肾性贫血指南解读

1、肾性贫血诊断与治疗肾性贫血诊断与治疗宁夏第五人民医院宁夏第五人民医院 张弦张弦目 录 rHuEPOrHuEPO在慢性肾脏病在慢性肾脏病(CKD)(CKD)患者治疗中的意患者治疗中的意义义 rHuEPOrHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值治疗肾性贫血的靶目标值 rHuEPOrHuEPO的临床应用的临床应用 rHuEPOrHuEPO治疗的低反应性（治疗的低反应性（EPOEPO抵抗）抵抗） rHuEPOrHuEPO的辅助治疗（铁剂的治疗）的辅助治疗（铁剂的治疗）中国成人的中国成人的CKDCKD发病率为发病率为10.8%10.8%。CKDCKD患者贫血的发病率为患者贫血的发病率为40%-60%40%-6

2、0%，透析患者为，透析患者为70%-90%70%-90%，约，约98.91%98.91%准备进入透析的患者发生贫血。准备进入透析的患者发生贫血。贫血是影响贫血是影响CKDCKD患者生活质量的最常见并发症。患者生活质量的最常见并发症。在透析患者中尽管治疗率高达在透析患者中尽管治疗率高达97.42%97.42%，但达标率较低，但达标率较低，HDHD和和PDPD患者达标率分别为患者达标率分别为70.53%70.53%和和40.86%40.86%，贫血仍然是值得重视，贫血仍然是值得重视的问题。的问题。我国患者我国患者CKDCKD贫血现状贫血现状1999 2000 2003 2004 2005 2006

3、 2007 2008 2009 20101413121110 9 8KDOQI 20002007中国中国EBPG2004KDOQI 2006KDOQI 20072010中国中国EBPG2008NHCT trialCHOIR trialCREATE trialTREAT trialCVD/ CHF/DM指南修订的背景指南修订的背景患者患者转归（高转归（高HbHb靶组靶组 vs vs 低低HbHb靶组）靶组）HR/RRHR/RRNHCTNHCT19981998美国美国HDHD；伴；伴CHFCHFn = 1233n = 1233联合终点联合终点（死亡或（死亡或MIMI）MI/MI/住院率住院率/ /

4、严重心衰等严重心衰等需输血者比率需输血者比率血管通路血栓形成血管通路血栓形成1.31.3（0.91.90.91.9）无统计学差异无统计学差异21 vs 31%(p0.001)21 vs 31%(p0.001)39 vs 29%(p=0.001)39 vs 29%(p=0.001)CHOIR(SiCHOIR(Singh. ngh. 2006)2006)美国美国3/43/4期期CKDCKD；n = 1432n = 1432联合终点联合终点总住院率总住院率CVDCVD住院率住院率1.34(1.031.74)1.34(1.031.74)1.18(1.021.37)1.18(1.021.37)1.34(

5、1.011.48)1.34(1.011.48)CREATE(DCREATE(Drueke. rueke. 2006)2006)多国多国3/43/4期非期非重症重症CKDCKDn = 603n = 603联合终点联合终点需要透析需要透析0.78(0.531.14)0.78(0.531.14)127 vs 111(p=0.03)127 vs 111(p=0.03)TREAT(PfTREAT(Pfefferet efferet al. al. 2009 )2009 )多国多国3/43/4期期T2DMT2DM合并合并CKDCKD；n = 4.38n = 4.38联合终点联合终点卒中卒中心脏血管手术心脏

6、血管手术需要输血需要输血1.05(0.941.17)1.05(0.941.17)1.921.92（1.382.681.382.68）0.71(0.540.94)0.71(0.540.94)0.56(0.490.65)0.56(0.490.65)12.8.12.8Hgb quintile (g/dL)Hgb quintile (g/dL)0 010102020303040405050606070708080mortality (%)mortality (%)206218172293483379222249高高HbHb靶目标组死亡率高，但高靶目标组死亡率高，但高HbHb者死亡率低者死亡率低Lowe

7、r targetHigher target2007 FDA analysis of data collected from NHCTn=高高HbHb靶目标带来的矛盾现象靶目标带来的矛盾现象13.0.13.0Hgb quintile (g/dL)Hgb quintile (g/dL)0 05 510101515mortality (%)mortality (%)18424720948149734722332672007 FDA analysis of data collected from CHOIR 高靶目标组死亡率高的原因：高靶目标组死亡率高的原因： 高高HbHb使血液粘度增加，血压增加，死

8、亡率增加使血液粘度增加，血压增加，死亡率增加; ; ESAESA和和/ /或铁剂本身的副作用或铁剂本身的副作用; ; 导致导致EPOEPO低反应的合并症低反应的合并症; ; 其它其它 关注指南修订：关注指南修订： 如何制订如何制订HbHb靶目标？靶目标？ 如何减少如何减少ESAESA及铁剂用量，减轻副作用？及铁剂用量，减轻副作用？ 如何处理如何处理EPOEPO抵抗抵抗( (低反应低反应) )？产生矛盾的可能机制产生矛盾的可能机制 靶目标值靶目标值： HbHb水平应不低于水平应不低于110g/L(Hct110g/L(Hct大于大于33%)33%)，但不推荐，但不推荐HbHb维维持在持在130g/

9、L130g/L以上。对血液透析患者，应在透析前采取标本以上。对血液透析患者，应在透析前采取标本检测检测HbHb浓度。浓度。 靶目标值应依据患者年龄、种族、性别、生理需求以靶目标值应依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整及是否合并其他疾病情况进行个体化调整 1 1、使用时机使用时机透析或非透析的透析或非透析的CKDCKD患者，间隔患者，间隔2 2周或者以上连续周或者以上连续2 2次次HbHb均低于均低于110g/L110g/L，并除外铁缺乏等其它贫血病，并除外铁缺乏等其它贫血病因，应开始因，应开始rHuEPOrHuEPO治疗。治疗。rHuEPOrHuEPO的临床

10、应用的临床应用2 2、使用途径、使用途径 lrHuEPOrHuEPO治疗肾性贫血，静脉给药和皮下注射同样有治疗肾性贫血，静脉给药和皮下注射同样有效。效。l对非透析的患者，推荐选择皮下注射。对血液透析对非透析的患者，推荐选择皮下注射。对血液透析的患者，可以选择静脉给药，也可选择皮下注射。的患者，可以选择静脉给药，也可选择皮下注射。l对腹膜透析患者，建议皮下注射。对腹膜透析患者，建议皮下注射。3 3、使用剂量使用剂量： 初始剂量初始剂量皮下给药：皮下给药：100100120IU/Kg/W120IU/Kg/W；静脉给药：；静脉给药：120120150IU/Kg/W150IU/Kg/W。l初始剂量要考

11、虑患者的贫血程度和贫血原因，对于初始剂量要考虑患者的贫血程度和贫血原因，对于HbHb70g/L70g/L的的患者，应适当增加初始剂量。患者，应适当增加初始剂量。l非透析或残存肾功能较好的透析患者可适当减少初始剂量。非透析或残存肾功能较好的透析患者可适当减少初始剂量。l血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者应尽可能从小血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者应尽可能从小剂量开始使用剂量开始使用rHuEPOrHuEPO。ESAESA剂量调整解读：剂量调整解读：HbHb变异性变异性JASN 2009 20: 479-487 HbHb变异性是指使用变异性是指使用ESAESA脉冲式治疗的脉冲式治疗

12、的CKDCKD患者患者HbHb水水平在靶目标水平上下波动的现象平在靶目标水平上下波动的现象 HbHb变异性有多种计算方法变异性有多种计算方法Hb变异性变异性 (g/dL/wk)Hb (g/dL)严重严重CVD / 患者年患者年2007 FDA AnalysisESAESA剂量调整解读：剂量调整解读： HbHb变异性与变异性与CKDCKD患者预后相关患者预后相关 YangYang等发现，等发现， Hb Hb变异性每增加变异性每增加0.50.5、1 1、1.5 1.5 g/dlg/dl，死亡率分别增加，死亡率分别增加15%15%、33%33%、53% (JASN 53% (JASN 2007)20

13、07) HbHb变异性增加的机制复杂，包括变异性增加的机制复杂，包括ESAESA、铁缺乏、尿、铁缺乏、尿毒症毒素、感染、肿瘤、卫生政策等有关毒症毒素、感染、肿瘤、卫生政策等有关 谨慎调整谨慎调整ESAESA剂量，避免剂量，避免HbHb短期内过快改变，是降短期内过快改变，是降低低CKDCKD患者死亡率的重要机制患者死亡率的重要机制(NEJM 2010)(NEJM 2010)4 4、剂量调整、剂量调整 应根据患者应根据患者HbHb增长速率调整增长速率调整rHuEPOrHuEPO剂量剂量：l初始治疗初始治疗HbHb增长速度应控制在增长速度应控制在每月每月101020g/L20g/L范围内稳定范围内稳

14、定提高，提高，4 4个月个月达到达到HbHb靶目标值。靶目标值。l如如每月每月HbHb增长速度增长速度10g/L10g/L，除外其它贫血原因，应增加，除外其它贫血原因，应增加rHuEPOrHuEPO使用剂量使用剂量25%25%；l如如每月每月HbHb增长速度增长速度20g/L20g/L，应减少，应减少rHuEPOrHuEPO使用剂量使用剂量25%25%50%50%，但不得停用。，但不得停用。l维持治疗阶段，维持治疗阶段，rHuEPOrHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的的使用剂量约为诱导治疗期的2/32/3l若维持治疗期若维持治疗期HbHb浓度浓度每月每月改变改变10g/L10g/L，应酌情增

15、加或减，应酌情增加或减少少rHuEPOrHuEPO剂量剂量25%25%。 5 5、给药频率给药频率l在贫血诱导治疗阶段，应依据患者贫血程度、合并高血压在贫血诱导治疗阶段，应依据患者贫血程度、合并高血压等并发症及应用等并发症及应用rHuEPOrHuEPO的规格，每周的规格，每周1 13 3次给药。次给药。l进入维持治疗期后，应依据患者进入维持治疗期后，应依据患者HbHb水平的维持以及不良反水平的维持以及不良反应情况，选择每周应情况，选择每周1 12 2次给药次给药或每或每1 12 2周给药周给药1 1次次。lrHuEPO rHuEPO 每周每周1 1次给药，具有相似的疗效，且减少患者的注次给药，

16、具有相似的疗效，且减少患者的注射次数，增加依从性。射次数，增加依从性。 定义：定义：皮下注射皮下注射rHuEPOrHuEPO达到达到300IU/Kg/W (20000 IU/W) 300IU/Kg/W (20000 IU/W) 或静脉注射或静脉注射rHuEPOrHuEPO达到达到500IU/Kg/W (30000IU/W) 500IU/Kg/W (30000IU/W) 治疗治疗4 4个月后，个月后， HbHb仍不能达到或维持靶目标值，仍不能达到或维持靶目标值，称为称为EPOEPO抵抗。抵抗。 rHuEPOrHuEPO低反应性（低反应性（EPOEPO抵抗）抵抗）time (months)Frac

17、tion surviving03691215182124273033360. 00. 00. 20. 20. 40. 40. 60. 60. 80. 81. 01. 0 423 U/kg/wk (n=252)ESAESA剂量越高，剂量越高，反应性越低，死反应性越低，死亡率越高亡率越高2007 FDA exploratory analysis解读解读rHuEPOrHuEPO反应性：与死亡率正相关反应性：与死亡率正相关铁缺乏铁缺乏炎症性疾病炎症性疾病慢性失血慢性失血甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进纤维性骨炎纤维性骨炎铝中毒铝中毒血红蛋白病血红蛋白病维生素缺乏维生素缺乏多发性骨髓瘤恶性肿瘤营养不良溶

18、血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使用脾功能亢进EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA） EPOEPO抵抗的常见的原因抵抗的常见的原因 评估患者评估患者ESAESA抵抗的类型，针对抵抗的类型，针对ESAESA抵抗的特定原因进行治抵抗的特定原因进行治疗。疗。 对纠正原发病因后仍存在对纠正原发病因后仍存在ESAESA治疗抵抗的患者，建议采用治疗抵抗的患者，建议采用个体化方案进行治疗，并评估血红蛋白下降、继续个体化方案进行治疗，并评估血红蛋白下降、继续ESAESA治治疗和输血治疗的风险。疗和输血治疗的风险。 对初始和获得性治疗反应低下患者，最大剂量不应高于初对初始和获得性治疗

19、反应低下患者，最大剂量不应高于初始剂量（基于体质量计算）的始剂量（基于体质量计算）的4 4倍。倍。 l接受接受rHuEPOrHuEPO治疗的患者，无论是非透析还是何种治疗的患者，无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。值。l血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量，静脉补铁是最佳的补铁途径。充量，静脉补铁是最佳的补铁途径。l补充静脉铁剂需要做过敏试验补充静脉铁剂需要做过敏试验, ,尤其是右旋糖酐铁尤其是右旋糖酐铁补充铁剂补充铁剂lHDHD患者优先选择静脉使用铁剂。患者优先选择静脉

20、使用铁剂。l非透析患者或非透析患者或PDPD患者，可以静脉或口服使用铁剂。患者，可以静脉或口服使用铁剂。l若患者若患者TSATTSAT20%20%和和/ /或或SFSF100 ng/ml100 ng/ml，需静脉补铁，需静脉补铁100100125 mg/125 mg/周，连续周，连续8 81010周。周。l若患者若患者TSAT20%TSAT20%，SFSF水平水平100 ng/ml100 ng/ml，则每周一次静脉，则每周一次静脉补铁补铁2525125 mg125 mg。l若若SFSF500 ng/ml500 ng/ml，补充静脉铁剂前应评估，补充静脉铁剂前应评估EPOEPO的反应性、的反应性、HbHb和和TSATTSAT水平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静水平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。脉铁剂。l对于血液透析患者，应用左旋卡尼丁可能有益，但不推对于血液透析患者，应用左旋卡尼丁可能有益，但不推荐作为常规治疗，应按照临床实际酌情处理。荐作为常规治疗，应按照临床实际酌情处理。l不推荐常规补充维生素不推荐常规补充维生素C C和雄激素制剂。和雄激素制剂。l应该尽可能避免输血（尤其是希望肾移植的患者，但供应该尽可能避免输血（尤其是希望肾移植的患者，但供体特异性输血除外），单纯体特异性输血除外），单纯HbH