药物化学复习

1、第一章绪论药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。研究内容：1.研究药物的化学结构特征、理化性质、稳定性； 2.研究药物在体内的生物效应、毒副作用； 3.研究药物在体内的生物转化； 4.究药物的构效关系； 5.作用靶点及与靶点的结合方式； 6.药物的获得方法药物的来源：天然药物、合成药物、基因工程药物潜在的药物作用靶点：酶、受体、离子通道、核酸第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物：对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的药物。包括：镇静催眠药、抗癫痫药物、抗精神病药、抗抑郁药、镇

2、痛药。第一节 镇静催眠药 镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 镇静催眠药分类：（1）苯二氮类：地西泮，奥沙西泮； （2）巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠； （3）非苯二氮氮类GABAA受体激动剂：唑吡坦一.苯二氮类药物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam（Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）1.结构特点：苯二氮体系苯环和七

3、元亚胺内酰胺环并合的母核2.作用机制：当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。3.水解性： 1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； 4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。4.构效关系：（1）以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。（2）七

4、元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。（3）4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。（4）5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。（5）引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。二、巴比妥类药物1.结构特点：（1）环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 （2）5位被乙基和异戊基双取代2.理化性质：（1）巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡

5、（2）酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。（3）水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。3.作用机制：（1）作用于网状兴奋系统的突触传递过程，a.通过抑制上行激活系统的功能；b.使大脑皮层细胞兴奋性下降； （2）产生镇静催眠及抗惊厥作用。4.临床应用：催眠药； 治疗癫痫大发作5.构效关系：（1）巴比妥酸无镇静催眠作用，当5位的两个氢被取代后才呈现活性。 （2）5位基团取代成不同的巴比妥类药物：作用强弱和快慢-药物的理化性：a.解离常数 b.脂水分配系数质作用时间长短-药物的体内代谢速度 药物应有适当的解离度，分子形式透过生物膜，离子形式产生作用6.解离度与药

6、效的关系：影响进入脑内药物的量影响，镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极微，无镇静、催眠作用。分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 7.药物作用与脂水分配系数的关系：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位：: 溶于水 在体液中转运； 溶于脂 透过细胞膜脂水分配系数：是指化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数8.代谢与药物持续作用时间：u 易代谢：药物作用时间短 u 不易代谢：药物作用时间长u 5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 u 饱和直链烷烃或

7、芳烃时，作用时间长，由于不易被氧化而重吸收 u 5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，Ø 主要以代谢产物形式排出体外 Ø 镇静、催眠作用时间短 三、非苯二氮类GABAA受体激动剂唑吡坦 第二节 抗癫痫药一、抗癫痫药物分类根据化学结构：环内酰脲类 苯并二氮类 二苯并氮杂类 GABA衍生物 脂肪羧酸类 其他类 二、环内酰脲类结构类型：三、理化性质：1.吸湿性：钠盐具有吸湿性，空气中 易吸收CO2，析出苯妥英，苯妥英水溶液呈碱性 2.水解性：与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）3. 体内代谢：主要被肝微粒体酶代谢，如果用量过大或短时

8、内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应第五节 镇痛药疼痛：多种疾病的常见症状之一。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。镇痛药：是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂。按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。受体激动剂：为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并

9、激活受体产生效应。受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药阿片受体分型及其效应 ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾：镇痛、镇静，略烦躁：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：致幻，扩瞳，烦躁不安拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。拮抗性镇痛药：具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。一、吗啡及其衍生物1.盐酸吗啡 天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R

10、）。吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。2.吗啡的性质： （1） 化学性质： 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈碱性酸碱两性，临床上常用其盐酸盐（2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。 c.吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著，生物利用度低，常皮下注射使用。为m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。3.结构改造：克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用4.吗啡类药物的构效关系：二、合成镇痛药1. 哌啶类 2. 氨基酮类 3. 苯吗喃类 4. 其他合成镇痛药物OONCH3HC