GMP第2讲-new-洁净技术-G2012

1、洁净技术洁净技术1、洁净技术的发展历史2、洁净室的主要控制指标3、洁净室原理4、洁净室形式分类5、换气次数与洁净级别的关系6、药品生产环境的空气洁净度等级7、洁净室系统的组成8、洁净室净化系统设计9、洁净室材料10、洁净室的环境控制11、洁净区的监测和维护1. 洁净技术的发展历史v 引入洁净技术部门的顺序精密机械（航空机械为主）- 电子工业 -食品 - 药品 - 医学 - 生物安全v 洁净技术在个各部门普及的顺序电子工业 - 精密机械（航空机械为主）- 药品 - 医学 - 食品 - 生物安全1. 洁净技术的发展历史v 精密机械电子工业 宇宙航行工业 化学工业 原子能工业印刷工业轴承集成电路 高

2、可靠性 高纯度高纯度,高精密度,防止污染制版、油墨、防止污染211. 洁净技术的发展历史v 需要采用空气洁净技术的部门(续) 照相工业 胶片制作,照相制版 食品工业 防止变质,防菌防霉 制药工业 高纯度,无菌制剂医疗设施手术室,白血病治疗室,烧伤病房 动物实验设施无菌动物饲养,洁净实验室 生物安全生物安全实验室2.洁净室的主要控制指标v 洁净环境的品质v 空气洁净度的主要指标2.洁净室的主要控制指标v 洁净环境的品质空气洁净度气流速度 压力 温湿度空气新鲜度噪声 照度 静电2.洁净室的主要控制指标v 空气洁净度的主要指标洁净度 ：环境中空气含尘量多少的程度。以单 位容积空气中所含某种大小微粒的

3、 数量来表示v洁净度级别的标准（新版GMP2010）各级别空气悬浮粒子的标准级别静态b动态b悬浮粒子最大允许数/立方米a 0.5md 5m 0.5md 5mA级352020e352020eB级C352029e3520002900C级C3520002900352000029000D级C352000029000不作规定f不作规定f(a) 指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等 于和/或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A 级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级 区“动态”也进行频繁测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1m3，C级 区也宜达到此标准。(b) 生产操作全部结束，操

4、作人员撤离生产现场并经 1520 分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表 中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的 悬浮粒子动态测试结果应达到表中 A 级的标准。 灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测 试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符 合标准。(c) 为了达到 B、C、D 级区的要求，空气换气次 数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数 决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤 器，如：A、B 和 C 级区应采用不同过滤效率的 高效过滤器（HEPA）。(d) 本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大 允许数基本上对应于 ISO 14644-1 0.5m 悬 浮粒子

5、的洁净度级别。(e) 这些区域应完全没有大于或等于 5m 的悬浮 粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬 浮粒子，因此将标准设成 1 个/米 3，但考虑到 电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素， 可采用 20 个/米 3 的限度标准。在进行洁净区 确认时，应达到规定的标准。(f) 须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和 限度。温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产 操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造 成不良影响欧盟洁净级别标准欧盟/ISO洁净级别关系表洁净度级别的标准WHO GMP美国209E美国 习惯分类ISO/TC（209）EEC GMP中国新版GMPAM3.5100IS

6、O 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DDv洁净度级别的标准（新版GMP）洁净区微生物监测的动态标准洁净度 级别浮游菌cfu/m3沉降菌（$90mm）cfu /4小时表面微生物接触碟（$55mm）cfu /碟5指手套 cfu /手套A级<1<1<1<1B级10555C级1005025D级20010050欧盟微生物限度2.洁净室的主要控制指标空态:洁净室已建成，但无设备极其操作人 员，仅空调净化系统正常运行的状态 静态:洁净室已建成，生产设备已安装完毕 但无操作人员，而空调净化系统正常运行的状态 动态

7、:洁净室已建成并处于正常运行的状态，即：生产设备，操作人员，空调净化系统均处于正常运行的状态3.洁净室的原理洁净室主要功能v v v 污染控制对象生产环境中影响药品质量的污染物质： 微粒（尘粒） 微生物（细菌、霉菌等）由操作人员引起的污染3.洁净室的原理v A. 洁净室密封性 -(维护结构、滤器、辅件安装) B. 空气过滤C. 压力D. 人员进出控制 -（清洁，空气锁） E. 材料进出控制 -（清洁，空气锁）3.洁净室的原理v 洁净室密封性(维护结构、滤器、辅件安装)- 双重密封联结结构A. 框架联结B. 每一处接口橡胶密封C. 每一处接口硅胶密封3.洁净室的原理v 控制室内污染源 室内污染源

8、：人员活动 - 80% ? (70%)室内物体 - 20%生产过程 - ？%动作状态静止发尘数10万发菌数1525轻微动作 全身动作 坐下站起50万100万250万行走（60m/min） 快走（120m/mim） 跳跃500万1000万3000万700500080070003.洁净室的原理控制室内污染源-对洁净室内人员的要求3.洁净室的原理控制室内污染源-对洁净室内人员的要求3.洁净室的原理v 控制室内污染源A. 对洁净室内人员的要求：- 个人清洁- 正确着装- 无剧烈活动试验时状态粒径（um）洗涤法一般水洗无尘水洗静坐0.37510.5630.6141022305211.6起立0.32231

9、.30.52011.3115002143051010试验时状态粒径（um）洗涤法一般水洗无尘水洗起动0.3130340.512283112170.6211990510060慢走0.3225510.5205511201102185105106903.洁净室的原理控制室内污染源 - 对洁净室内人员的要求3.洁净室的原理控制室内污染源 - 对洁净室内人员的要求试验时状态粒径（um）洗涤法一般水洗无尘水洗快走0.333212.60.532111125990.3220060.3510180试验时状态粒径（um）洗涤法一般水洗无尘水洗静坐0.5630.6起立0.52011.3起动0.512283慢走0.5

10、20551快走0.5321113.洁净室的原理v 控制室内污染源B. 对洁净室内物体的要求：- 不产尘-不积尘- 容易清洁由设备引起的污染热风循环干燥箱3.洁净室的原理v 控制室内污染源c. 对生产过程的控制： 控制局部污染 - 局部排风- 局部封闭由室内空气引起的污染3.洁净室的原理v A. 乱流洁净室 - 稀释原理 适用A级(100级)以下洁净室B. 单向流洁净室 - 挤压（置换）原理 适用A级及A级(100级)以上洁净室空气流型分类挤压（置换）稀释4.洁净室形式分类洁净室形式的分类：层流(单向流)洁净室乱流（紊流）洁净室 层流洁净室可分为：垂直层流室水平层流室局部层流室单向流洁净室回风送

11、风高效空气过滤器乱流洁净室空气分配装置高效空气过滤器辅助夹层送风回风5.换气次数与洁净级别的关系标准修订带来的挑战 洁净区级别划分v 静态-动态的变更，送风量加大v A区风速：国际上已统一为0.45米/秒±20%v 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B5.换气次数与洁净级别的关系B级换气次数： 30-45次/小时 C级换气次数： 25次/小时 D级换气次数：15次/小时GMP“新”老标准比较区域98版风速、换气次数新版风速、换气次数增至%AA风速：0.25米/秒A风速：0.45±20%米/秒180%无菌 操作 B+AC+A：A风速0.25米/秒,换 气次数约400次/ hr；

12、 万级：一般按25次/ hr， 综合后约100次/ hr左右B+A级：A风速0.45米/秒，换 气次数约为650次/hr；辅助房 间等应适当提高， B级有A级层流贡献3045次/hr，综合后150次/ hr左右150%C配液区一般C区：25次/hr一般C区：25次/hr基本相当C+A灌装间： 100次/hrC+A区灌装间：100次/hr基本相当D原30万级：12次/hr15次/hr略有增大压差5pa， 空气损耗约0.8次/ hr10pa， 空气损耗1.4次/ hr略有增大轧盖级别：WHO与欧盟相一致。欧盟允许C+A，最低D+Av A级6.空气净化环境分类及要求洁净度级别的标准（药品GMP201

13、0版）高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射 剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单 向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系 统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。v B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。v C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。最终灭菌产品生产操作示例（药品GMP2010版）C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤C级眼用制剂、无菌软膏

14、剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理轧盖D级灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗6.空气净化环境分类及要求说明12非最终灭菌产品的无菌生产示例（药品GMP2010版）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于 未完全密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的 转运 直接接触药品的

15、包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内 的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包 装、灭菌6.空气净化环境分类及要求7.洁净系统的组成洁净室- 维护结构（墙板、顶板、门、窗） 过滤系统- 初效、中效、高效过滤器、亚高效 动力系统- 风机消音隔震系统- 消音器 冷热源- 冷/热水、蒸汽 风道- 风管，阀部件7.洁净系统的组成洁净室系统的一般型式:v 集中式v 分散式v 半集中式低湿度房间的空气净化系统单独房间控制温度的空气净化系统空气处理单元结构示意图中/亚高效消声回风初/中效 过滤风机新风风门预热段 缓冲空段或回风管 图中没

16、标去湿 表冷器混和段冷却8. 洁净室净化系统设计（1）净化空调系统的空气处理流程（2）洁净度级别选用与各种洁净室设计特点（3）洁净室净化系统的基本要求（4）净化设施的综合考虑（1）净化空调系统的空气处理流程净化空调系统与一般空调系统的区别:v 净化空调系统必须设三至四级空气过滤器,末端须设过滤器,必须有高效过滤器v 净化空调系统气流组织有层流和乱流，尽量减少二次气流和涡流净化空调系统与一般空调系统的区别:v 净化空调系统要求洁净室内有一定正压或负压，最小压差10-15Pav 不同级别的相邻房间10-15Pa，与室外大气15-20Pav 净化空调系统能耗大凡下列情况应使室内保持相对负压：v生产中

17、产生粉尘的房间v生产中采用易燃易爆物质的房间v青霉素等强致敏性药品、某些甾体药物以及高活性、有毒害药物的精制、干燥室和分装室室内要保持正压，与相邻的室（区）应保持相对负压（2）洁净度级别选用与各种洁净室设计特点气流组织形式v 主要送风方式 送风用顶棚满布高效过 滤器顶送（占顶棚面 积60%），侧布高效 过滤器，顶棚设阻尼层送风气流组织形式v 主要回风方式 格栅地板回风（满布或局部 布置），当室宽6m或面积 较小时可用侧墙下部均匀回 风房间断面风速0.45m/s气流组织形式v A级水平单向流洁净室主要送风方式侧送(送风墙满布高效过滤器)，侧送(高效空 气过滤器占送风墙面积40%)主要回风方式 回

18、风墙满布回风口，回风墙局部布置回风口 房间断面风速0.45m/s气流组织形式v B级非单向流洁净室 主要送风方式 顶送，上侧墙送风 主要回风方式单侧墙下部布置回风口，走廊回风(走廊内均布回风口或端部集中回风) 换气次数 30-45 (次/h)气流组织形式v C级 非单向流洁净室 主要送风方式 顶送，上侧墙送风主要回风方式单侧墙下部布置回风口，走廊回风(走廊内 均布回风口或端部集中回风) ，换气次数 25 (次/h)气流组织形式v D级 非单向流洁净室 主要送风方式 顶送，上侧墙送风主要回风方式单侧墙下部布置回风口，走廊回风(走廊内 均布回风口或端部集中回风) ，顶部布置 回风口换气次数 15

19、(次/h)气流组织形式v 有粉尘和有害物质的洁净室不应采用走廊回风和顶部回风（3）洁净室系统基本要求A.工艺布置要合理紧凑v v v v v 进行分区布置A.工艺布置要合理紧凑v 的净化措施v v 洁净室内要求洁净度高的工序应布置在上风侧，易产 生污染的工艺设备应布置在靠近 回风口位置或在洁净 室外部v B.合理确定各种管线的平面位置和竖向标高。各种管道易暗装C.在满足工艺的条件下，应尽量采用局部净化 D.洁净室内应保持正压，至少为1-2mm水柱，可通过送风量大于排风量的办法来达到。乱流洁净室的新风量10%，层流洁净室的新风量2%送风送风E.当工艺不允许利用回风或工艺生产过程中产 生有害物质，

20、而用局部排风不能完全排除 时，应采用直流式净化系统（即全新风）， 否则应尽量用回风F.为防止空气倒灌，洁净室内部排风，可在风机的吸入管段设置中效过滤器或止回阀防止室外空气倒灌的措施1. 排风加过滤器送风高效空气过滤器洁净室排风回风口排风过滤机组2. 排风加止回阀进风高效空气过滤器排风洁净室止回阀回风口（4）净化设施的综合考虑v 洁净技术是一项综合性的措施，设置净化空调系 统和洁净室不是提高药品生产质量的唯一途径v 空气净化装置设置的同时，应在工艺、设备、建 筑等环节和管理上采取相应措施9.洁净室材料洁净室材料的发展v v 轻质复合材料：彩钢板+聚苯乙烯（聚胺酯）v 石膏板：彩钢板+石膏板v v 密胺树脂 PVC10.洁净室的环境控制（1）温度和湿度v 对湿度为45%-6