三氧作用原理及临床实际实际应用

1、三氧作用原理及临床实际实际应用l GBD 2010卒中专家在对全球卒中疾病负担进行了系统分析后，得出了卒中的发病率数据并绘制成下幅地图，从图可知，中国是全世界卒中发病率最高的国家l卒中危害我国国民健康之巨众所周知卒中危害我国国民健康之巨众所周知l卒中回眸卒中回眸2013中的这一段话对其进行了高度中的这一段话对其进行了高度总结。总结。2013年卒中研究进展给了临床实践很多启示：年卒中研究进展给了临床实践很多启示：中国是全球卒中疾病负担最严重的国家中国是全球卒中疾病负担最严重的国家 卒中回眸卒中回眸2013一讲一讲 什么是微循环什么是微循环二讲二讲 卒中和微循环的关系卒中和微循环的关系三讲三讲 臭

2、氧治疗卒中的作用原理及临床研究臭氧治疗卒中的作用原理及临床研究四讲四讲 臭氧治疗卒中安全有效臭氧治疗卒中安全有效5一讲一讲 什么是微循环什么是微循环改善脑血循环是卒中治疗的重要措施改善脑血循环是卒中治疗的重要措施改善脑血循改善脑血循环环溶栓溶栓 静脉溶栓静脉溶栓动脉溶栓动脉溶栓抗血小板抗血小板抗凝抗凝降纤降纤为什么为什么“再通再通再灌注再灌注”？“无复流无复流”现象导致的微循环障碍现象导致的微循环障碍是导致这一现象的重要原因之一是导致这一现象的重要原因之一l“微循环微循环”的概念于的概念于1954年美国第年美国第1届国际微循环会议届国际微循环会议上正式提出上正式提出l 微循环定义为直径小于微循

3、环定义为直径小于150m的血管包括符合定义的血管包括符合定义l 的小动脉、毛细血管和小静脉的小动脉、毛细血管和小静脉 微循环包括所有由于管壁缺少肌纤维、对增加的压有微循环包括所有由于管壁缺少肌纤维、对增加的压有反应的动脉、静脉和毛细血管反应的动脉、静脉和毛细血管早期定义早期定义现在定义现在定义Levy,G, et al. Circulation. 2001;104:735-740.1mm350cm10cm2脑皮质微循环脑皮质微循环1mm3的脑皮质中所包含的微循环的血管总长度约为的脑皮质中所包含的微循环的血管总长度约为50cm、面积约为面积约为10cm2Yasemin G, et al. J.

4、Neurochem. 2012, 123(Suppl. 2): 211.脑微循环表面积巨大，是个极脑微循环表面积巨大，是个极大的网络。大的网络。脑血管床是微循环最重要的完脑血管床是微循环最重要的完整组分。整组分。Yasemin G, et al. J. Neurochem. 2012, 123(Suppl. 2): 211.筛孔（fenestration） 微循环不仅是整体循环系统的末梢部分，也是许多器官中独立的功能单位微循环和微淋巴管一起组成微循环功能单元，承担血液与组织液之间氧、营养必需物质和代谢产物的交换，能量、信息传输，承担血液流通、分配、组织灌注，以及一系列反馈调节、内环境稳定机制微

5、循环也被称为微循环也被称为人体的人体的“第二心脏第二心脏” 物质交换物质交换 扩散 滤过和重吸收 吞饮方式包括微血管和周围组织关系微血管和周围组织关系密切，微血管的内皮细密切，微血管的内皮细胞形成血脑屏障胞形成血脑屏障完整的血脑屏障可使脑完整的血脑屏障可使脑组织少受甚至不受循环组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意态具有重要的生物学意义义15二讲二讲 卒中和微循环的关系卒中和微循环的关系l 脑卒中定义脑卒中定义：急性起病、由于脑局

6、部血液循环障碍所导致的神经功能缺损综合征。lINTERSTROKE：10个可控危险因素解释了个可控危险因素解释了90%的卒的卒中风中风险险危险因素人群危险因素对卒中风险占比, % (99% CI)高血压34.6 (30.439.1)吸烟18.9 (15.323.1)腰臀比 (tertile 2 vs tertile 1)26.5 (18.836.0)饮食风险评分 (tertile 2 vs tertile 1)18.8 (11.229.7)体力活动28.5 (14.548.5)糖尿病5.0 (2.69.5)酒精摄入3.8 (0.914.4)心源性因素6.7 (4.89.1)脂蛋白 B 与 A1

7、比值(tertile 2 vs tertile 1)24.9 (15.737.1)精神因素v 精神紧张4.6 (2.19.6)v 抑郁5.2 (2.79.8)ODonnell MJ, et al. Lancet. 2010;376:112-23.l 研究证实，高胆固醇和高血压均会引起脑微循环的研究证实，高胆固醇和高血压均会引起脑微循环的炎症反应和促栓作用，从而损伤微循环，炎症反应和促栓作用，从而损伤微循环，Stephen F, et al. Hypertension. 2014;63:00-00.l 将将17只只10-12周的猪分别分为对照组、单侧夹闭、周的猪分别分为对照组、单侧夹闭、双侧夹闭

8、、双侧夹闭双侧夹闭、双侧夹闭+低血压共四组，夹闭颈动脉低血压共四组，夹闭颈动脉3h后后开颅监测不同管径血管的血流情况，结果显示：不管开颅监测不同管径血管的血流情况，结果显示：不管是单侧夹闭还是双侧夹闭，脑缺血对微循环血流影响是单侧夹闭还是双侧夹闭，脑缺血对微循环血流影响最显著最显著Stephen F, et al. Hypertension. 2014;63:00-00.l 研究核磁共振观察夹闭不同时间颈动脉血流对脑研究核磁共振观察夹闭不同时间颈动脉血流对脑组织血流的影响，研究发现，夹闭时间越长，对脑组组织血流的影响，研究发现，夹闭时间越长，对脑组织血流影响越大织血流影响越大Turgay Da

9、lkara, et al. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2012) 32, 20912099l 一项研究纳入一项研究纳入2009年年10月到月到2010年年4月共月共15个急个急性卒中患者，在发病后小时内行脑磁共振血管造影术，性卒中患者，在发病后小时内行脑磁共振血管造影术，观察急性期脑毛细血管密度和直径的变化观察急性期脑毛细血管密度和直径的变化毛细血管密度降低毛细血管直径增加Stroke 2000;31;1153-1161图图A.A.对照组微静脉中极少见白细胞；对照组微静脉中极少见白细胞；图图B B与与C.C.脑梗死模型组微

10、静脉中白细胞显著增加脑梗死模型组微静脉中白细胞显著增加单箭头为单个白细胞，双箭头为白细胞聚集单箭头为单个白细胞，双箭头为白细胞聚集 在缺血期或缺血在缺血期或缺血1-3 h1-3 h后的再灌期，内皮细胞和多形后的再灌期，内皮细胞和多形核白细胞核白细胞(PMNLs)(PMNLs)上粘连分子的表达或氧化关键蛋白质上粘连分子的表达或氧化关键蛋白质A：正常的脑微循环，内皮细胞和星形胶质细胞通过基底膜紧密相连，血脑屏障完整B：梗死后，内皮细胞通透性增加C: 毛细血管后微静脉的内皮细胞表达白细胞粘附受体，白细胞粘附引起内皮细胞通透性增加D: 基底膜崩解，血液成分外漏Thromb Res. 2000 May

11、1;98(3):73-818、卒中的多种机制均导致微循环损伤、卒中的多种机制均导致微循环损伤危险因危险因素素缺血缺血炎症反应炎症反应氧化应激氧化应激促栓状态促栓状态破坏破坏血脑屏障血脑屏障卒中损伤卒中损伤微循环微循环三讲三讲 臭氧治疗卒中的作用原理及临臭氧治疗卒中的作用原理及临床研究床研究 促进血液循环及为缺血组织供氧，增高氧的代谢水平促进血液循环及为缺血组织供氧，增高氧的代谢水平脂质氧化物（脂质氧化物（LOPs）能够引起抗氧化酶的上调）能够引起抗氧化酶的上调诱导氧化应激蛋白的释放，使胆红素、诱导氧化应激蛋白的释放，使胆红素、CO和和NO共同激活共同激活环状环磷腺苷扩张血管环状环磷腺苷扩张血管

12、改善血液中血小板的聚合方式，一致血栓形成改善血液中血小板的聚合方式，一致血栓形成21氧化并去除粘附在血管壁上的色斑等脂肪物质，增加血管氧化并去除粘附在血管壁上的色斑等脂肪物质，增加血管弹性弹性201（一）（一） 作用原理作用原理26M. MIYABE, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 12711275. 作为细胞内重要信使分子，作为细胞内重要信使分子， 过氧化氢作用于不同的血过氧化氢作用于不同的血细胞，红细胞清除大部分过氧化氢，谷胱甘肽迅速氧化为细胞，红细胞清除大部分过氧化氢，谷胱甘肽迅速氧化为GSSG，细胞对，细胞对GSH/GSSG比值下降极

13、为敏感，由于比值下降极为敏感，由于GSSG被排除或补被排除或补GSH-R还原为还原为GSH纠正失衡，抗坏血纠正失衡，抗坏血酸或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（酸或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）捐助电子转）捐助电子转为为NADP+，激活磷酸戊糖途径，其中葡萄糖，激活磷酸戊糖途径，其中葡萄糖-6 -磷酸脱氢磷酸脱氢酶（酶（G6PD）是关键酶，已确定小量）是关键酶，已确定小量ATP的形成但显着增的形成但显着增加。加。由于细胞内由于细胞内pH值轻微下降的（波尔效应）值轻微下降的（波尔效应）和和/或增加或增加2,3 -二磷酸甘油酸（二磷酸甘油酸（2,3-DPG）使血红蛋白氧解离曲线右移，提高红细胞使血

14、红蛋白氧解离曲线右移，提高红细胞输氧能力，向缺血组织中释放氧气。在改输氧能力，向缺血组织中释放氧气。在改善外周动脉阻塞性疾病供氧方面已得到临善外周动脉阻塞性疾病供氧方面已得到临床验证。床验证。臭氧治疗后随着红细胞柔韧性的提高，血液流变特性臭氧治疗后随着红细胞柔韧性的提高，血液流变特性的改善，通过实验证明了这一点。的改善，通过实验证明了这一点。Verrazzo等报道血等报道血液体外经臭氧处理后回输或收集外周闭塞性动脉病液体外经臭氧处理后回输或收集外周闭塞性动脉病（POAD）患者血液样本，在红细胞膜上发生了轻微）患者血液样本，在红细胞膜上发生了轻微的过氧化反应，使细胞膜的可塑性和通透性增强，从的过

15、氧化反应，使细胞膜的可塑性和通透性增强，从而使膜的流动性增加；此外，随着膜表面的负电荷增而使膜的流动性增加；此外，随着膜表面的负电荷增加，红细胞的沉降率随之降低，由于纤维蛋白原含量加，红细胞的沉降率随之降低，由于纤维蛋白原含量减少而血浆粘滞度降低。减少而血浆粘滞度降低。 过氧化氢进入血液单核细胞细胞浆，过氧化氢进入血液单核细胞细胞浆，通过释放若干细胞因子，引起干扰素通过释放若干细胞因子，引起干扰素IFNIFN及及、白细胞介素、白细胞介素22、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8、IL-1IL-1、IL-7IL-7、IL-10IL-10、肿瘤坏死因子（、肿瘤坏死因子（TNF-TN

16、F-）转化生长因子）转化生长因子1 1等释放抗炎症反应等释放抗炎症反应. .。在臭氧化血液回输期间，在体内在臭氧化血液回输期间，在体内LOPs接触内皮细胞后接触内皮细胞后很快消失，很快消失，V.Bocci 等研究等研究40g/ml 和和 80 g/ml 浓度臭浓度臭氧对人类血管内皮细胞的影响，培养显示人类血管内氧对人类血管内皮细胞的影响，培养显示人类血管内皮细胞生成的皮细胞生成的NO+随臭氧剂量的增加而明显增加，具随臭氧剂量的增加而明显增加，具有明显依赖性；有明显依赖性； 臭氧化血液具有提高臭氧化血液具有提高PGI2 和血管生成素作用，改善血和血管生成素作用，改善血管舒张作用。管舒张作用。 臭

17、氧治疗可迅速清除由于脑组织局部供氧不足而引臭氧治疗可迅速清除由于脑组织局部供氧不足而引起的水肿，从而避免瘢痕的产生，而脑细胞水肿和瘢起的水肿，从而避免瘢痕的产生，而脑细胞水肿和瘢痕的形成是产生偏瘫的主要原因。痕的形成是产生偏瘫的主要原因。 适量的臭氧和过氧化氢等氧化剂能诱导抗氧化酶的过度适量的臭氧和过氧化氢等氧化剂能诱导抗氧化酶的过度表达从而清除生理和病理过程中形成的自由基，这是生物表达从而清除生理和病理过程中形成的自由基，这是生物氧化疗法的基础。氧化疗法的基础。 6、给缺氧组织提供、给缺氧组织提供ATP7 7、对血小板的影响、对血小板的影响 BocciBocci等研究证实，合适浓度的臭氧可改

18、变正常等研究证实，合适浓度的臭氧可改变正常血液中血小板的聚集方式，在血栓的形成过程中，血液中血小板的聚集方式，在血栓的形成过程中，臭氧通过生成过氧化氢能促使其向解体的方向转臭氧通过生成过氧化氢能促使其向解体的方向转化。化。 l35例脑梗死患者，分析臭氧注射后血液学变化情况，结果显示，例脑梗死患者，分析臭氧注射后血液学变化情况，结果显示，臭氧治疗后，全血黏度、红细胞聚集指数、变形指标、血浆黏度、臭氧治疗后，全血黏度、红细胞聚集指数、变形指标、血浆黏度、血细胞比容及纤维蛋白原均有明显下降，差异均有显著性血细胞比容及纤维蛋白原均有明显下降，差异均有显著性现代医药卫生2007年23卷第2期:229-2

19、30项目全血粘度红细胞聚集指数红细胞变形指数血浆粘度(%)血细胞比容(%)纤维蛋白原（g/L）低切中切高切治疗前10.442.9017.051.706.931.501.500.171.420.11.820.1548.386.63310.3890.54治疗2周后8.832.326.791.476.281.231.420.121.020.071.74.9440.1645.196.76222.44T值2.78291.95241.87051.75233.38452.77481.73524.5439P值 0.00050.050.050.050.050.050.050.01（二）（二） 临床研究临床研究数

20、据来源：广州军区总医院神经内科 彭凯润“臭氧自血回输治疗急性脑梗死的臭氧自血回输治疗急性脑梗死的MRI, MEP和和NISHH的研究的研究” 相关数据如下。相关数据如下。臭氧治疗组臭氧治疗组对照组对照组1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 治疗前治疗前 55.12 67.90 46.88 78.89 46.90 83.16 44.10 56.09 45.12 56.15 70.86 82.16 44.23 48.36 治疗后治疗后 60.88 67.18 68.45 90.89 55.16 104.66 66.80 77.12 66.50 69.85 87.34 101.66

21、 91.36 66.42 治疗前后患者梗死灶治疗前后患者梗死灶ADC值值（*10-5mm2s-1） 臭氧治疗组臭氧治疗组对照组对照组1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 治疗前治疗前0.61.20.050.41.32.60.9 0.61.30.12.01.20.81.8治疗后治疗后0.22.50.21.33.03.41.60.92.30.33.11.81.32.3治疗前后患者运动诱发电位波幅（治疗前后患者运动诱发电位波幅（mv）数据来源：广州军区总医院神经内科 彭凯润臭氧治疗组臭氧治疗组对照组对照组1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 治疗前12 16 8 9 16 10 6 12 15 8 6 17 10 7 治疗后12 18 8 9 16 10 6 12 16 8 6 17 10 8 数据来源：广州军区总医院神经内科 彭凯润该研究表明该研究表明臭氧治疗急性脑梗死可以明显改善临床症状臭氧治疗急性脑梗死可以明显改善临床症状临床疗效可以通过降低运动诱发电位的潜伏期、临床疗效可以通过降低运动诱发电位的潜伏期、提高波幅得到初步验证