血酶复凝血酶复合物中解离，游离肝素再与合物中解离，游离肝素再与AT-结合继续发挥作用结合继续发挥作用肝肝 素素肝肝 素素肝肝 素素lAT-凝血因子复合物被单核凝血因子复合物被单核-巨噬细胞系巨噬细胞系统所消除。统所消除。1516aaaaa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白肝素参与

7、灭活的凝血因子肝素参与灭活的凝血因子17临床应用临床应用 1. 血栓栓塞性疾病：血栓栓塞性疾病：防治血栓形成和栓塞防治血栓形成和栓塞2. 弥散性血管内凝血（弥散性血管内凝血（DIC）：）：早期应用，防早期应用，防止凝血因子消耗引起的继发性出血。止凝血因子消耗引起的继发性出血。3. 防治心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术防治心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓形成后血栓形成4. 体外抗凝：体外抗凝：心导管检查、体外循环和血液透心导管检查、体外循环和血液透析等。析等。 18不良反应不良反应1. 出血出血 监测部分凝血酶时间（监测部分凝血酶时间（PTT）。轻度过量，停）。轻度过量，停药即可。严重

8、者静脉注射药即可。严重者静脉注射硫酸鱼精蛋白（带正硫酸鱼精蛋白（带正电）电）中和肝素，解救。中和肝素，解救。 2. 血小板减少症血小板减少症 肝素引起的一过性血小板聚集，肝素引起的一过性血小板聚集， 免疫反应：免疫反应：PF4-肝素肝素-IgG复合物。复合物。3. 其它：过敏反应，长期应用致骨质疏松和骨折。其它：过敏反应，长期应用致骨质疏松和骨折。禁忌症对肝素过敏，出血倾向、严重高血压、细对肝素过敏，出血倾向、严重高血压、细菌性心内膜炎，肝肾功能不全等。菌性心内膜炎，肝肾功能不全等。药物相互作用药物相互作用肝素肝素 酸性药物酸性药物1920低分子量肝素低分子量肝素 (LMWH)l 由普通肝素直

9、接分离而得或通过酶解或化学降解所得到由普通肝素直接分离而得或通过酶解或化学降解所得到的片断。的片断。l 分子量低于分子量低于6.5KDl LMWH分子链较短，不能与分子链较短，不能与AT-和凝血酶同时结合成和凝血酶同时结合成复合物，复合物，选择性抗凝血因子选择性抗凝血因子a活性活性，对凝血酶及其他对凝血酶及其他凝血因子影响小。凝血因子影响小。l 出血并发症发生较少出血并发症发生较少 依诺肝素依诺肝素 替地肝素替地肝素21基本结构基本结构4-羟基香豆素羟基香豆素双香豆素、华法林双香豆素、华法林香豆素类香豆素类（口服抗凝血药）（口服抗凝血药）双香豆素双香豆素华法林华法林4-羟基香豆素羟基香豆素香豆

10、素香豆素22l 拮抗维生素拮抗维生素Kl 使凝血因子使凝血因子(、)停留在非停留在非活化前体状态，阻碍凝血活化前体状态，阻碍凝血l 间接抗凝间接抗凝 体外无效体外无效l 作用缓慢、持久作用缓慢、持久药理作用药理作用23氢醌型氢醌型VitK环氧型环氧型VitK a a a a-羧化酶羧化酶维生素维生素K环环氧还原酶氧还原酶香豆素类香豆素类无活性前体无活性前体活化活化机制机制24l 防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病l 需要快速抗凝者应先选用肝素需要快速抗凝者应先选用肝素 再用香豆素类维持治疗再用香豆素类维持治疗临床应用临床应用25l自发性出血：最严重者为颅内出血。需自发性出血：最严重者为颅内出

11、血。需根据凝血酶原时间调整香豆素类剂量。根据凝血酶原时间调整香豆素类剂量。l解救：解救：中重度静注大量维生素中重度静注大量维生素K，更重更重者立即输血。者立即输血。 不良反应不良反应26药物相互作用药物相互作用l 作用增加作用增加（）与血浆蛋白结合率高的药物（阿司（）与血浆蛋白结合率高的药物（阿司匹林、保泰松）匹林、保泰松）（）维生素（）维生素K缺乏时（广谱抗生素抑制缺乏时（广谱抗生素抑制肠道产生肠道产生VitK的菌群）的菌群）l 作用减弱作用减弱肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、利肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、利福平）福平）27纤维蛋白溶解系统组成纤维蛋白溶解系统组成纤溶酶原纤溶酶纤溶酶

12、原纤溶酶 水解纤维蛋白水解纤维蛋白(原原)纤溶酶激活剂纤溶酶激活剂 组织型纤溶酶原激活剂（组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）纤溶酶抑制物纤溶酶抑制物 氨甲苯酸氨甲苯酸(PAMBA)生理作用：生理作用：溶解生理情况下血管壁上的血栓溶解生理情况下血管壁上的血栓28-纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物氨甲苯酸氨甲苯酸链激酶链激酶尿激酶尿激酶+纤溶酶纤溶酶纤溶酶原纤溶酶原29l激活纤溶酶激活纤溶酶l溶解血栓溶解血栓l治疗急性血栓栓塞性疾病治疗急性血栓栓塞性疾病l需早期用药需早期用药 l缺点缺点多对纤维蛋白溶解缺乏特异性多对纤维蛋白溶解缺乏特异性诱发严重出血诱发严重出血本类药物作用本类药物作

13、用30lC族族-溶血性链球菌产生的蛋白质溶血性链球菌产生的蛋白质l机理：机理：能与纤溶酶原结合，形成能与纤溶酶原结合，形成 SK纤纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。酶，溶解纤维蛋白。链激酶链激酶 streptokinase(SK)治疗血栓栓塞性疾病治疗血栓栓塞性疾病（1）静脉注射：静脉注射：治疗动静脉内新鲜血栓形成治疗动静脉内新鲜血栓形成和栓塞（急性肺栓塞、深部静脉栓塞）。和栓塞（急性肺栓塞、深部静脉栓塞）。（2）冠脉注射：冠脉注射：使阻塞冠脉再通，恢复血流使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注，心梗早期治疗。灌注，心梗早期治疗。早期用药为佳早期

14、用药为佳31不良反应不良反应出血，注射部位出现血肿。出血，注射部位出现血肿。3233人尿中分离得到的糖蛋白，无人尿中分离得到的糖蛋白，无抗原性。抗原性。直接激活纤溶酶原，发挥溶血栓作用。直接激活纤溶酶原，发挥溶血栓作用。临床应用同临床应用同SK。UK可被可被PAI中和，产生的纤溶酶可被中和，产生的纤溶酶可被a-AP灭活，需大剂量灭活，需大剂量UK耗竭耗竭PAI和和a-AP,才才能发挥溶栓作用。能发挥溶栓作用。尿激酶尿激酶(urokinase UK)34l内源性内源性t-PA由血管内皮产生由血管内皮产生l机制：机制：激活内源性纤溶酶原转变为纤溶酶；激活内源性纤溶酶原转变为纤溶酶；l具有选择性，作

15、用于血栓中的纤维蛋白，具有选择性，作用于血栓中的纤维蛋白，对循环血液中纤溶酶原作用弱，对循环血液中纤溶酶原作用弱，引起出血引起出血的副作用小于的副作用小于SK。l作用迅速作用迅速l静滴用于急性心肌梗塞、肺栓塞、脑栓塞。静滴用于急性心肌梗塞、肺栓塞、脑栓塞。组织型纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物(t-PA)二、纤维蛋白溶解抑制药氨甲苯酸（氨甲苯酸（PAMBA）竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，抑制纤维溶酶原不能转变为纤溶酶，抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。蛋白的溶解，产生止血作用。高浓度时抑制纤溶酶活性高浓度时抑制纤溶酶活性用于纤溶亢进所致出血用于纤溶亢进所致出血3536第四节第四节 促凝血药促凝血药维生素维生素K（vitamin K）基本结构为甲萘醌。基本结构为甲萘醌。K1：存在于植物中：存在于植物中K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性脂溶性水溶性水溶性37维生素维生素 K l羧化酶的辅酶羧化酶的辅酶l参与凝血因子参与凝血因子、抗凝