脑脉通口服液治疗急性缺血性中风的实验研究

1、脑脉通口服液治疗急性缺血性中风的实验研究 摘要：脑脉通口服液(由制大黄、水蛭、川芎、三七、瓜蒌、石菖蒲、枳实、川朴、葛根等组成)为山东中医药大学附属医院临床治疗急性缺血性中风的有效制剂。为探讨其药理学机制，观察了不同剂量组脑脉通口服液对结扎大鼠双颈总动脉造成的不完全性脑缺血实验模型的保护作用。结果表明，脑脉通可以减轻大鼠脑毛细血管通透性，减轻脑水肿(P0.05或P0.01)；延长断头小鼠脑功能维持时间(P0.05或P0.01)；对二磷酸腺苷(ADP)诱发的大鼠血小板聚集及血栓性死亡呈拮抗作用(P0.05或P0.01)。本研究结果为脑脉通口服液临床治疗急性缺血性中风提供实验依据。关键词：脑脉通口

2、服液/药理学；中风/中药疗法；大黄/治疗应用；活血祛瘀药/治疗应用；脑缺血/中药疗法；脑水肿/中药疗法分类号：R255.2文献标识码：A文章编号：1007-3213(1999)04-0268-04An Experimental Study of Naomai Tong Oral Liquid for Acute Ischemic StrokeZHOU Yingchun（Doctorate Postgraduate of Grade 97,Guangzhou University of TCM,Guangzhou 510405,China）SHAO Nianfang（Shandong Unive

3、rsity of TCM, Shandong 250011,China）LIU Zhaoping（Shandong Pharmacological Center of New Drug, Shandong 250100,China）Abstract: Naomai Tong Oral Liquid(NTOL)is an effective preparation for acute ischemic stroke in the affiliated hospital of Shandong Universty of TCM. To explore the pharmacological mec

4、hanism of NTOL, its protective effect on animal models with incomplete cerebral ischemia established by the occlusion of bilateral carotid arteries were observed. The results showed that NTOL alleviated the permeability of cerebral capillaries and cerebral edema in rats, prolonged the period of pers

5、istent cerebral function in decapitated mice and counteract the lethal blood platelet aggregation and thrombosis induced by adenosine diphosphate in rats(P0.05 or P0.01).Key words:NAOMAI TONG ORAL LIQUID/pharmocology;STROKE/TCD therapy;RHEUM OFFICINALE/ther. use;BLOOD ACT STASIS REMOV DRUGS/ther. us

6、e;CEREBRAL ISCHEMIA/TCD therapy;BRAIN EDEMA/TCD therapy脑脉通口服液是在中医理论指导下，在前人治疗中风病的基础上，结合我们多年临床实践研制而成的中药复方制剂。主要由酒制大黄、水蛭、川芎、三七、瓜蒌、石菖蒲、枳实、川朴、葛根等组成。其生药含量为 2 kg/L。其主要功效为活血化瘀，通腑泄热，化痰开窍。临床主要用于治疗急性缺血性中风，收到较好疗效1。本实验旨在探讨其药效学机理。1材料及药品脑脉通口服液，规格 10 mL/支，每 mL 含生药 2 g ，由山东中医药大学附属医院提供，批号940616。维脑路通(石家庄第一制药厂，批号890309)

7、，二磷酸腺苷(ADP)，PAM-3 型血小板聚集仪(国产)，721分光光度计(国产)，RF-540 荧光分光光度计(日本岛津公司)。实验用 Wistar 大鼠和昆明种小鼠，由山东省实验动物中心提供，鼠料由北京中国药品检定所实验动物繁育厂提供。2方法与结果2.1统计方法实验数据用 (s)表示，统计方法用成对或不成对资料 t 检验。2.2脑脉通口服液对实验性大鼠脑缺血的保护作用取健康雄性大鼠 120 只，体重 190260 g，先分为 A、B两组各 60只，再各随机分成 6 组：假手术对照组，脑缺血对照组，脑脉通口服液高剂量(16 mL/kg)、中剂量(8 mL/kg)、低剂量(4 mL/kg)组

8、，维脑路通(100 mg/kg)组。分别灌胃给药，每日 1 次，连续 7 d，末次给药后 1 h 参照文献2 方法结扎大鼠双侧颈总动脉。假手术组只行手术而不结扎动脉。A组动物于结扎前 5 min 股静脉注射伊文思蓝 50 mg/kg，结扎 3 h后断头取脑，并立即浸泡于甲酰胺溶液中， 45 温育 72 h，取浸泡液用 721 型分光光度计，在 620 nm 进行比色，求脑内 伊 文 思 蓝 含 量 w(m伊/m脑)，以 表 示脑内毛细血管通透性3。结果见表1。表1脑脉通口服液对脑缺血大鼠脑血管通透性的影响组别N/只w(m伊/m脑)/(s)(g。g-1)正常对照组103.4250.928缺血对照

9、组105.6411.636脑脉通低剂量组104.7901.225脑脉通中剂量组104.0660.812*脑脉通高剂量组103.9910.693*维脑路通组103.7140.925* *与缺血对照组比较 P0.05，*P0.01；与正常对照组比较P0.01 B 组动物于结扎 3 h 后断头，取脑称重，计算脑指数 w(m脑/m体)，并将脑组织置 110 烘箱中烤至恒重，计算脑含水量4。结果见表2。表2脑脉通口服液对脑缺血大鼠含水量和脑指数的影响组别N/只w(m水/m脑)/(s)%w(m脑/m体)/(s)%正常对照组10 75.120.63 0.550.09缺血对照组1081.360.550.690

10、.06脑脉通低剂量组1080.140.760.700.08脑脉通中剂量组1079.210.64*0.620.04*脑脉通高剂量组1078.900.95*0.610.04*维脑路通组1079.160.69*0.620.05* *与缺血对照组比较 P0.05，*P0.01；与正常对照组比较P0.01 由表1可见，脑缺血模型组与假手术组相比，脑内伊文思蓝含量增多，表明其通透性增加。而各给药组脑内伊文思蓝含量虽较假手术组高，但脑脉通口服液高、中剂量组和维脑路通组均低于脑缺血模型组，差异有显著性。由表2可见，脑缺血模型组脑含水量及脑指数与假手术对照组比较有显著性差异，脑含水量增加。而脑脉通口服液高、中剂

11、量组及维脑路通的脑指数和脑含水量均小于模型对照组。2.3脑脉通口服液对断头小鼠脑功能维持时间的影响取健康小鼠 60 只，雌雄各半，随机分成 5 组：空白对照组，脑脉通口服液高剂量(32 mL/kg)、中剂量(16 mL/kg)、低剂量(8 mL/kg)组和维脑路通(200 mg/kg)组，连续灌胃 1 周。于末次用药后 30 min，迅速剪下小鼠头，测小鼠喘息持续时间(t喘息持续)及喘息次数(N喘息)5。结果见表3。表3脑脉通口服液对断头小鼠脑功能维持时间的影响组别N/只N喘息/(s)次t喘息持续/(s)s空白对照组12 15.21.6 18.83.5脑脉通低剂量组1216.02.122.54

12、.7脑脉通中剂量组1218.41.2*27.43.5*脑脉通高剂量组1219.82.5*31.46.9*维脑路通组1219.41.8*34.67.6* *与空白对照组比较 P0.05，*P0.01 由表3可见，各用药组喘息时间和喘息次数均较空白对照组延长，脑脉通高、中剂量组与空白对照组比较，差异有显著性。2.4脑脉通口服液对大鼠 ADP 诱发的血小板聚集的影响取健康大鼠 40 只，体重(19021.5)g,雌雄各半，随机分为 4 组：脑脉通口服液低剂量(8 mL/kg)、高剂量(16 mL/kg)组，阿斯匹林(40 mg/kg)组，空白对照组，灌胃给药，1 次/d，连续 7 d。末次给药后 1

13、 h 乙醚浅麻，心脏取血，肝素抗凝，制备富含血小板血浆(platelet rich plasma, PRP)及贫血血小板血浆(platelet poor plasma,PPP)，取 200 L 置比色杯中，常规测定 ADP 诱导的血小板聚集。结果见表4。表4脑脉通口服液对大鼠ADP诱导的血小板聚集功能的影响(s)组别N/只不同时间的血小板聚集率(p聚/%)最大聚集率(pMAR/%)到达最大聚集强度时间(tTMA/s)3 min 解聚率(p3min/%)t1=1 mint2=2 mint3=3 min空白对照组1070.2912.5674.8813.7661.638.4476.2413.2697

14、.1112.4923.2012.41脑脉通低剂量组1060.409.16*48.6711.50*24.349.44*61.198.56*79.1110.05*64.256.89*脑脉通高剂量组1055.096.23*44.589.23*12.496.17*55.287.56*72.247.69*78.868.36*阿斯匹林组1031.245.51*18.314.25*7.253.15*31.405.51*50.2411.20*92.706.50* *与空白对照组比较 P0.05，*P0.01 由表 4 可见，脑脉通口服液高、中剂量组 ADP 诱导的血小板聚集1、2、3 min 聚集率(p聚)和

15、最大聚集率(pMAR)、到达最大聚集强度时间(tTMA)小于空白对照组(P0.05或P0.01)，而 3 min 解聚率(p3min)大于空白对照组(P0.01)。2.5脑脉通口服液对ADP诱导的血栓性死亡的影响取健康小鼠 60 只，雌雄各半，随机分成 5 组：脑脉通口服液高剂量(32 mL/kg)、中剂量(16 mL/kg)、低剂量(8 mL/kg)组，阿斯匹林(80 mg/kg)组和空白对照组。每日灌胃，连续 7 d，于末次给药后 1 h 尾静脉注射 ADP 480 mL/kg，记录动物死亡情况。结果见表5。表5脑脉通口服液对ADP诱导的脑血栓性死亡的影响组别N总/只N死亡/只p死亡/%p

16、抑制/%空白对照组1212100 0脑脉通低剂量121083.316.7脑脉通中剂量12758.341.7*脑脉通高剂量12541.658.4*阿斯匹林组12216.683.4* *与空白对照组比较 P0.05，*P0.01由表5可见，脑脉通口服液高、中剂量组及阿斯匹林对照组对ADP致小鼠血栓性死亡呈明显拮抗作用，脑脉通口服液低剂量组仅见此作用趋势。3讨论目前普遍认为中风为本虚标实之病，其发病与虚、火、风、痰、气、血有关。但对于发病的关键环节认识不一，因此治法各异。通过长期临床观察，我们认为，痰瘀互结，脑脉不通是中风发病的关键所在；气血逆乱，腑气不通是决定急性期病情转化的重要环节。宗急则治其标

17、之原则，以通腑调气，化痰祛瘀为治法，研制脑脉通口服液。方中酒制大黄、水蛭为君药以通腑攻下，活血祛瘀；瓜蒌、石菖蒲、川芎为臣药以清热化痰，活血开窍；枳实、厚朴、葛根等为佐使，以输转大气，升清降浊，调理气机。共奏通腑调气，活血通脉，清热化痰之功。缺血性脑血管病所引起的脑水肿，初起为细胞毒性，其后兼有血管源性因素共同作用。脑水肿的发生在脑血管复灌后发展得更快，使已缺血的脑组织病变进一步发展，是脑梗塞的主要致死因素6。实验表明，脑脉通可以降低脑缺血大鼠模型的脑含水量及脑指数，从而打断脑缺血病变发展的恶性循环，对缺血病变的修复带来良好的效果。很多学者研究认为，血小板功能亢进是动脉血栓形成的关键因素。由于血小板功能亢进，一旦血液动力学、血管壁条件适合，脑梗塞就会发生。同时血小板高聚性对建立侧枝循环，改善局部循环及血栓蔓延都有影响，因而影响预后7。本研究结果表明，脑脉通口服液对血小板聚集性的影响对缺血性中风的防治具有重要意义。作者简介：第一作者，女，博士研究生作者单位：周迎春（广州中医药大学97级博士生，广州510405）邵念方（山东中医药大学，山东250011）刘兆平（山东省新药药理中心，山东250100）参考文献：1周迎春.脑脉通方治疗缺血性中风的临床与实验研究J.山东中医药大学学报，1996，20(2)：942牟琪琪，傅雅各