第三十三章 抗菌药物概述

1、理想的理想的抗菌药物抗菌药物对病原微生物有高度选择性 细菌对其不易产生耐药性速效强效长效性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏 使用方便、价格低廉体内过程不良反应防治作用抗病能力致病作用耐药性抗菌作用机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系四.细菌耐药性五.抗菌药物合理应用原则三.抗菌药物的作用机制一.抗菌药物发展简史二.抗菌药物的常用术语古代古代- -序幕序幕古代人民用古代人民用“霉菌产霉菌产物物”医治疾病医治疾病1876年年Tyndall发现细发现细菌悬液表面的青霉菌菌悬液表面的青霉菌可使浑浊菌液转清可使浑浊菌液转清微生物间拮抗现象的微生物间拮抗现象的发现发现Louis PasteurFren

2、ch chemist and microbiologist (1822-1895)微生物间拮抗现象的发现古代古代- -序幕序幕磺胺磺胺- -里程碑里程碑古代人民用古代人民用“霉菌产霉菌产物物”医治疾病医治疾病1876年年Tyndall发现细发现细菌悬液表面的青霉菌菌悬液表面的青霉菌可使浑浊菌液转清可使浑浊菌液转清微生物间拮抗现象的微生物间拮抗现象的发现发现化疗药物成功的里化疗药物成功的里程碑程碑杜马克（德国）杜马克（德国）染料中获得的灵感染料中获得的灵感1936年首次应用于年首次应用于临床临床1935年，由于Domagk的系统工作，第一个磺胺药百浪多息进入临床试验，1939年获诺贝尔生理学或医

3、学奖Gerhard Domagk German pathologist and bacteriologist (18951964) 磺胺前磺胺前磺磺 胺胺死亡率（死亡率（% %）100%100%15%15%磺胺使链球菌败血症死亡率降低至15% 古代古代- -序幕序幕磺胺磺胺- -里程碑里程碑青霉素青霉素- -新领域新领域古代人民用古代人民用“霉菌产霉菌产物物”医治疾病医治疾病1876年年Tyndall发现细发现细菌悬液表面的青霉菌菌悬液表面的青霉菌可使浑浊菌液转清可使浑浊菌液转清微生物间拮抗现象的微生物间拮抗现象的发现发现化疗药物成功的里化疗药物成功的里程碑程碑杜马克（德国）杜马克（德国）染料

4、中获得的灵感染料中获得的灵感1936年首次应用于年首次应用于临床临床开创抗生素药物新领域开创抗生素药物新领域弗莱明的发现弗莱明的发现(1929) 战争促使了青霉素的战争促使了青霉素的诞生诞生1945年进入大规模生产年进入大规模生产阶段阶段1953年国产青霉素试制年国产青霉素试制成功成功 1942青霉素应用临床， 在二战中挽救了成千 上万人的生命。第四军医大学药学系第四军医大学药学系19451945年年诺贝尔生理学或医学奖诺贝尔生理学或医学奖Alexander FlemingHoward FloreyErnst Chain抗菌药抗菌药人工合成抗菌药（磺胺类和喹诺酮类等）人工合成抗菌药（磺胺类和喹

5、诺酮类等）抗生素抗生素抗菌药抗菌药（antibacterial drugs）：是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。广义的细菌还包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体和螺旋体。 抗生素抗生素（Antibiotics）：各种微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，能杀灭或抑制其他微生物。抗生素抗生素天然抗生素：天然抗生素：青霉素青霉素G、链霉素、链霉素人工半合成抗生素：人工半合成抗生素：对天然抗生素进行结构对天然抗生素进行结构改造而获得的产品。如：氨苄西林、羧苄西林等。改造而获得的产品。如：氨苄西林、羧苄西林等。 抗菌谱抗菌谱(Antibacterial spectrum)：抗菌

6、药物的抗菌范围。窄谱抗菌药窄谱抗菌药抗菌范围小，如异烟肼仅对结核分枝杆菌有效。广谱抗菌药广谱抗菌药抗菌范围广，对多数细菌甚至包括衣原体、支原体等病原体都有效的药物。抗菌谱是抗菌药临床选药的基础仅能抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的药物。 如磺胺类、红霉素类和四环素类等。具有杀灭细菌作用的药物。抑菌药（抑菌药（Bacteriostatic drugs）杀菌药（杀菌药（Bactericidal drugs）有些药物在低浓度时是抑菌药，而在高浓度时是杀菌药；有些药物在低浓度时是抑菌药，而在高浓度时是杀菌药；且还有一些药物对不同细菌产生的作用也不相同。且还有一些药物对不同细菌产生的作用也不相同。体外药

7、敏实验体外药敏实验药物抑制或杀灭病原微生物的能力。药敏试验结果具有一定的局限性，还应充分药敏试验结果具有一定的局限性，还应充分考虑药物能否到达感染部位以及药物在感染考虑药物能否到达感染部位以及药物在感染部位的浓度和其他可能影响治疗效果的患者部位的浓度和其他可能影响治疗效果的患者因素。因素。抗菌活性抗菌活性(Antibacterial activity)指在体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。最低抑菌浓度最低抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration, MIC）最低杀菌浓度

8、最低杀菌浓度（Minimum bactericidal concentration, MBC）评价抗菌活性的指标评价抗菌活性的指标 化疗指数化疗指数（Chemotherapeutic index, CI）： 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。 此值越大，表明毒性越小，临床应用价值此值越大，表明毒性越小，临床应用价值可能越高。可能越高。第四军医大学药学系第四军医大学药学系 抗菌后效应抗菌后效应（Post antibiotic effect, PAE） 指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌

9、生长仍受到持续抑制的效应。通常以时间（小时）表示。第四军医大学药学系第四军医大学药学系 首次接触效应首次接触效应（First expose effect） 抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。抑制细菌细胞壁合成改变胞浆膜的通透性抑制细菌蛋白质合成影响核酸和叶酸代谢 肽聚糖肽聚糖细胞壁主要成分是胞壁细胞壁主要成分是胞壁粘肽粘肽：由：由N-N-乙酰葡萄糖胺（乙酰葡萄糖胺（NAGNAG）和）和N-N-乙酰胞壁酸（乙酰胞壁酸（NAMNAM）两种氨基酸

10、重复交替连接成网状结构。）两种氨基酸重复交替连接成网状结构。（一）抑制细菌细胞壁的合成 胞浆膜内胞浆膜内胞浆膜胞浆膜胞浆膜外胞浆膜外N- -乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体N- -乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸磷霉素磷霉素N- -乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽环丝氨酸环丝氨酸N- -乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺十肽聚合物十肽聚合物甘氨酸甘氨酸万古霉素万古霉素脂载体脂载体万古霉素万古霉素十肽聚合物十肽聚合物粘肽粘肽青霉素青霉素头孢菌素类头孢菌素类真菌胞浆膜固醇真菌胞浆膜固醇细菌胞浆膜磷脂细菌胞浆膜磷脂胞浆通透性增加，蛋白质、核苷酸、糖、盐外漏胞浆通透性增加，蛋白质、核苷酸、糖、盐外漏细菌死亡细菌死亡（二）影响胞浆膜

11、通透性咪唑类咪唑类抗真菌药抗真菌药多烯类多烯类抗真菌药抗真菌药多肽类抗生素多肽类抗生素氨基糖苷类（如链霉素、庆大霉素）四环素类大环内酯类（红霉素等）氯霉素林可霉素 （三）抑制细菌蛋白质合成二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶磺胺类磺胺类（PABA类似物）类似物）甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶（TMP，叶酸类似物）叶酸类似物）嘌呤嘌呤核酸核酸喹诺酮类喹诺酮类：抑制：抑制DNA回旋酶回旋酶 复制受阻复制受阻 DNA合成合成利利 福福 平平： 抑制依赖抑制依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶 转录受阻转录受阻 mRNA （四）影响核酸

12、和叶酸代谢DNA胞浆膜细胞壁-内酰胺类内酰胺类万古霉素类万古霉素类杆菌肽类杆菌肽类 ( (抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成) )多粘菌素类多粘菌素类两性霉素两性霉素B B制霉菌素制霉菌素( (影响胞浆膜的影响胞浆膜的通透性通透性) )503050303050核糖体二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶对氨苯甲酸对氨苯甲酸二氢蝶啶二氢蝶啶DNA胞浆膜细胞壁-内酰胺类内酰胺类万古霉素类万古霉素类杆菌肽类杆菌肽类 ( (抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成) )喹诺酮类喹诺酮类( (抑制抑制DNA合成合成) )多粘菌素类多粘菌素类两性霉素两性霉素B B制霉菌素制霉菌素( (影响胞浆膜的影响胞浆膜的通透性通

13、透性) )四环素类四环素类氯霉素类氯霉素类氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类( (影响蛋白质合成影响蛋白质合成) )503050303050核糖体二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶甲氧苄啶甲氧苄啶磺胺类磺胺类( (干扰叶酸代谢干扰叶酸代谢) )对氨苯甲酸对氨苯甲酸二氢蝶啶二氢蝶啶细菌耐药性细菌耐药性（Bacterial resistance）是细菌产生对抗生素不敏感的现象。是自然界微生物的一种天然抗生现象。 耐药性耐药性（Resistance）固有耐药固有耐药 （Intrinsic resistance，亦称天然耐药性）亦称天然耐药性）获得性耐药获得性耐药（Acquired r

14、esistance） 固有耐药性：固有耐药性：基于药物作用机制的一种内在的耐药性，代代相传。O2氨基糖苷类药物氨基糖苷类药物厌氧菌厌氧菌 获得耐药性：获得耐药性：某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药基因是后天获得的。 耐青霉素的耐青霉素的金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 + + 青霉素青霉素BA改变代谢途径改变代谢途径靶位结靶位结构改变构改变外排增加外排增加外膜通透外膜通透性降低性降低产生灭活酶产生灭活酶13452通过产生灭活酶将药物灭活，是微生物产生耐药的重要机制 -内酰胺酶 钝化酶（合成酶） 其它酶类 1. 产生灭活酶产生灭活酶 O H H S CH3 R1

15、 C N C6 C5 C CH3 C N C C O- R O侧链侧链 - -内酰胺环内酰胺环-内酰胺酶内酰胺酶抗生素抗生素灭活酶灭活酶抗生素灭活酶抗生素灭活酶-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氯霉素氯霉素大环内酯类大环内酯类林可霉素类林可霉素类-内酰胺酶内酰胺酶氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶酯酶酯酶，酯酶，酯酶核苷转移酶核苷转移酶氨基糖苷灭活酶氨基糖苷灭活酶乙酰化酶乙酰化酶腺苷化酶腺苷化酶核苷化酶核苷化酶磷酸化酶磷酸化酶氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 2. 菌体内靶位结构的改变菌体内靶位结构的改变药物必须到达靶部位药物必须到达靶部位并与其结合才能产生作用并与其结合才能产生作用靶蛋白结构改变靶

16、蛋白结构改变新合成功能正常与新合成功能正常与抗生素亲和力低的靶蛋白抗生素亲和力低的靶蛋白增加靶蛋白数量增加靶蛋白数量第四军医大学药学系第四军医大学药学系3. 药物不能药物不能到达其靶部位到达其靶部位(1)外膜的通透性降低(2)细菌主动外排系统活性增强 外膜蛋白外膜蛋白附加蛋白附加蛋白转运子转运子外膜外膜胞质胞质内膜内膜对磺胺类药物耐药的细菌可能与细菌改变 叶酸的代谢途径有关。 例如：产生较多的对氨苯甲酸（Para-aminobenzoic acid, PABA）或二氢蝶酸合成酶或直接利用外源性 叶酸。对氨苯甲酸对氨苯甲酸二氢蝶啶二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原

17、酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶磺胺类磺胺类 4. 改变代谢途径改变代谢途径突变 (mutation) 垂直传递给子代垂直传递给子代接合(conjugation)转化 (transformation) 转导 (transduction)在细菌间水平转移在细菌间水平转移 是细菌遗传物质的结构发生突然而稳定的改变，导致细菌性状的遗传性变异。 突变率：突变常自然发生，但突变率极低。突变常自然发生，但突变率极低。 突变与选择：突变是随机的，不定向的。突变是随机的，不定向的。1. 突变突变 (Mutation)细菌间通过性菌毛（Sex fimbria）相互沟通，将遗传物质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给

18、受体菌。2. 接合接合 (Conjugation)3. 转化转化 (Transformation)以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介，将供体菌的耐药基因转移到受体菌内。转导机制一般仅发生在同种细菌之间，具有一定的局限性。4. 转导转导 (Transduction)第四军医大学药学系第四军医大学药学系耐耐药药性性我国每年有8万人死于抗生素相关的不良反应，中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。 耐药细菌越来越多 耐药程度日趋严重 高度和多重耐药性 1. 多重耐药的概念细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药（multi-drug resistance, MDR），又名多药耐药。细菌的多重耐药问题

19、已成为全球关注的热点，也是近年来研究和监测的重点。 2. 产生多重耐药的主要细菌及机制（1 1）耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌）耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌( (methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA） 耐药机制： 产生-内酰胺酶 产生新的PBP2a，与抗生素亲和力极低，并且具有5个PBPs的全部功能。 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌MRSA MRSA的感染率逐年上升，其传播已经不止局限于医院内，社区获得性MRSA的检出率日益增多，并且呈现广泛传播和扩大流行的趋势；JAMA. 2007;298:1763 MRSA被列为世界三大最难解决感染性疾

20、患的第一位被列为世界三大最难解决感染性疾患的第一位 MRSA的治疗十分困难，病死率高；万古霉素类药物是目前临床上治疗MRSA感染的唯一疗效肯定的抗生素。 （2）耐青霉素的肺炎球菌）耐青霉素的肺炎球菌 耐药机制： 耐药的肺炎球菌中PBPs与青霉素亲和力明显降低； 肺炎球菌对大环内酯类耐药是由于主动外排系统活性增强。 （3）耐万古霉素肠球菌）耐万古霉素肠球菌 耐药机制： 肠球菌耐青霉素是由于PBPs与青霉素亲和力降低； 肠球菌耐万古霉素是由于有vanA, vanB, vanC-1, vanC-2, vanC-3, vanD, vanE 7种基因，产生的耐药因子也有7种表型，其中以vanA和vanB

21、常见。电镜下的粪肠球菌电镜下的粪肠球菌 （4）耐三代头孢菌素的）耐三代头孢菌素的G-杆菌杆菌 耐药机制：耐药的G-杆菌产生广谱酶、超广谱酶与染色体介导的类酶AmpC。 一旦产生这些酶，对二代、三代头孢敏感性下降，甚至于加用一般的酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等均无明显增效的作用。 （5）耐碳青霉烯类的铜绿假单胞菌）耐碳青霉烯类的铜绿假单胞菌 耐药机制： 细菌外膜通透性降低，铜绿假单胞菌可发生特异性外膜通道突变，使OprD膜通道丢失。 产生金属-内酰胺酶。此类细菌对所有喹诺酮类有交叉耐药性，我国耐药率已高达50-60%（国外报道不到5%），主要是由于临床上的广泛应用，和农业、畜牧业、水产业

22、、家禽饲养业的广泛应用。 （6）耐喹诺酮类的大肠埃希菌）耐喹诺酮类的大肠埃希菌 耐药机制： 摄取减少（非特异主动外排系统活性增强；膜通道的通透性降低）； 药物结合部位改变。 为了减少和避免耐药性的产生，应合理使用抗菌药物： （1）用一种抗菌药物能控制的感染决不使用多种抗菌药物；（2）窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌药；（3）严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免滥用；（4）对耐药感染的患者应采取消毒隔离措施，防止细菌的院内交叉感染；（5）对抗菌药要加强管理，没有医生处方，不能购买抗菌药物。+治疗开始时常不清楚 病原菌 患 者 药 物病原菌鉴定+ 感染部位 对病原菌的抗菌活性药敏试验

23、+ 年龄 到达感染部位的能力 过敏反应史 药代动力学特点 肾功能 不良反应 肝功能 可能的药物相互作用 中性粒细胞减少症 可行的给药途径 消化道功能 给药频率(对门诊病人) 其他疾病 口感(口服液体制剂) 合用的药物 药物的稳定性(特别是液体制剂) 妊娠和哺乳状况 药源 对给药途径的要求 费用. 根据致病菌、药物特点和患者因素三方面选药 目的：防止细菌可能引起的感染 预防用药仅限于以下几种情况： （1）苄星青霉素、普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作；（2）流行性脑膜炎发病的季节，可口服磺胺嘧啶；（3）进入疟疾区的人群在进入前两周

24、开始服用乙胺嘧啶与磺胺多辛；2. 抗菌药物的预防应用（4）青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可分别用于风湿性心脏病、先天性心脏病人工瓣膜患者，进行口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前；（5）青霉素、阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝唑；（6）胃肠道、胸腹部手术后用药1-3天。目的：目的： 发挥药物的协同抗菌作用，减少用药剂量， 从而提高疗效，降低药物的毒性和不良反应； 延缓或减少细菌耐药性的发生； 对混合感染或未作细菌学诊断的病例 扩大抗菌范围。3. 抗菌药物的联合应用指征 1. 病因未明的严重感染 如急性重症感染 2. 单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎 3. 单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔 4. 长期用药易产生耐药性 如抗结核药 5. 降低毒性：联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 6. 药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + 磺胺嘧啶 治疗细菌性脑膜炎药物分类：药物分类： 繁殖期杀菌药：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类青霉素类、头孢菌素类 静止期杀菌药：静止期杀菌药：氨基糖苷类、多粘菌素类氨基糖苷类、多粘菌素类 速效抑菌药：速效抑菌