药物对血液系统的毒性作用-教材第4版

1、主讲教师主讲教师临床药学教研室临床药学教研室 许多临床常用的药物会对造血系统产生可逆或许多临床常用的药物会对造血系统产生可逆或不可逆的损伤，不可逆的损伤，药物引起的造血系统疾病约占药物不药物引起的造血系统疾病约占药物不良反应的良反应的10%10%，其中有些病情严重，死亡率高达，其中有些病情严重，死亡率高达32.5%32.5%。药源性血液病药源性血液病预期性反应（剂量相关）预期性反应（剂量相关）非预期性反应（敏感个体）非预期性反应（敏感个体）各种给药途径均可诱发造血系统疾病。各种给药途径均可诱发造血系统疾病。目 录1 1，血液系统的组成和生理功能，血液系统的组成和生理功能2 2，药物对血液系统的

2、毒性作用类型与机制，药物对血液系统的毒性作用类型与机制3 3，药物血液毒性的检测和研究方法，药物血液毒性的检测和研究方法血液系统血液系统血液血液细胞成分细胞成分液体成分液体成分造血组织及器官造血组织及器官骨髓骨髓脾脾淋巴结、淋巴淋巴结、淋巴单核单核- -吞噬细胞组织吞噬细胞组织血液的主要成分血液的主要成分血浆55血细胞 45血细胞红细胞红细胞白细胞血小板嗜中性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞淋巴细胞单核细胞 双面凹状圆盘状的红细胞双面凹状圆盘状的红细胞 循环血平均生存期循环血平均生存期 120天天主要功能主要功能运输运输O2、CO2参与代谢参与代谢 维持血浆胶体渗透压对抗侵入的微生物所必需的血浆

3、凝固所必需的蛋白质 钠、钾葡萄糖、氨基酸、脂质尿素、尿酸、肌酐血液系统的主要功能：1）运输功能（O2、激素、营养物质、代谢产物、CO2等）2）缓冲功能（调节pH值，维持机体内环境稳态）3）参与生理性止血功能4）参与体温调节（血液中的水比热较大）5）免疫防御功能l 正常血液系统具有旺盛的增殖和正常血液系统具有旺盛的增殖和再生能力，以维持其功能再生能力，以维持其功能l 健康成年人各种血细胞生成速度：健康成年人各种血细胞生成速度：100100万万300300万万/s/s血细胞的生成血细胞的生成血细胞的生成血细胞的生成血细胞的寿命血细胞的寿命红细胞：红细胞：120120天天粒细胞、血小板：粒细胞、血小

4、板：1010天天淋巴细胞：几小时淋巴细胞：几小时 几年几年造血器官造血器官出生后，主要的造血器官：出生后，主要的造血器官：红骨髓红骨髓、脾脾、淋巴结淋巴结各种血细胞的祖先是各种血细胞的祖先是多能造血干细胞多能造血干细胞，位于红骨，位于红骨髓，在不同的微环境下，髓，在不同的微环境下，发育为各系血细胞发育为各系血细胞。骨髓的组织结构骨髓的组织结构(1)造血干细胞造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells HSC） * 高度自我更新能力（高度自我更新能力（Self renewal） * 多向分化潜能多向分化潜能(2)定向祖细胞定向祖细胞(Comitted progenitors)

5、* 自我更新能力大为降低。自我更新能力大为降低。 * 对对造血生长因子造血生长因子（HGF）具有较高的敏感性具有较高的敏感性(3)前体细胞前体细胞(precursors)阶段阶段 * 幼稚细胞幼稚细胞终末细胞终末细胞血细胞的生成血细胞的生成骨髓造血的调节骨髓造血的调节 血细胞的产生过程需要一系列血细胞的产生过程需要一系列造血生长因子（造血生长因子（HGFHGF）的参的参与及调控，分为与及调控，分为集落刺激因子（集落刺激因子（CSFCSF）和和白细胞介素（白细胞介素（IL IL）两大类，不同的两大类，不同的HGFHGF作用于造血系统的不同细胞。作用于造血系统的不同细胞。 主要有：主要有： 粒细胞

6、集落刺激团子粒细胞集落刺激团子(G-CSF) 、巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) 、单核单核-粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、红细）、红细胞生成素胞生成素(EPO) 、血小板生成素血小板生成素(TPO)、干细胞因子、干细胞因子（SCF）、白介素）、白介素-3（IL-3） 造血微环境造血微环境造血微环境造血微环境 ( ( HEMOPOIETIC MICROENVIROMENT ) 指造血干细胞定居、存活、增殖、分指造血干细胞定居、存活、增殖、分化和成熟的场所，包括造血器官中的基质细化和成熟的场所，包括造血器官中的基质细胞、基质细胞分泌的细胞外基质和各

7、种造血胞、基质细胞分泌的细胞外基质和各种造血因子，以及进入造血器官的神经和血管，在因子，以及进入造血器官的神经和血管，在血细胞形成过程中起调控、诱导和支持作用。血细胞形成过程中起调控、诱导和支持作用。 除上述调节因子外，造血过程的调节还与除上述调节因子外，造血过程的调节还与骨髓内的骨髓内的造造血微环境血微环境有关。骨髓内微环境由血管、血窦、网状细胞、有关。骨髓内微环境由血管、血窦、网状细胞、网状纤维基质及神经等构成，其间杂以造血细胞，即网状纤维基质及神经等构成，其间杂以造血细胞，即造血造血岛岛。骨髓血流与造血的关系十分密切，各种造血物质及其。骨髓血流与造血的关系十分密切，各种造血物质及其刺激物

8、只有通过血流才能进入骨髓，造血物质得到营养成刺激物只有通过血流才能进入骨髓，造血物质得到营养成分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化时，血流减少。分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化时，血流减少。 骨髓造血的调节因子骨髓造血的调节因子干细胞粒红巨核巨噬系淋巴系BT嗜碱系嗜酸系巨噬系粒系粒单系巨核系红系血细胞生成模式图淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞原粒细胞原巨核细胞血小板（100109/L 300109/L）红细胞（5.51012/L4.51012/L）网织红细胞白细胞（5.0109/L 10.0109/L）从骨髓中释放血液形成（1）白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞 （4.3109/L） 嗜酸性粒细胞（0.21

9、09/L） 嗜碱性粒细胞（0.07109/L） 单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞（胸腺，细胞免疫）B细胞（骨髓，体液免疫）血液形成（2）血液毒性（hematotoxicity)1.1.概念概念 药物对血液的形成和功能的影响药物对血液的形成和功能的影响2.2.内容内容u 对红细胞的毒性作用对红细胞的毒性作用u 骨髓抑制骨髓抑制u 对白细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用u 对血小板的毒性作用对血小板的毒性作用基本类型： 1）抑制血红蛋白与氧的结合造成机体缺氧 2）破坏红细胞使得外周血红细胞减少造成贫血红细胞毒性作用高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症溶血性贫血溶血性贫血巨幼细胞贫血

10、和铁粒幼巨幼细胞贫血和铁粒幼细胞贫血细胞贫血低氧血症低氧血症高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白的形成高铁血红蛋白的形成 MetHb丧失结合氧的能力丧失结合氧的能力 Hb（Fe2+） MetHb （Fe3+） 概念概念 血红蛋白中的血红蛋白中的Fe2+对化学氧化极为敏感，可被氧化对化学氧化极为敏感，可被氧化失去一个电子变为失去一个电子变为Fe3+，色素呈绿棕色或黑色，失去携，色素呈绿棕色或黑色，失去携氧功能，当血液中高铁血红蛋白（氧功能，当血液中高铁血红蛋白（MetHb）超过血红蛋）超过血红蛋白（白（Hb）总量的）总量的1%1%时，称为高铁血红蛋白血症。时，称为高铁血红蛋白血症。肠源性

11、发绀肠源性发绀：大量进食含有亚硝酸盐的变质蔬菜，：大量进食含有亚硝酸盐的变质蔬菜，引起的高铁血红蛋白血症，出现发绀。引起的高铁血红蛋白血症，出现发绀。 高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症 红细胞在红细胞在MetHbMetHb形成的不利情况下，具有使其还原的形成的不利情况下，具有使其还原的能力，这种能力可通过下述三种途径实现：能力，这种能力可通过下述三种途径实现：(1)(1)自发的自发的NADHNADH依赖依赖MetHbMetHb还原酶系统还原酶系统; ;(2)(2)处于休眠状态的低活性处于休眠状态的低活性NADPHNADPH依赖依赖MetHbMetHb还原酶还原酶系统系统; ;(3)(3)其它非

12、酶路径的其它非酶路径的MetHbMetHb还原反应。还原反应。需要外源性物质需要外源性物质(如如亚甲蓝亚甲蓝、高、高压氧压氧)激活激活还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽（GSH）、抗、抗坏血酸、半胱氨坏血酸、半胱氨酸等酸等6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽还原酶NADPNADPH磷酸己糖通路磷酸己糖通路此通路是红细胞获得此通路是红细胞获得NADPH的的唯一途径唯一途径保护细胞免受氧化损伤NADPHNADP+H+MetHb-Fe3+Hb-Fe2+MetHb还原酶亚甲蓝白亚甲蓝亚甲蓝激活亚甲蓝激活NADPH依赖依赖MetHb还原酶系统还原酶系统保护细胞免受

13、氧化损伤1 1免疫性溶血性贫血免疫性溶血性贫血 某些药物如某些药物如甲基多巴甲基多巴、青霉素青霉素、奎尼丁奎尼丁、头孢菌素头孢菌素等，通过由等，通过由IgGIgG、IgMIgM抗体介导的与抗体介导的与红细胞表面的抗原相互作用造成红细胞损伤而发生溶血，红细胞表面的抗原相互作用造成红细胞损伤而发生溶血，多数与多数与药物剂量药物剂量和和疗程疗程无直接相关。无直接相关。IIII型超敏反应型超敏反应 溶血性贫血溶血性贫血2 2氧化性溶血性贫血：氧化性溶血性贫血： 正常情况下机体保护红细胞免受氧化损伤的机制：正常情况下机体保护红细胞免受氧化损伤的机制：NADH-NADH-高铁血红蛋白还原酶、谷胱甘肽通路、

14、超氧高铁血红蛋白还原酶、谷胱甘肽通路、超氧化物歧化酶等；化物歧化酶等；药物诱发红细胞氧化损伤，严重程度取决于药物诱发红细胞氧化损伤，严重程度取决于药物药物剂量剂量；硫化血红蛋白，海因茨体；硫化血红蛋白，海因茨体； 溶血性贫血溶血性贫血2 2氧化性溶血性贫血：氧化性溶血性贫血： 引发氧化溶血的三种情况：引发氧化溶血的三种情况：p能引起高铁血红蛋白血症的氧化药物，如能引起高铁血红蛋白血症的氧化药物，如非那西非那西丁丁、磺胺类磺胺类、氨苯砜氨苯砜；p体内存在异常血红蛋白，体内存在异常血红蛋白，HbMHbM，HbHHbH；p遗传性遗传性G-6-PD G-6-PD 缺乏者，缺乏者，伯氨喹伯氨喹、奎宁奎宁

15、、磺胺类磺胺类、亚甲蓝亚甲蓝等，最为多见；等，最为多见； 溶血性贫血溶血性贫血巨幼细胞贫血和铁粒幼细胞贫血巨幼细胞贫血和铁粒幼细胞贫血 药源性巨幼细胞贫血由干扰叶酸或维生素B12吸收和利用的药物以及抗代谢药引起。 低氧血症低氧血症 碳氧血红蛋白的形成碳氧血红蛋白的形成 一氧化碳经呼吸道进入人体后，与一氧化碳经呼吸道进入人体后，与HbHb结合成碳氧结合成碳氧血红蛋白，血红蛋白，COCO与与HbHb的亲和力要比的亲和力要比O O2 2与与HbHb的亲和力的亲和力大大 200250 200250 倍；碳氧血红蛋白一旦形成不易解离，倍；碳氧血红蛋白一旦形成不易解离，而且在碳氧血红蛋白存在时，能阻碍氧合

16、血红蛋白而且在碳氧血红蛋白存在时，能阻碍氧合血红蛋白的解离，加深组织缺氧，引起低氧血症。的解离，加深组织缺氧，引起低氧血症。 氰化物和硫化物中毒氰化物和硫化物中毒 机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞的呼吸链和进行有氧代谢素氧化酶，阻断细胞的呼吸链和进行有氧代谢能量的产生。能量的产生。 中毒时，直接影响神经系统和心血管系统，中毒时，直接影响神经系统和心血管系统，造成系统的氧中毒，目前尚无很好的解决方法。造成系统的氧中毒，目前尚无很好的解决方法。 抢救方法：静脉注射硫代硫酸钠，吸氧抢救方法：静脉注射硫代硫酸钠，吸氧u 骨髓抑制骨髓抑制对细

17、胞生长、对细胞生长、DNADNA合成和有丝分裂有不良合成和有丝分裂有不良作用的药物容易影响造血细胞，导致血细作用的药物容易影响造血细胞，导致血细胞数量及功能的改变。胞数量及功能的改变。血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞减少症。减少症。Company Logo 药物对骨髓造血功能最严重的损伤药物对骨髓造血功能最严重的损伤 骨髓造血功能衰竭综合症骨髓造血功能衰竭综合症 （获得性）（获得性） 红骨髓显著减少，骨髓造血功能低下、红骨髓显著减少，骨髓造血功能低下、全血细胞减少全血细胞减少 出血、贫血、感染出血、贫血、感染再生障碍性贫血再生障碍性贫血发病率：不到百万分

18、之五，病死率达发病率：不到百万分之五，病死率达50%50%，中位生存期为中位生存期为3 3个月个月 再生障碍性贫血是药物对骨髓造血机能最严重的再生障碍性贫血是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。损伤。很多化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种很多化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种损伤，比如损伤，比如苯苯、三硝基甲苯、有机砷、三硝基甲苯、有机砷、抗肿瘤药抗肿瘤药( (氮芥等烷化剂、抗代谢药氮芥等烷化剂、抗代谢药) )、抗生素抗生素( (氯霉素等氯霉素等) )、抗甲状腺药抗甲状腺药( (他巴唑他巴唑) )、解热镇痛药（保泰松，羟基、解热镇痛药（保泰松，羟基保泰松等保泰松等) )、抗癫痫药（苯妥英钠，乙琥胺

19、）以及、抗癫痫药（苯妥英钠，乙琥胺）以及肼苯哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离辐射如肼苯哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离辐射如x x线、线、放射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑制骨放射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑制骨髓的造血功能，导致血细胞减少。髓的造血功能，导致血细胞减少。再生障碍性贫血再生障碍性贫血l 与药物剂量有关，只要接受了足够的剂量，任何与药物剂量有关，只要接受了足够的剂量，任何人都能发生再生障碍性贫血，如抗肿瘤药阿糖胞苷、人都能发生再生障碍性贫血，如抗肿瘤药阿糖胞苷、甲氨蝶呤，等；甲氨蝶呤，等；l 抗生素（氯霉素）抗生素（氯霉素）, ,磺胺药磺胺药, ,保泰松，氨基比林等保泰松，

20、氨基比林等引起再障与剂量关系不大，而和个人的敏感性有关。引起再障与剂量关系不大，而和个人的敏感性有关。后者的后果往往较为严重。后者的后果往往较为严重。再生障碍性贫血再生障碍性贫血药物对白细胞的毒性作用 粒细胞减少症粒细胞减少症 药源性白血病药源性白血病 较常见，较常见，40%40%； 中性粒细胞和单核细胞毒性药物可能引发：中性粒细胞和单核细胞毒性药物可能引发：感感染染； 有丝分裂抑制剂，长期、大剂量用药；有丝分裂抑制剂，长期、大剂量用药； 白细胞计数低于白细胞计数低于3.03.010109 9 /L/L，称为，称为粒细胞减少粒细胞减少症；症；白细胞计数低于白细胞计数低于1.01.010109

21、9 /L/L，或外周血中性粒，或外周血中性粒细胞低于细胞低于0.50.510109 9/L/L，称为，称为粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症。 粒细胞减少症粒细胞减少症常见引发药物：常见引发药物：直接抑制骨髓造血细胞直接抑制骨髓造血细胞 呈非选择性，长期、大剂量呈非选择性，长期、大剂量用药，影响细胞代谢，也可损伤骨髓微环境，如用药，影响细胞代谢，也可损伤骨髓微环境，如肿瘤肿瘤化疗药化疗药等；等；特异质反应特异质反应 剂量不相关，剂量不相关，氯霉素氯霉素、磺胺类磺胺类；免疫机制免疫机制 药物作为半抗原产生白细胞抗体使中性粒药物作为半抗原产生白细胞抗体使中性粒细胞或祖粒细胞的破坏增加，如细胞或祖粒细胞的破坏

22、增加，如普鲁卡因胺普鲁卡因胺，奎尼丁奎尼丁等。等。 糖皮质激素糖皮质激素、乙醇乙醇 粒细胞减少症粒细胞减少症 药源性白血病药源性白血病 从用药到发病潜伏期从用药到发病潜伏期120120年不等，与原发性不同年不等，与原发性不同是发病前有一段较长时间的贫血、白细胞减少或是发病前有一段较长时间的贫血、白细胞减少或骨髓增生异常综合征的血液学改变。骨髓增生异常综合征的血液学改变。 AML AML、MDSMDS 一般一般4040岁以上发病，病情发展迅速，治疗效果差，岁以上发病，病情发展迅速，治疗效果差，且预后不良，中位生存期仅且预后不良，中位生存期仅3 3个月，完全缓解率个月，完全缓解率2-2-16%16%（原发（原发70%70%）。）。 引起药源性白血病的药物：引起药源性白血病的药物： 1. 1. 抗肿瘤药（烷化剂、抗癌抗生素、抗代谢药、抗有丝抗肿瘤药（烷化剂、抗癌抗生素、抗代谢药、抗有丝分裂药、依托泊苷、替尼泊苷）分裂药、依托泊苷、替尼泊苷） 2. 2. 治疗银屑病药（乙双吗啉、白消安等）治疗银屑病药（乙双吗啉、白消安等） 3. 3. 抗菌药物（氯霉素