糖尿病的药物治疗

1、启东市人民医院急诊科蔡卫兵l降低血糖，纠正体内代谢紊乱。l保持正常体力、保证儿童正常发育。l控制症状，预防及减少并发症的发生、发展，降低死亡率。 l降血糖药 胰岛素 胰岛素促泌剂:（SU,格列奈） l抗高血糖药 改善胰岛素敏感性药物:（双胍类,噻唑烷二酮类） 一糖苷酶抑制剂 治疗原则治疗原则 治疗前须强调如下基础治疗。病人教育 饮食调整 适当体力活动血糖和尿糖监测 经上述基础治疗，2周后仍未达标者，可予以药物治疗。 肠道对葡萄糖的吸收增加肝糖产生增加外周组织对葡萄糖的利用下降胰岛素分泌减少胰岛素抵抗 种类l 第一代： 始于50年代，主要有甲磺丁脲（常用量0.5 3.0gd）和氯磺丙脲，后者现已

2、不用。l第二代： 始于60年代末，主要有格列苯脲（优降糖2.515mgd），格列齐特或达美康 80160mgd，格列吡嗪（美吡哒2.530mgd）、瑞怡宁（510mgd），格列喹酮（糖适平）30180mgd，格列波脲（克糖利）2550mgd。l第三代:格列美脲（亚莫利） 半衰期(h) 强度 规格 (mg) 每日剂量(mg)甲磺丁脲 48 + 500 500-3000格列本脲 1016 + 2.5 2.5-15格列齐特 12 + 80 80-240格列吡嗪 36 + 5 2.5-30格列喹酮 13 + 30 30-180格列美脲 9 1 1-6 磺酰脲类药物与细胞上的磺酰脲类受体（140kDa，

3、65kDa亚单位）蛋白结合，关闭细胞上ATP依赖的K离子通道（该通道也存在于心肌细胞和血管平滑肌细胞上），使细胞膜去极化，Ca离子通道开放，Ca离子内流，胞内Ca离子浓度升高，触发胰岛素分泌。 有格列美脲（亚莫利），作用于胰腺，促进胰岛素分泌（为早时相促胰岛素分泌剂），但对B细胞上ATP依赖的K离子通道的选择性较强，对心肌细胞和血管平滑肌细胞上的该类通道结合较弱，对心血管副作用较少。此外，有更强的胰外作用（刺激GLUT4胞浆内向细胞膜转移，增加GLUT4的数量及在骨骼肌的表达）。l服药后23小时血药浓度达高峰，T1/2约9小时，24小时后，其血药浓度仍然能够维持在最小有效血药浓度之上，故一天只

4、需给药一次，且不受餐时影响。l有较强的胰外增加胰岛素作用，而胰岛素分泌相对较少，故不增加体重。l与B细胞上的磺酰脲类受体65kDa亚单位蛋白结合，能够快速结合与减离，低血糖发生较少。自小剂量开始，16mgd。l低血糖：大多见于剂量过大、不定时进饮食、大量饮酒、年老体弱或消瘦者及肝肾功能损害者。l高胰岛素血症和体重增加。l消化道反应：药物性肝损害较少见。l过敏反应：以皮肤为主。l可能有潜在的心血管副作用。 经饮食和运动治疗24周以上，血糖尚未控制的2型病人，可单独或与其他口服抗糖尿病药(OAD)或与胰岛素联合使用。 l1型糖尿病。l糖尿病并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒。l已有明显心、脑

5、、肝、肾、眼部并发症者。l2型糖尿病病人伴应激状态者（如感染、手术、创伤、妊娠、分娩等）。 综合考虑药物的作用强度、作用时间长短、代谢与排泄途径、不良反应、病人年龄、活动强度等。l长效：优降糖（作用最强）、氯磺丙脲（已不用）、瑞怡宁、格列美脲。l中效：达美康、克糖利。l短效：美吡达、 D860、糖适平（对肾脏影响较轻）。l原发失效：当接受足量药物治疗4-6周，空腹血糖14mmolL。l继发失效：治疗达年，开始有明显降糖， 最近月内，口服药使用量已达日最大剂量，服用足量药物，在合理的饮食和运动下，空腹血糖mmolL。作用机理：l抗高血糖作用：增加外周组织胰岛素介导的葡萄糖利用，促进肌肉的无氧酵解

6、，抑制肝糖异生，降低肠道葡萄糖吸收。降低高血糖，但不引起低血糖。l改善胰岛素敏感性和控制体重。l调脂作用：MF可抑制小肠的HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇合成，也可减少VLDL合成。 l胃肠道不良反应：胃液分泌增加与肠动力增强，恶心，呕吐。l乳酸性酸中毒：每年10万人中约有3人发病。 l以2型糖尿病病人为主，也可配合胰岛素用于1型患者。l可单独用于肥胖的糖尿病病人，可使血糖和体重下降，降低VLDL、TG与胆固醇。l可与SU或以-糖苷酶抑制剂合用。 l肝、肾功能损害者。l妊娠时。l低血氧状态：如心衰、休克、慢性肺功能不全等，脱水、严重感染、创伤、手术、新近心肌梗死等。l酗酒者。l活动性溃疡病。

7、l一糖苷酶（-GD ）主要位于小肠上部绒毛膜细胞处，主要作用是使淀粉、糊精、麦芽糖和蔗糖等降解为单糖。l一糖苷酶抑制剂（拜唐平、倍欣）对糖苷酶有高度亲和性，从而抑制该酶活性，延迟碳水化合物分解吸收，使餐后血糖上升幅度减弱。同时提高靶器官胰岛素受体的敏感性。倍欣为双糖酶抑制剂，主要抑制双糖（麦芽糖和蔗糖）的吸收。 可用于1型、2型糖尿病病人，可以单用，也可以与其他OAD或胰岛素联合应用，主要降低餐后血糖，对于空腹血糖也有间接下降作用。-GDI主要对碳水化合物起作用，对蛋白质和脂肪餐无作用。不会增加体重，不引起低血糖。 l肝功能异常者。l肠道炎症、慢性肠道疾病或消化不良、肠梗阻、腹水等。l急性感染

8、发热者。l孕妇、儿童。l酗酒者。 l宜小剂量（半片）开始，每隔12周后渐递增，宜在用餐时嚼碎吞服。拜唐平50100mg，倍欣0.20.4mg，每日三次，可获良好效果。l不良反应： 胃肠道胀气、肠鸣，有时有腹痛、轻泻。倍欣此反应相对较少。1.Repaglinide（瑞格列奈）：为甲基甲胺苯甲酸（CMBA）家族的第一个衍生物，其结构与传统的SU不同，与-细胞上的结合部位也与SU不同（36kDa6kDa亚单位蛋白亚单位蛋白结合）结合），但其作用也通过ATP敏感的钾通道关闭和钙通道的开放，增加细胞内钙离子浓度而刺激胰岛素释放。瑞格列奈 口服后30分钟即出现促胰岛素分泌反应（恢复胰岛素第一时相分泌），1

9、小时血药浓度达峰值，后血浆浓度迅速下降，46小时内被清除，故不增加胰岛细胞负担。通常在进餐前服用（不进餐不服药），剂量因血糖水平而异，一般为一餐一次，每次0.5-1mg。92%经粪胆排出，不损伤肝、肾功能，严重肾功能不全者仍可使用。发生低血糖的危险性降低2.8倍 。2.那格列奈(Nateglinide) ：本品是一种D-苯丙氨酸衍生物，本品具有“快开-快闭”的作用机制，通过与胰腺细胞膜上的ATP敏感性钾通道(KATP)偶联受体相互作用，刺激胰岛素分泌。起效迅速，与受体的结合时间只有2秒，快速解离，作用短暂。 3.胰升糖样肽-1（GLP-1）：系小肠促胰岛素激素，是一种强降血糖肽，通过与一种位于

10、-细胞表面的特异性受体结合，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放，抑制胃排空，增加-细胞数量等作用。对无刺激的胰岛素分泌几乎没有影响，故无低血糖发生。GLP-1类似物缺点是半衰期很短，必须注射。已上市有 exenatide(Byetta) 二肽基肽酶(DDP-)抑制剂：阻断体内GLP-1的分解，在临床研究中DDP-抑制剂显示出良好的治疗效果，而且，此药似乎不会引起患者体重增加，其导致低血糖的风险也非常小，口服依从性好。现有sitagliptin phosphate( Januvia )和vildagliptin，前者已上市。 噻唑烷二酮类（TZD）：该类药物能直接与PPAR-r配体结合，增强

11、靶组织对胰岛素的敏感性，即促进胰岛素介导的葡萄糖利用，主要通过影响胰岛素受体的酶（酪氨酸激酶）活性及胰岛素受体(IRS-1)磷酸化，胰岛素受体数量及肝糖输出，从而增加胰岛素的效应，改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，但不增加胰岛素分泌，所以称作胰岛素增敏剂 l 可能是抑制脂肪细胞产生TNF-，并促进GLUT4在骨骼肌的表达。临床应用的有曲格列酮（因有肝损害，现已停用）、吡格列酮与罗格列酮。如无胰岛素存在，TZD不降血糖。TZD与胰岛素、SU或二甲双胍合用，可进一步改善2型糖尿病病人的血糖控制，TZD也可使IGT恢复正常，延迟IGT患者向糖尿病发展。服药期间，注意肝功能。罗格列酮剂量24mg，每日1-2

12、次，吡格列酮1530mg，每日1次。 l通过改善胰岛素敏感性逆转发病原因。l保护胰岛B细胞功能，延缓疾病进展。l控制血糖而不引起低血糖。l保护心血管作用：改善血脂紊乱(TG降低、HDL升高）降低微量白蛋白尿、降低血压、增加血栓溶解功能。l增加外周皮下脂肪的量，而减少肝脏和内脏脂肪的量。l胰岛素抵抗：TZD与MF或SU合用可改善2型糖尿病病人的胰岛素敏感性，也可改善-细胞功能。l2型糖尿病病人每日使用胰岛素40单位，而HbA1C85者。lIGT病人。l代谢综合征病人。l 服药期间定期注意肝功能改变。lTZD能引起水肿和血液稀释，红细胞和血红蛋白降低。l体重增加。 l动物胰岛素l人胰岛素l胰岛素类

13、似物l速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物门冬胰岛素门冬胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素l双相预混胰岛素类似物双相预混胰岛素类似物诺和锐诺和锐3030赖脯胰岛素赖脯胰岛素25/7525/75l长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物诺和平（诺和平（DetemirDetemir）甘精胰岛素（甘精胰岛素（GlargienGlargien）氨基酸氨基酸 B28B28 B29B29 T T50%50% 人胰岛素人胰岛素 ProProLysLys2hour2hour门冬胰岛素门冬胰岛素 AspAspLysLys1 hour1 hour赖脯胰岛素赖脯胰岛素 LysLysProPro1 hour1 hour 诺和平（诺和平（

14、DetemirDetemir）脂肪酸链接作用形成六聚体二联体白蛋白结合所有个体，包括单体，双体和六聚体甘精胰岛素（甘精胰岛素（GlargienGlargien）lNH2端增加2个精氨酸(arg),致等电点由5.4提高到6.7l 在A链A21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定l 少量锌(30mg/L)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收l在微酸环境内(pH4.0)可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收l速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间l预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更

15、少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌l可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平 专家共识中的10个关键建议l达到良好血糖控制的目标,定义为HbA1C6.5%*。 l除定期进行自我血糖监测外,每3个月监测一次HbA1C。l将积极控制血糖、血脂和血压置于同等重要的位置,以期获得最佳预后。l 建议将所有新诊断的糖尿病患者,尽可能地推荐到有糖尿病专业诊疗知识的组织中去。l 治疗包括胰岛素抵抗在内的根本的病理生理异常。l 强化治疗,以期在诊断后的6个月内达到HbA1C6.5%*的目标。l3个月后,如患者没有达到HbA1C6.5%*的目标,应考虑联合治疗。l 所有诊断时HbA1C9%的患者,都应立即开始联合治疗或注射胰岛素。 l 联合使用作用机制互补的口服抗糖尿病药物治疗。l 运用多学科和学科间的协作进行糖尿病治疗,鼓励患者接受疾病教育和自我护理,共同