肿瘤微环境的异质性对疗效的影响

1、肿瘤微环境异质性肿瘤微环境异质性对疗效的影响对疗效的影响肿瘤微环境异质性在健康的组织中，细胞间质在抑制肿瘤发生中发挥了重要的作用。然而在细胞向癌细胞转化的过程中微环境发生了改变，这种改变使得癌细胞在体内更容易发育。这种微环境改变包括成纤维细胞的产生、免疫细胞的迁移和脉管系统的发育三个方面。这样微环境的不同造成了只有某一些突变下的肿瘤细胞才能良好的生存，这也就进一步造成了肿瘤的异质性。微环境异质性的起源与影响成纤维细胞成纤维细胞位于细胞间质，维持组织的框架结构。成纤维细胞可以转化为癌相关成纤维细胞（CAF）。癌相关成纤维细胞增殖更快、细胞分泌增多，可以显著的促进癌症发生。细胞分泌出的蛋白水解酶可

2、以导致组织的重塑；促血管生成因子可以导致新血管形成、细胞外基质沉积。微环境异质性的起源与影响脉管系统肿瘤的脉管系统是一个动态系统，部分由原有的脉管分化而来，部分重新形成。由于脉管系统具有组织特异性，在肿瘤中的脉管系统依然保持一定原有组织的特性。由于血管分布不均匀、组织混乱，肿瘤组织内部的压力经常变化，部分组织甚至处于缺氧或者营养不良状态。微环境异质性的起源与影响脉管系统肿瘤组织内的血管密度不均匀使得肿瘤内的异质性增加，使得不同部分组织进行药物治疗收到的效果不同。在许多癌症（如结直肠癌、肺癌、乳腺癌等）中微血管密度可以成为一项重要的预评估治疗效果的数据。微环境异质性的起源与影响免疫细胞免疫系统可

3、以识别并抑制肿瘤组织生长，不论是先天性免疫还是适应性免疫都有预防肿瘤发生的作用，但是免疫抑制机制可以阻断这一过程。在肿瘤环境中免疫细胞受到CAF分泌物、脉管系统分布、肿瘤细胞的影响，其产生和识别功能都与正常免疫细胞有很大不同。许多研究表明，特殊的微环境特点（如巨噬细胞介导的免疫抑制）可以使得肿瘤治疗效果下降。此外，在一些癌症中，高含量的B细胞预示着较好的治疗效果。肿瘤间质的抗药性成纤维细胞早期实验表明，在损伤或者放射性条件下，成纤维细胞可以更好的支持肿瘤细胞生长。最近的研究也证实，成纤维细胞分泌的多种物质（如干细胞生长因子HGF、促血管生成血小板生长因子C）与药物抑制作用呈显著正相关，意味着它

4、们可以使肿瘤细胞产生药物抗性。肿瘤间质的抗药性脉管系统由于肿瘤内的脉管系统分布不均匀，导致药物难以对整个肿瘤组织发挥作用。部分化疗药物可能会诱导内皮细胞产生白细胞介素-6、组织金属蛋白酶抑制剂等物质以保护肿瘤细胞。此外，血管周围的细胞对于肿瘤组织也具有一定的保护作用。肿瘤间质的抗药性免疫细胞在抑制血管生成的疗法中，癌症相关巨噬细胞（TAMs）可以分泌出生物因子来补充损失的血管内皮生长因子（VEGF）。在放疗后，检测到前列腺癌患者血清中介导巨噬细胞转运的因子浓度上升，在乳腺癌患者中的研究发现，CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞和巨噬细胞都与癌症的复发生有关。针对肿瘤微环境的药物成纤维细胞目前有数

5、种金属蛋白酶抑制剂药物正处于研发阶段当中，但是在研发过程中发现此类药物对癌症的作用并不明显。对此可能的一个解释是虽然癌症组织中都含有金属蛋白酶，但是癌症仅仅在早期阶段对金属蛋白酶存在依赖性。与此同时，针对肿瘤间质的药物同样效果不太理想。针对肿瘤微环境的药物脉管系统目前针对脉管内皮生长因子A（VEGFA）信号通路的药物是针对肿瘤细胞微环境药物中最为成功的。贝伐单抗（bevacizumab ）已经获得了FDA的认证，它在和化疗的共同作用下可以用于治疗早期的非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性结直肠癌。针对肿瘤微环境的药物免疫细胞近期FDA批准了数个针对癌症的免疫调节药物，比如用于治疗前列腺癌的普罗文

6、奇以及针对耐药患者和黑色素瘤的伊匹单抗，后者可以靶向结合免疫检查点蛋白CTLA-4，并加强抗肿瘤效应T细胞的功能。治疗前景展望目前，针对肿瘤基质的治疗策略在临床上面临着许多挑战，包括确定人类肿瘤细胞基质的成分、正确认识人类肿瘤中的异质性以及这种异质性与药物反应、耐药性的关系等。此外，在不同时期肿瘤基质的复杂性应当从细节进行全面的分析。对于肿瘤基质介导的抗药性反应的了解将会对治疗方式的革新产生深远的影响，使得个性化医疗成为可能。模拟肿瘤环境方法比较体外肿瘤细胞培养：细胞易于获取，可以通过添加生物因子并评估对肿瘤的影响。但是无法完全模拟肿瘤微环境，并且缺失脉管系统、免疫细胞。模拟肿瘤环境方法比较人类肿瘤细胞系异种移植研究：可以较好的模拟体内的微环境，包括了成纤维细胞和脉管系统。但是肿瘤细胞和微环境内其他细胞不同源，且微环境内没有免疫细胞。更重要的是，细胞系无法体现肿瘤的异质性。模拟肿瘤环境方法比较患者肿瘤细胞异种移植研究：可以较好的模拟体内的微环境，来自患者的肿瘤细胞可以体现肿瘤的异质性。但是肿瘤细胞和微环境内其他细胞不同源，且微环境内没有免疫细胞。模拟肿瘤环境方法比较同种移植研究：包含了免疫细胞，但是可用的小鼠细