最新PD-1和PD-L1抑制剂在中晚期肝细胞癌中的应用(全文)

1、最新 PD-1 和 PD-L1 抑制剂在中晚期肝细胞癌中的应用（全文）摘要肝细胞癌（ HCC ）是临床上常见的消化系统恶性肿瘤。近年来，免疫治疗 的提出和发展在全球掀起一股抗癌热潮， 特别是程序性死亡受体 1（ PD-1 ） 和程序性死亡受体 - 配体 1（PD-L1 ）抑制剂，已经应用于多种肿瘤疾病并 取得较好的效果。但 PD-1 和 PD-L1 抑制剂在 HCC 中的应用多停留在临 床试验阶段，部分临床试验在中晚期 HCC 及术后复发的患者中已取得不 错的效果。更多的研究结果表明， PD-1 和 PD-L1 抑制剂联合射频、放化 疗、分子靶向药物等更能使患者获益。肝细胞癌（hepatoce

2、llular carci noma, HCC）是常见的原发性肝癌，占所有原发性肝癌的 75%85% 。截至 2018 年，肝癌已成为全球第六大常 见癌症，亦是全球癌症死亡的第四大原因1。以往对 HCC 的处理，多采用以手术切除为主的综合治疗。然而， HCC 早期缺乏典型的临床表现， 一旦出现症状和体征，疾病多已进入中晚期，传统的治疗方式常难以达到 令人满意的效果。因此，以程序性死亡受体1 （ programmed deathreceptor-1 ， PD-1 ）和程序性死亡受体 - 配体 1（ programmed death receptor-ligand 1， PD-L1 ）抑制剂为主的免

3、疫替代治疗方案已成为目前的研究热点。HCC 的治疗现状早期 HCC 多采用以手术切除为主的综合治疗，包括部分肝切除、肝移植、 经肝动脉化疗栓塞、射频消融、微波消融、经皮无水乙醇注射、放疗等。 而 70%80% 的 HCC 被诊断时就已处于晚期 2 ，甚至已出现转移，对 于这类患者多采用系统化疗和分子靶向治疗，但多数化疗药物的治疗效果 欠佳。根据索拉非尼治疗 HCC 的随机试验结果，索拉非尼被美国和欧盟 批准用于晚期 HCC 的治疗。 Llovet 等 3的研究结果显示，与安慰剂组 相比，索拉非尼可使晚期 HCC 患者的中位生存期和肿瘤进展时间延长近 3 个月，但接受索拉非尼治疗的患者常出现严重

4、不良反应，包括腹泻、体重 减轻、手足皮肤反应等，甚至出现因腹痛、高血压等被迫停药的情况。此 外，索拉非尼仅对约 35%的晚期 HCC 患者有效，且多数患者在 6个月内 就产生了耐药反应 4。尽管近年来仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等相继被批准用于 HCC 的治 疗，但总体治疗效果仍不能令人满意。因此，人们仍需寻找切实可行的替 代方案。经过几十年的研究， 以 PD-1 和 PD-L1 抑制剂为主的免疫治疗在 恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌及尿 路上皮癌等领域已取得不错的疗效，在 HCC 的治疗中亦初见成效 5。二、PD-1 和 PD-L1 抑制剂治疗中晚期 HCC 的

5、分子机制PD-1 表达于活化的 T 细胞和 B 细胞表面，参与细胞的分化和凋亡过程。PD-1有两种配体，分别为 PD-L1和PD-L2 。 PD-L1广泛表达于活化的T 细胞、B细胞和巨噬细胞。PD-L1与T细胞上的受体PD-1互相作用，可 抑制 T 细胞的活化，引发 T 细胞凋亡 6。有研究结果表明， HCC 患者 的 PD-L1 过表达与肿瘤侵袭性和术后复发相关 7 。此外， HCC 患者的 CD8+T 细胞表面的 PD-1 表达量明显增加 8， PD-1 和 PD-L1 的高表 达参与了肿瘤的免疫逃逸。 PD-1 和 PD-L1 抑制剂通过阻断 PD-1 与其配 体的相互作用，可增加肿瘤

6、内淋巴细胞数量，激活原始 T细胞，逆转T细 胞凋亡，减少肿瘤微环境中免疫抑制成分，从而达到抗肿瘤的目的 9， 为 PD-1 和 PD-L1 的免疫治疗提供了强有力的理论依据， 使免疫检查点抑 制剂治疗 HCC 成为可能。三、PD-1 和 PD-L1 抑制剂治疗中晚期 HCC 的效果1. PD-1 抑制剂：纳武利尤单抗被美国食品药物管理局批准用于索拉非尼 治疗失败的晚期 HCC 患者，这是第一个获批用于肝癌治疗的 PD-1 抑制 剂。一、二期临床试验结果显示，在剂量递增阶段，纳武利尤单抗治疗晚 期 HCC 的客观缓解率为 15% ， 6 个月和 9 个月的总体生存率均为 66% ， 3、 4 级

7、不良反应发生率为 25% ；在剂量扩张阶段， 其客观缓解率为 20% ， 6 个月和 9 个月总体存活率分别为 83% 和 74% 1 0 。在索拉非尼治疗失败的情况下，纳武利尤单抗治疗晚期 HCC 患者能达到 较为乐观的客观缓解率和总体生存率，其安全性与在其他肿瘤中观察到的 结果相当，其疗效并不受索拉非尼治疗状态的影响。针对纳武利尤单抗单 药治疗的三期临床试验已完成，但遗憾的是，与索拉非尼相比，经纳武利 尤单抗治疗后，患者的总体生存期并未表现出明显优势 11 ，因此，纳 武利尤单抗目前仅能作为二线用药。帕博利珠单抗紧随纳武利尤单抗，成 为第二个获批用于肝癌治疗的 PD-1 抑制剂。帕博利珠单

8、抗的二期研究显示，其客观缓解率为 17% ，中位进展时间为 4.9 个月，中位总体生存期为 12.9 个月， 12 个月总体生存期为 54% ，能 达到与纳武利尤单抗相当的疗效， 且未增加 3、 4 级不良反应发生率 12。 在已公布的帕博利珠单抗的三期试验结果中，虽然安慰剂组与帕博利珠单 抗组的中位总体生存期和中位无进展生存期的差异无统计学意义，但治疗 组的中位总体生存期和中位无进展生存期均与二期试验结果一致 13。一期研究结果证实，替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗治疗晚期 HCC 的安全 性较好。卡瑞利珠单抗的二期研究结果显示，其客观缓解率为 14.7% ， 6 个月总体存活率为 74.4% ，

9、疗效虽然不及纳武利尤单抗和帕博利珠单抗， 但其 3、 4 级不良反应发生率仅为 22%14，成为首个在中国获批用于 治疗晚期 HCC 的 PD-1 抑制剂。另外一种 PD-1 抑制剂信迪利单抗， 虽未见其单药治疗中晚期 HCC 的报道， 但其联合贝伐珠单抗治疗 HCC 的 三期研究已达到了预期的无进展生存期和总体生存期，这是全球首个达到 主要研究终点的 PD-1 抑制剂联合疗法一线治疗中晚期 HCC 的三期研究。2. PD-L1 抑制剂：度伐利尤单抗为 PD-L1 抑制剂， 其用于中晚期 HCC 的一、二期研究结果显示，患者的客观缓解率为 10.3% ，中位总体生存期为 13.2 个月， 9个

10、月和 12 个月的总体存活率分别为 62.3%和 56.4% ， 3、4 级不良反应发生率为 20% 15 。度伐利尤单抗的客观缓解率虽低于 PD-1 抑制剂，但二者的总体生存期类似，且度伐利尤单抗的3、4 级不良反应发生率低于 PD-1 抑制剂，这可能与 PD-L1 抑制剂只阻断 PD-1 与 PD-L1 通路，而不影响 PD-1 与 PD-L2 通路有关。其他 PD-L1 抑制剂，如阿替 利珠单抗、阿维鲁单抗，均在中晚期 HCC 中表现出较好的效果，但其单 药治疗的研究较少，目前多与其他药物联合使用。四、PD-1 和 PD-L1 抑制剂与其他方案联合治疗中晚期 HCC 的效果1.联合消融：

11、局部消融技术能使局部肝细胞的肿瘤组织发生凝固性坏死， 释放大量肿瘤细胞碎片，暴露肿瘤抗原，诱发宿主适应性 T 细胞介导的抗 肿瘤免疫反应，但这并不足以预防肿瘤复发16 。研究人员发现，射频消融治疗局部肿瘤时不仅增加了浸润 T 细胞的数量，亦增加了 PD-L1 的 表达量，射频消融与抗 PD-1 抗体联合治疗可增强 T 细胞的免疫应答反应， 增强抗肿瘤免疫能力， 延长患者生存期17。但值得注意的是， Shi 等18 通过小鼠肿瘤模型，证明了不完全的射频消融可诱导持续性髓系抑制细胞 的局部炎症反应，抑制 T 细胞的功能，促进肿瘤进展的同时阻碍抗 PD-1 治疗的效果。目前 PD-1 和 PD-L1

12、 抑制剂与消融联合治疗 HCC 的研究多 停留在临床前试验，其疗效及安全性仍需进一步的前瞻性研究和临床数据 去验证2.联合放疗：以往认为，免疫细胞对放疗较敏感，放疗会引起机体的免疫抑制，但越来越多的证据显示，局部放疗除了目标效应外，还会影响照射 野之外的细胞和组织，产生“远隔效应”，从而促进机体产生免疫应答，与 免疫治疗有协同作用 19。有研究结果表明，单一放疗产生的远隔效应 极其有限，然而联合免疫治疗能产生更大的效应和效果20。放疗可上调肿瘤细胞PD-L1的表达及T细胞PD-1的表达，PD-1通路可抑制放疗 介导的远隔效应的产生，而 PD-1 和 PD-L1 免疫检查点抑制剂可抑制 PD-1

13、 通路，从而增强抗肿瘤的能力 21 。目前，针对多种实体和血液恶性肿瘤的临床研究结果证明，相比单一模式 治疗，放疗联合 PD-1 和 PD-L1 抑制剂能增强抗肿瘤效果 21 。虽然放 疗和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂联合治疗模式治疗 HCC 的临床试验较少见， 但在动物试验中，联合治疗产生了令人满意的效果。根据 Kim 等22 的研究结果，放疗可通过相关信号转导通路来调节 PD-L1 在肿瘤细胞上的表达，从而提高免疫检查点抑制剂在小鼠 HCC 模型中的 抗肿瘤作用；与单纯 PD-L1 抑制剂治疗组或单纯放疗组相比， PD-L1 抑 制剂联合放疗抑制肿瘤生长的效果更明显（ P<0.

14、01 ），且可提高患者生存 率（ P<0.01 ）。 Friedman 等23的研究结果表明，联合应用 PD-L1 抑 制剂可扩大小鼠 HCC 立体定向放疗的作用，改善小鼠的局部肿瘤控制和 总体生存情况（ P<0.05 ）。然而， 在停止使用 PD-L1 抑制剂后， 肿瘤易复发， 这可能与联合治疗诱导 的调节性 T 细胞和巨噬细胞数量增加，促进了肿瘤逃逸有关。虽有研究结 果表明，钇 -90 放射栓塞联合纳武利尤单抗和伊匹单抗（细胞毒性 T 淋巴 细胞相关蛋白 4 抑制剂） 治疗 HCC 的安全性和临床效果较好 24 ，但该 研究的样本量较少，且属于回顾性研究，结果具有很大局限性。3

15、. 联合化疗：系统性化疗能抑制和杀伤肿瘤细胞，暴露抗原决定簇，有利 于免疫治疗药物发挥作用，同时又可控制肿瘤的发展，为免疫治疗发挥作 用争取时间。在一项针对中国 HCC 患者的三期临床试验结果显示，与对 照组相比， FOLFOX4 （奥沙利铂、 氟尿嘧啶和亚叶酸钙） 化疗方案能延长 患者总体生存期和减缓疾病进展，但 HCC 化疗的有效率仅 8.6% 25。 奥沙利铂可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，改善 PD-1 抑制剂的治疗效 果。一项二期研究评估了将卡瑞利珠单抗联合吉西他滨、奥沙利铂作为一 线药物治疗晚期HCC的效果和安全性，34例患者的客观缓解率为 26.5% , 疾病控制率为 79.4%

16、 26。然而全身化疗带来的 不良反应不容忽视， 经导管动脉化疗栓塞术 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）能提高肿瘤局咅E药物浓度，增强化疗药物对肿瘤细胞的毒性作用，从而减轻患者的全身不良反应。有研究结果已证明，TACE治疗HCC患者后会发生甲胎蛋白特异 性 CD4+T 细胞反应，诱导原位免疫应答，可通过结合免疫治疗增加甲胎 蛋白特异性 T 细胞的反应率，控制肿瘤生长，继而提高患者生存率 27。4. 联合分子靶向药物：临床前试验结果已证明， PD-1 和 PD-L1 抑制剂联 合抗血管生成药物可改善肿瘤的微环境，两者协同作用能提高抗肿瘤

17、效 果。该联合疗法用于治疗晚期 HCC 时，不仅具有持久的血管强化作用， 且可改善 PD-1 和 PD-L1 抑制剂单用时应答率低的情况，同时提高患者 的总体生存率 28 。一项关于仑伐替尼和纳武利尤单抗联合治疗不可切除 HCC 的一期临床研 究结果显示，客观缓解率为 76.7% ，未出现致死性不良反应 29 。如此 高的客观缓解率可能与样本量小有关，其真实效果有待进一步的试验研 究。一项研究仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗不可切除 HCC 的一期临 床试验结果显示，患者的中位总体生存期为 22 个月，中位无进展生存期 为 8.6 个月，客观缓解率达到了 36% 30 ，其客观缓解率优于仑伐替尼

18、 作为一线药物治疗不可切除 HCC 的三期临床试验的结果（ 24.1% ）31， 仅 3 例发生了致死性的不良反应。一项开放、多中心、多部门的一期临床研究招募了 7 个国家、 26 个学术 中心和社区肿瘤学诊所的患者，旨在评估单用阿替利珠单抗及联合应用贝 伐珠单抗治疗不可切除 HCC 的安全性和有效性，联合组的中位无进展生 存期（ 5.6 个月）长于单药组（ 3.4 个月），且未产生新的安全风险和毒性 32 。在此基础上， Finn 等33开展了一项三期临床试验，目的是评 估将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为不可切除 HCC 一线用药与索拉非 尼相比的有效性和安全性，联合组 12 个月总体生存率

19、（ 67.2% ）高于索 拉非尼组（ 54.6% ），中位无进展生存期分别为 6.8 个月和 4.3 个月，而联 合用药并未增加不良反应的发生率。五、PD-1 和 PD-L1 抑制剂在中晚期 HCC 肝切除或消融术后复发、肝移 植术后复发中的应用1. 肝切除或消融术后复发： HCC 患者在接受根治性手术切除或消融术后， 存在一定的复发风险。 Cheng 等 34 对 816 例接受了根治性部分肝切 除的单发 HCC 患者的肝内复发风险进行了回顾性分析，以 2 年为期区分 早期复发和晚期复发，结果显示，622 例（76% ）发生了肝内复发，其中423 例为早期复发， 199 例为晚期复发；非复发

20、组和复发组患者五年生存 率分别为 85%和 38% （ P<0.01 ），晚期复发组和早期复发组患者的 5 年 总体生存率分别为 59% 和 28% （ P<0.0 1 ）。鉴于 PD-1 和 PD-L1 抑制剂在晚期不可切除 HCC 中表现出的良好效果， 将其用于 HCC 术后辅助治疗以降低复发风险的策略值得尝试。虽然目前 对这方面的临床研究尚少，但 CheckMate 9DX 研究是一个良好的开端， 这是一项评估高复发风险 HCC 患者在根治性切除或消融后接受纳武利尤 单抗作为辅助治疗方案效果的三期、随机、双盲研究，该研究计划在全球 20 多个国家招募 530 例受试者 35

21、，目前仍在招募中， 其研究结果备受 期待。2.肝移植术后复发： 肝移植是治疗终末期肝病及晚期 HCC 的有效方法， 但HCC 肝移植术后 5 年累积复发率为 24.6% 36 ，其复发转移及远期生存 问题仍是目前亟待攻克的难题。肝移植术后患者常规服用免疫抑制剂治 疗，导致一旦 HCC 复发，肿瘤会迅速生长，易发生多器官转移，严重缩 短患者的术后生存期。肿瘤复发的患者多难以接受再次手术，而化疗、放 疗、靶向治疗等治疗方式因不良反应发生率较高和患者耐受性差，临床作 用亦十分有限。肝移植患者接受免疫检查点抑制剂治疗的效果一直存在较大争议。 PD-1 和 PD-L1 抑制剂等免疫增强类药物用于肝移植术

22、后需常规免疫抑制剂的 患者，会增加免疫排斥反应的发生率。 Friend 等 37 报告了 2 例原位 肝移植术后肺部出现难治性转移性 HCC 的患者资料，患者接受纳武利尤 单抗后发生了排斥反应，均在 3 周后死于暴发性肝功能衰竭。 Gassmann 等38 报告了 1 例肝移植术后 HCC 复发患者的资料，该患者接受纳武 利尤单抗治疗 1 周后即出现了严重排斥反应， 最终因严重凝血功能障碍发 生颅内出血死亡。但亦不乏成功的案例报道， Amjad 等 39报告了 1 例接受肝移植术 1 年后肝内多处复发的 HCC 患者资料，接受纳武利尤单 抗治疗半年后肝脏转移灶消失， 且继续随访 1 年未见复发。 PD-1 和 PD-L1 抑制剂用于治疗肝移植术后肿瘤复发的研究目前仅限于病例报道，缺乏大 样本量的临床试验去进一步证实。优化免疫抑制剂的剂量（低剂量但在治疗窗口内）似乎可作为肝移植术后 肿瘤复发的可行方案。目前多数优化免疫抑制剂治疗剂量的研究均针对非 小细胞肺癌。 有研究结果证实， 2 mg/kg 和 10 mg/kg 的帕博利珠单抗治 疗晚期非小细胞肺癌的效果并未见明显差异 40 ，这亦是美国食品药物 管理局批准 2 mg/kg 的低剂量帕博利珠单抗用于治疗晚期非小细胞肺癌 的原因。 因此， 低剂量的 PD-1 和 PD-L1 抑制剂用于治疗肝移植术