验证管理制度

1、验证的组织机构及其职责文件编号：POS08-07002新订： 替代： 颁发部门：-品质部文本状态：受控分发部门：-资料室；-品质部；-技术部；-采供部；-储运部；-前处理；-制剂；-动力；-营销中心变更记录：起草人： 年 月 日审阅人： 年 月 日批准人： 年 月 日执行日期： 年 月 日目的：验证是GMP 的试金石，是实施GMP 的必由之路，是制药企业的经常性工作，企业必须对验证的结果负责。为规范验证机构、明确职责，特制订本制度。范围：GMP验证领导小组由本司品质部、生产技术部、工程部、各生产车间等相关部门组成，适用于本司关键生产工艺、清洁工艺和重点设备等的验证。职责：1.验证领导小组负责全

2、司验证的管理与协调工作。2.品质部、生产技术部、工程部、各生产车间为各类验证的主要实施者，并对验证的具体实施及验证的准确性负责。3.技术副总（或验证领导小组负责人）负责对验证方案审核批准，对验证报告的审核批准。内容：1.验证领导小组的组成1.1GMP验证领导小组是一个兼职机构，由技术副总担任验证领导小组组长(负责人)。1.2成员由品质部、生产技术部、工程部、储运部、采供部和生产车间的负责人兼任。1.3各兼任成员根据验证工作对象和需要，负责组织临时性的验证小组，由GMP验证领导小组成员任组长或指定临时副组长。1.4需要设计或咨询单位的专家参加本公司验证工作时，以顾问形式任职。1.5需要设备制造厂

3、提供验证方案或验证结果时，设备制造厂可指定人员参加本公司的验证工作时，亦以顾问形式任职。1.6顾问的意见，应予足够重视。但只能作为验证方案的内容，经审定批准才能执行。本公司作为验证的组织者和实施者的地位始终不变。2.GMP验证领导小组的职责2.1GMP验证领导小组组长负责本司的验证工作，直接协调并指导全厂性的验证活动，批准验证方案与验证报告。2.2品质部成员，制订与质量相关的验证计划，起草或协调起草验证方案，结果评价，报告和验证文件的管理。组织实施检验方法的验证，其他方面验证涉及的检验工作。对主要物料供应商的质量体系评估的组织实施负责。2.3生产技术部，制订与生产相关的验证计划，起草或协调起草

4、验证方案，结果评价，报告和验证文件的管理。组织车间实施工艺验证方案、收集工艺验证资料、数据，培训、考核生产人员，起草新产品、新工艺的验证方案，指导完成首批产品验证。2.4工程部，制订与设备等相关的验证计划，起草或协调起草验证方案，结果评价，报告和验证文件的管理。对设备进行开箱验收，起草设备验证方案，组织实施验证方案、验证实施过程的记录、验证报告。设备验证内容应包括：预确认设备的选型、筛选、厂家的实地考察；开箱验收、考查设备的主要参数应适合生产工艺、维修保养，清洗等要求；安装确认在规定的限度和承受能力下能正常持续运行；运行确认对整机进行足够时间的空载试验，确定运行中达到设计指标情况；性能确认在运

5、行确认后进行模拟实际生产情况试车、确认性能指标符合要求；2.5各生产车间成员，参与所属产品的验证方案制订，组织实施验证方案，收集有关验证数据，会签有关验证报告。 证管理规程文件编号：POS08-07002新订： 替代： 颁发部门：-品质部文本状态：受控分发部门：-资料室；-品质部；-技术部；-采供部；-储运部；-前处理；-制剂；-动力；-营销中心变更记录：起草人： 年 月 日审阅人： 年 月 日批准人： 年 月 日执行日期： 年 月 日目 的：建立验证管理规程。范 围：适用于验证管理。责任人：品质部、储运部、生产技术部、工程部、生产车间、QA检查员、主管验证工作的企业领导。内 容：1、企业必须

6、进行药品生产验证，根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。2、验证内容包括：厂房、设施、设备、仪器、检验方法、工艺、物料、生产过程等。生产过程的验证内容包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅料变更。3、产品的生产工艺及关键设施、设备包括灭菌设备药液过滤及灌封系统应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时以及生产一定周期后，应进行再验证。4、验证工作基本程序：4.1 根据不同的验证对象，分别建立由各有关部门组成验证小组，验证小组由主管验证工作的企业负责人领导。4.2 验证项目由各

7、验证小组提出，验证总负责人批准立项。4.3 验证项目成立后，由验证小组制订验证方案，方案内容有：验证目的、要求、质量标准、实施所需条件、测试方法和时间进度等，验证方案经验证小组审核通过并经验证总负责人签署批准。4.4 验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。验证小组负责收集、整理数据作综合性分析、 起草阶段性和最终结论文件，上报验证总负责人审批。4.5 验证结果的临时性批准：由于验证的书面总结和审批需要较长时间，因此，在验证实验完 成后，只要结果正常，验证总负责人可以临时批准已验证生产过程及产品投入生产。4.6 验证报告及审批：验证小组成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证小组汇总，并 与

8、验证总负责人分析研究后，再由组长写出正式验证报告，报验证总负责人签署批准生效。5、验证文件：验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存，文件应包括以下内容：5.1 验证项目及日期。5.2 验证目的、验证方案及批准人。5.3 厂房及设备设施的安装鉴定、运行确认报告。5.4 工艺验证报告包括：工序验证目的、生产方法和操作规程、质量标准、取样方法、中间产 品检验项目方法和检验操作规程、加速稳定性试验和室温条件下留样观察、考查验证生产处方和工艺条件的合理性、提出分析意见。验证报告包括试验仪器校正记录、试验原始数据及整理、验证小结等，产品验证报告、验证批的试验数据、评价和建议（包括再验证的时间建议）、

9、证书。6、验证的标准： 6.1空气净化的系统和厂房设施验证的标准为规范中对厂房洁净级别所作的要求和其它有关 的国家标准。6.2 纯化水系统的验证标准为产出的纯化水应符合中国药典2005年版中的纯化水的标准。6.3生产工艺的验证标准为按现行工艺生产出来的产品能达到内控标准和药典或部颁标准的要求，物料平衡无显著性差异（工艺参数在生产中能得到确实的执行）。 6.4主要原辅料的供应厂商变更的生产工艺验证的标准为，该厂家的原料经小样检测符合中国药典2005年版或部颁标准的要求，小试和试生产出的产品符合中国药典2005年版或部颁标准的要求，生产工艺规程中的工艺参数不同原料厂家的改变而产生显著偏差。 6.5

10、主要设备的验证标准为，该设备的性能和说明书的相关内容一致，用该设备生产出的产品能符合产品质量的要求。 6.6检验仪器的验证标准为：在不使用任何试样的前提下，确认仪器运行到设计要求。 使用供试品的以确证仪器性能符合规定要求。 6.7设备清洗验证的标准为经过清洗后，设备内直接接触药品的部位单位面积上的残留量不超过规定值。7、验证中的检测方法尽可能采用法定方法进行检测，即按各品种项下含量测定的方法进行检测，采用其它方法时应参考文献中的有关方法，并对方法进行验证。8、计量、压力仪表、检验仪器及锅炉以相关技术检测部门检测报告为验证依据。9、再验证：定期再验证，再验证周期一般为2年。附：1、厂验证组织机构

11、图及各验证小组的职责； 2、厂验证总负责人、验证领导小组成员及验证小组成员名单。（附1）验证组织机构验证总负责人验证领导小组验证小组物流部品质部生产技术部公用工程部制剂车间提取车间供应商储存期 设备 设施QA QC 检验 计量 （工艺、产品）（附2）验证总负责人：验证领导小组成员： 验证小组成员：及相关操作人员：空调净化系统验证管理规程文件编号：POS08-07002新订： 替代： 颁发部门：-品质部文本状态：受控分发部门：-资料室；-品质部；-技术部；-采供部；-储运部；-前处理；-制剂；-动力；-营销中心变更记录：起草人： 年 月 日审阅人： 年 月 日批准人： 年 月 日执行日期： 年

12、月 日目 的：建立空调净化系统验证管理规程。范 围：适用于空调净化系统验证管理。责任人：工程部、生产技术部、品质部、生产车间、QA检查员。内 容：1、检查并确认厂房、设备、车间空气净化系统运行及文件资料，是否符合GMP规范要求。2、检查净化空调器初、中、高效过滤器的安装，定期清洗、更换及测定数据。3、测试厂房净化系统的基本参数，确认洁净度，包括对悬浮粒子，空气中微生物的测定，并有记录。4、检查厂房洁净区建筑的内表面，平整光滑、无裂缝、接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。5、检查厂房洁净区内温、湿度及空调系统的调控记录。6、测定各高效过滤器的风速，并确认洁净区各房间的换气次数。7、检查洁

13、净级别不同的房间与一般生产区之间的压差，及指示压差的装置。8、检查洁净厂房各生产操作室的照度及记录。9、空气净化系统各项指标符合GMP要求时，应送交厂验证小组审核，批准。10、再验证:10.1高效过滤器，视清洁状况一般2年予以更换。10.2洁净区（室）应定期记录其温、湿度、压差。10.3空气净化系统关闭后，恢复生产时，高效过滤器验证要求进行悬浮粒子微生物、温度、湿度，压差、照度，换气次数予以确认。10.4空气净化系统运行2年后要全面再验证。工艺用水验证管理规程文件编号：POS08-07002新订： 替代： 颁发部门：-品质部文本状态：受控分发部门：-资料室；-品质部；-技术部；-采供部；-储运

14、部；-前处理；-制剂；-动力；-营销中心变更记录：起草人： 年 月 日审阅人： 年 月 日批准人： 年 月 日执行日期： 年 月 日目 的：建立工艺用水验证管理规程。范 围：适用于工艺用水验证管理。责任人：品质部、工程部、生产技术部、生产车间、岗位操作工、QA检查员。内 容：1、水源卫生防护：1.1饮用水、去离子水等管道要避免穿过垃圾堆或污染区。1.2生活饮用水、贮水池必须保证水的流动，避免死角，便于清洗和透气。1.3室内给水管配水出口，不得被任何杂质所堵塞。1.4凡与水接触的给水设备、管道所用材料不得污染水质。2、工艺用水管理：2.1检查并确认供水系统的水质检验报告及管路安装、调试和使用记录

15、。2.2绘制供水系统网络图，制订供水系统使用维护等操作规程，以保证供水质量。2.3使用部门根据供水系统网络图，制订清洁规程，其内容包括放水、排污、消毒、清洁等方法，使用工具、消毒和清洁剂、清洁频次、地点、时间报有关部门批准并遵照执行。3、水系统监控：3.1对水质项目按规定，频次进行检测、检测合格方可供水，否则不得供水。3.2检验室要定期对工艺用水进行全项检测，发放合格报告书，如发现不合格，应通知制备单位立即整改。直至检测合格。 3.3供水系统日常水质监测，常规项目每月由质保部负责检测。4、供水系统验证周期：4.1新建、改建项目后，供水系统必须验证。4.2供水系统改变后，必须再验证。4.3供水系

16、统安装竣工使用前应全面验证，并在运行一定周期后要进行复验证；再验证周期为2年。+生产工艺变更验证管理规程文件编号：POS08-07002新订： 替代： 颁发部门：-品质部文本状态：受控分发部门：-资料室；-品质部；-技术部；-采供部；-储运部；-前处理；-制剂；-动力；-营销中心变更记录：起草人： 年 月 日审阅人： 年 月 日批准人： 年 月 日执行日期： 年 月 日目 的：建立明确生产工艺变更验证管理规程。范 围：适用于生产工艺变更验证管理。责任人：工程部、生产技术部、品质部、生产车间、QA检查员。内 容：1、新工艺建立前应进行全面的监控和测试确定是否能达到预定的国家标准或企业标准。2、验

17、证工作由品质部、生产技术部、设备部门共同负责认真测试，按验证要求写出验证报告。3、验证报告应包括以下内容：验证项目及日期、验证目的、方案及批准人，实际检测数据、验证报告，验证部门签字。4、工艺验证中生产工艺条件、质控方法、原辅料的验证方法均应按以上内容实施。5、工艺验证中生产工序的验证还应包括以下内容：该工序的验证目的、生产方法及操作规程；质量标准、取样方法和检验操作规程；所用检验仪器的校正记录；试验原始数据及整理；验证小结。6、变更验证按上述管理制度执行。7、验证工作结束后应有相应验证报告。主要原辅料变更验证管理规程文件编号：POS08-07002新订： 替代： 颁发部门：-品质部文本状态：

18、受控分发部门：-资料室；-品质部；-技术部；-采供部；-储运部；-前处理；-制剂；-动力；-营销中心变更记录：起草人： 年 月 日审阅人： 年 月 日批准人： 年 月 日执行日期： 年 月 日目 的：建立主要原辅料变更验证管理规程。范 围：适用于主要原辅料变更验证管理。责任人：储运部、生产技术部、品质部、生产车间、QA检查员。内 容：1、生产用的原辅料、车间应按生产计划向仓库限额领用，并核对原辅料品名、规格、批号、数量、包装完好，确认质量符合要求，才可领用。2、生产所用的原辅料、半成品、应按质量标准核对检验报告单，盛装容器要桶、盖一致，并有明显标志。3、原辅料投料及计算、称量要有人复查、操作人

19、、复查人均应签名。4、剩余的原辅料应及时密封，并由操作人在容器上注明启、封日期，剩余数量及使用者签字后，由专人保管或退库。5、不准在已批准的“定点采购供应方”及供货品种以外的供方采购原辅料，否则，质保部须拒绝取样、检验。6、QA人员经常对原辅料仓库进行检查，凡符合规定准于物料发放，对不符合规定要求的物料及时发放书面“限期整顿通知单”必须在限期内达到整顿要求。7、检查原辅料贮存状态标记是否符合要求，是否分区贮存，货位分开。8、仓贮环境，设施符合所贮存原辅料的规定要求，如温、湿度、通风、照明、防虫、防鼠类装置符合标准，并有记录。9、检查不合格或因质量变质的原辅料应分区存放，并挂有醒目标记，有隔离措

20、施，及时退货或销毁，并有记录。10、原辅材料使用一定周期后，原定点采购供应方及供货品种变更后应进行再验证。设备验证管理规程文件编号：POS08-07002新订： 替代： 颁发部门：-品质部文本状态：受控分发部门：-资料室；-品质部；-技术部；-采供部；-储运部；-前处理；-制剂；-动力；-营销中心变更记录：起草人： 年 月 日审阅人： 年 月 日批准人： 年 月 日执行日期： 年 月 日目 的：建立设备验证管理规程。范 围：适用于设备验证管理。责任人：工程部、品质部、生产技术部、生产车间、QA检查员。内 容：1、设备验证工作由验证总负责人主管，由工程部负责人具体实施。1.1工程部：负责制订验证

21、计划、起草验证方案，组织实施设备验证工作以及验证文件管理。1.2品质部：参与设备验证工作，负责设备验证工作中的取样、检验。1.3生产技术部：参与设备验证工作，负责设备验证工作中的生产设备可操作性和稳定性提供可靠依据。1.4生产车间：参加设备验证工作，负责设备验证工作中的生产操作及仪器、仪表校正、调试、提供技术服务。2、管理内容与要求：2.1验证方案的起草、会签、修订。2.1.1验证方案由设备部负责起草、经厂GMP验证办会签，由厂领导批准，方能成为可以执行的验证方案。2.1.2验证方案因随单台设备、工艺以及验证方法的改进而随时修订，修订后的验证方案同样要经过会签，批准等过程，才可成为可执行的验证

22、方案。3、验证的实施：3.1设备部门必须确定一个总的验证计划，其内容包括待验证的对象，验证范围及验证时间进度表。3.2计量标准具器的准备，如检验仪器质保部试验室标准品等由物流部负责采购。3.3分阶段验证，把设备验证方案分成为预确认、安装确认，运行确认和性能确认四阶段，具体分段实施。3.3.1预确认：对照设备说明书，考查该设备的主要性能参数是否适合生产工艺、维修保养、清洁等要求；检查设备资料是否齐全及开箱后设备是否完好。3.3.2安装确认：主要工作内容是检查并确认设备的安装是否符合厂商标准，GMP及本厂实际的技术要求，将供货单位的技术资料归档，收集制订有关管理软件。3.3.3运行确认：确认设备运

23、行是否确实符合设定的标准，即单机试车及系统试车是否达到预期的技术要求。3.3.4性能确认：根据说明书的技术参数，设备负载运行是否正常及能否生产出合格的产品。4、验证报告与批准验证结果：上述工作完成之后，应将结果整理汇总，根据最终结果作出结论，经厂验证方案会签人加以评估，领导审核，批准验证结果。5、再验证：在下列情况下需进行再验证：5.1设备大修或更换。5.2当影响产品质量的主要因素，如主要生产设备发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。5.3对关键工艺设备，即使设备规程有变化的情况下，也要求定期验证。5.4单台设备再验证周期为2年。产品工艺验证管理制度文件编号：POS08-07002新订

24、： 替代： 颁发部门：-品质部文本状态：受控分发部门：-资料室；-品质部；-技术部；-采供部；-储运部；-前处理；-制剂；-动力；-营销中心变更记录：起草人： 年 月 日审阅人： 年 月 日批准人： 年 月 日执行日期： 年 月 日目的：确保产品工艺验证的安全、有效，使生产过程操作实际、可行、重现性能好，保证生产过程始终如一，特制定本制度。范围：适用于全司各生产车间之产品关键工序的验证管理。职责：1.产品工艺、清洁验证领导小组对产品工艺验证具体组织实施负责。2.工程部为产品工艺验证提供相应的设备运行保障。3.品质部为验证提供相应的检验及出示报告。内容:1.方案的起草与审批1.1产品工艺、清洁验

25、证小组根据本司剂型生产产品工艺特点，起草产品工艺验证方案，方案的内容及标准要科学严格，要求能达到真实、合理、正确评价产品工艺的效果，并且符合现有条件，具有可操作性。1.2产品工艺验证方案起草后，由生产技术部、相关生产车间、品质部等相关部门会审签字，技术副总(或GMP验证领导小组负责人)批准。2.验证步骤2.1方案批准后，该小组负责人组织相关部门及车间技术人员及作业人员按方案进行验证，验证时如出现突发原因而不能按预期方案实施时，由该验证小组成员写明理由，并报技术副总批准。2.2验证过程中必须严格执行方案及有关标准，并做好验证记录。2.3需经化验室做的检测项目，应同其他检验记录一样按要求填写，并单

26、独归类保存。2.4验证工作结束后，由参与验证的车间技术人员负责写出验证报告，报告内容应包括验证的日期、参与人员、验证程序、偏差情况，对偏差的分析处理、原方案是否修改、最终结果、结果评价。3.回顾性验证3.1无菌制剂生产产品工艺的验证一律不作回顾性验证，再验证必须按原验证方案重复进行，或重新制定验证方案（产品工艺变更、设备更换、技术指数出现较大波动时）。3.2非无菌制剂在验证完成后，并且在产品工艺稳定的情况下可进行回顾性验证，回顾性验证必须做到：3.2.1必须有6批以上符合要求的有关数据；3.2.2检验方法必须是国家法定检验方法，检验人员能熟练掌握，操作准确，若属本司自行改进的方法，必须经过验证

27、，检验结果可用具体数值表示，也可以进行统计学分析。3.2.3批记录符合GMP要求，内容准确无误并能反映当时的生产产品工艺条件。3.2.4生产产品工艺规程明确规定了各种具体的加工技术参数，并有详细工艺监控、工艺查证记录。3.3回顾性验证时，产品批次必须是随机抽取，分析内容要着重对产品质量影响重大的因素进行。4.验证报告4.1验证小组在完成验证方案的实施后，收集、整理、汇总验证的结果，并根据最终结果出结论，写出书面验证报告。4.2 验证报告大致包括：验证项目与目的；验证起讫日期；验证工序范围；验证工序生产方法和工艺规程（列出要点或文件编码）；验证标准；验证用试验仪器的校正结果；试验原始数据的整理和

28、统计分析；验证小结；验证结论；验证评价和建议（包括再验证时间的建议）。设备验证管理制度文件编号：POS08-07002新订： 替代： 颁发部门：-品质部文本状态：受控分发部门：-资料室；-品质部；-技术部；-采供部；-储运部；-前处理；-制剂；-动力；-营销中心变更记录：起草人： 年 月 日审阅人： 年 月 日批准人： 年 月 日执行日期： 年 月 日目的：建立规范设备验证程序，保证设备的安装确认、运行确认和性能确认达到预想的效果，特制订本制度。范围：本司各关键生产设备、检验设备、公用工程系统设施的验证管理。职责：1.设备设施验证小组负责设备预确认、安装确认、运行确认和性能确认的组织实施工作。

29、2.品质部、生产技术部、各生产车间配合验证工作的实施及对确认结果进行评价。3.工程部负责生产设备、动力设备和房层建筑的正常运行。内容：1.名词解释设备泛指生产设备、工艺装备和公用设施。生产设备指用于生产加工所使用的机器设备。工艺装备指在制造和加工过程中所使用的各种工具（包括夹具、模具、量具、盛具车辆等）。公用设施指对产品质量特性起重要作用的设施（如水、电、汽、压缩空气、净化空气等）。设备预确认是对设备的设计与选型的确认。内容包括对设备的性能、材质、结构、零件、计量仪表和供应商的确认。设备安装确认主要确认内容为安装地点、安装情况是否妥当，设备上的计量仪表的准确性和精确度，设备与提供的工程服务系统

30、是否符合要求，设备的规格是否符合设备要求。设备运行确认为根据SOP草案对设备的每一部分及整体进行空载试验。通过空载试验考察SOP草案的适用性、设备运行参数的波动情况、仪表的可靠性以及设备运行稳定性，以确保设备能在要求范围内正确运行并达到规定的技术标准。设备性能确认为模拟生产工艺要求的试生产，以确定设备符合工艺要求。在确认过程中应对运行确认中的各项因素进一步确认，并考查产品的内在、外观质量，由此证明设备能适合生产工艺的需要稳定运行。HVAC空调净化系统。2.设备预确认2.1 文件设备的设计要求及各项技术指标；设备订购合同；2.2设备预确认内容审查技术指标的适用性及GMP要求；设备材质符合合同和G

31、MP要求，具有必要的材质化验报告及其时效性；设备的结构、型号符合合同和GMP要求，零件符合说明书要求；计量仪表有有效检定合格证书，仪表精确度适用性；压力容器的有效检定合格证书；收集供应商资料；优选供应商。3.设备安装确认3.1文件设备规格标准及使用说明书；设备安装图及质量验收标准；设备各部件及备件的清单；设备安装相应公用工程和建筑设施；安装、操作、清洁的SOP；记录格式。3.2 设备安装确认内容检查及登记设备生产的厂商名称，设备名称、型号，生产厂商编号及生产日期、公司内部设备编号；安装地点及安装状况；设备规格标准是否符合设计要求；计量、仪表的准确性和精确度；设备相应的公用工程和建筑设施的配套；

32、部件及备件的配套与清点；制订清洗规程及记录表格式；制订校正、维护保养及运行的SOP草案及记录表格式草案。4.设备运行确认4.1 文件安装确认记录及报告；SOP草案；运行确认项目、试验方法、标准参数及限度；设备各部件用途说明；工艺过程详细描述；试验需用的检测仪器校验记录。4.2 设备运行确认内容按SOP草案对设备的单机或系统进行空载试车；考察设备运行参数的波动性；对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其可靠性；设备运行的稳定性；SOP草案的适用性。5.设备性能确认5.1文件设备操作的相关SOP；产品生产工艺；产品质量标准及检验方法。5.2 设备性能确认内容设备生产能力符合合同要求；确定加工实际精

33、度、合格率符合合同和说明书要求；空白料或代用品试生产；产品实物试生产；进一步考察运行确认中参数的稳定性；产品质量检验，外观质量和内在质量符合要求；提供产品的与该设备有关的SOP资料。6.分析仪器的确认6.1文件安装：确认安装、检查、文件检查及保存；仪器校正；适用性预试验；再确认：制订再确认的周期；制订使用、清洁、保养规程，建立记录。6.2 分析仪器适用性试验的确认内容准确度试验：回收率测定；精密度测定：重现性，相对标准差常规时1.0%,采用HPLC时应2.0%；专属性；检测限；定量限；线性；范围；耐用性。7.厂房验证 洁净室(区)主要设计文件和竣工图; 主要设备的出厂合格证书、检查文件； 设备

34、开箱检查记录、管道压力试验记录、管道系统吹洗脱脂记录、风管漏风记录、竣工验收记录； 单机试运转、系统联合试运转和洁净室（区）性能测试记录。7.1 文件7.1.1 有关医药工程设计的国家规范（引用参考文件）洁净厂房设计规范（GBJ73-84）;医药工业洁净厂房设计规范（国家医药管理局，1996）;建筑设计防火规范（TJ16-74，1997版）;厂矿道路设计规范（TJ36-77）;工业企业设计卫生标准（TJ22-79）;采暖通风空调设计规范（TJ179-75）;采光设计标准（TJ33-77）;照明设计标准（TJ34-79）;给水排水设计规范（TJ13-74）;通风与空调工程施工及验收规范 （GBJ

35、243-84）;洁净室施工及验收规范 JGJ71-90）;7.1.2 洁净室（区）的验证依据（引用参考文件）JGJ71-90洁净室施工及验收规范；GB/T16292-1996医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法；GB/T16293-1996医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法；GB/T16294-1996医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法；药品生产质量管理规范（1998年修订）。7.2 洁净室（区）的验证内容7.2.1 洁净室（区）的验证，应包括建筑、装饰、空气净化系统及水电设施的安装确认、运行确认和性能确认。7.2.2 洁净室（区）的安装确认，应包括各分部工程的外观检查和单机试运转。7.

36、2.3 洁净室（区）的运行确认，应在安装确认合格后进行。内容包括带冷（热）源的系统联合试运转并不少于8小时；7.2.4 洁净室（区）的综合性能确认，应包括以下项目的测试和评价。各种类型洁净室的测试项目序号测试项目测试状态单向流非单向流1气流速度和均匀度空态2过滤器渗漏空态空态3气流平行度空态、静态4浮游粒子浓度空态、静态、动态空态、静态、动态5浮游菌、沉降菌空态、静态、动态空态、静态、动态6维护结构渗漏空态、静态空态、静态7正压空态、静态空态、静态8送风量空态空态9照度空态空态10温度空态、静态、动态空态、静态、动态11湿度空态、静态、动态空态、静态、动态12噪声空态、静态空态、静态13自净空

37、态、静态空态、静态7.3 洁净空气的标准序号项 目洁净级别控制标准方法1压 差10Pa（室内与室外）5Pa（室内之间）倾斜式微压计、U型管、微压表2温 度1826温度计3相对湿度45%65%湿度计4活微生物100级5CFU/m3浮游菌测试方法GB/T16293-199610 000级100CFU/m3100 000级500CFU/m3300 000级5悬浮粒子100级0.5µm5µm3500个/ m30个/ m3悬浮粒子测试方法GB/T16292-199610 000级0.5µm5µm350 000个/ m32 000个/ m3100 000级0.5&#

38、181;m5µm3 500 000个/ m320 000个/ m3300 000级0.5µm10 500 000个/ m35µm60 000个/ m38.空气净化系统的验证HVAC的验证，包括测试仪器校正、安装确认（含风管）、运行确认、环境监测等。8.1 主要仪器仪表温度计，湿度计，风速仪，风压压力计，风量测定罩，微压表（02mmH2O），漏光检测仪，尘埃粒子计数器，浮游菌、沉降菌测定设备，声级计，照度计等。8.2 HVAC的验证程序所需文件确认内容安装确认 洁净室（区）平面布置及空气流向图（包括洁净度、气流、压差、温度、湿度、人物流向等） 洁净室（区）HVAC系

39、统描述及设计说明 仪器、仪表、高效过滤器的检定记录，空调设备及风管的清洗记录 HVAC操作规程及控制标准 空调器、除湿机、风管的安装检查 风管、空调设备的清洗及检查、运行调试 安装中效过滤器 安装高效过滤器 高效过滤器的检漏运行确认 空调设备的运行调试报告 洁净室温度、湿度、压力记录 高效过滤器检漏记录、风速及气流流型报告 空调调试及空气平衡报告 悬浮粒子和微生物预检 安装确认有关记录及报告 空调设备的系统运行 高效过滤器风速及气流流向测定，风量取额定的60%，风速35m/s 室压、温度、湿度等空调调试及空气平衡性能确认 GB/T16292-1996医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法 GB

40、/T16293-1996医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法 GB/T16294-1996医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法 悬浮粒子测定 浮游菌测定 沉降菌测定9.工艺用水系统的验证9.1工艺用水系统指纯化水和注射用水（包括纯蒸汽）系统。9.2工艺用水系统验证，包括对制备装置、管道分配系统的安装确认、仪器仪表的校验，以及对工艺用水系统的运行确认，管道安装和材质应作为一个重点。9.3工艺用水系统的验证程序所需文件确认内容安装确认 系统流程图、描述及设计参数 水处理设备及管路安装调试记录 仪器、仪表的校验记录 设备操作手册及标准操作程序（SOP）及维修SOP 设计图纸及供应商提供的技术资料 制

41、备装置的安装以及电气、管道、蒸汽、压缩空气、仪表、供水、过滤器等的安装、连接情况检查 管道分配系统的安装，包括材质、连接、试压、清洗、纯化、消毒等 仪器仪表校正 操作手册SOP运行确认 水质检验标准及检验操作规程 系统运行SOP 系统清洁SOP 系统操作参数的检测（包括过滤器、软水器、混合床、蒸馏水机等的运行并检查电压、电流、压缩空气、锅炉蒸汽、供水压力等，以及设备、管路、阀门、水泵、贮水容器等使用情况） 水质的预先测试性能确认 取样SOP及重新取样规定 系统运行SOP 系统清洁/消毒SOP 人员岗位培训SOP 记录日常操作参数（混合床再生频率、贮水罐、用水点的使用时间、温度、电阻率等） 取样

42、监测，持续三周，取样频率：贮水罐、总送水口、总回水口每天取样；各使用点的注射用水每天取样，纯水可每周一次。各使用点均应定期取样。10.设备验证管理内容10.1 方案的起草与审批10.1.1 公用工程、设备验证领导小组起草设备安装确认方案，方案要求详细，涉及设备每个部件、安装程序、材质要求、介质连接要求，及设备有关原始文件、证明等。10.1.2 工程部、品质部、生产技术部对方案进行会审签字，验证领导小组负责人批准。10.2 方案批准后，验证小组应严格按确认方案步骤进行。10.2.1 相关文件的确认：按要求检查确认设备是否具有出厂检验合格证、设备使用说明书、设备装配图、设备配件、易损件清单等。10

43、.2.2 设备制作材质是否符合预订要求，是否满足工艺及现行GMP要求。10.2.3 设备仪表配置是否按要求配置，量程、仪表指示精度是否按原订要求配置，是否能满足工艺控制要求，并不对设备清洁有影响。10.2.4 设备装配过程是否规范，连接是否准确无误。10.2.5 与设备连接的介质是否符合设备使用说明的原有要求，并能满足工艺条件。10.3 结论评价10.3.1 每步确认程序结束后，按要求规范填写确认记录。10.3.2 小组负责人按确认结果写出确认报告，报告内容应包括确认日期、确认基本程序、偏差情况，对偏差的分析处理，最终结果及对结果的评价（是否符合GMP要求）。10.3.3 生技部、品质部、工程

44、部对确认结果进行最后评价，并作出是否可进行运行确认结论。清洁灭菌验证标准与评价文件编号：POS08-07002新订： 替代： 颁发部门：-品质部文本状态：受控分发部门：-资料室；-品质部；-技术部；-采供部；-储运部；-前处理；-制剂；-动力；-营销中心变更记录：起草人： 年 月 日审阅人： 年 月 日批准人： 年 月 日执行日期： 年 月 日目的：制定本司设备清洁验证标准与评价方法，保证本司生产与质量控制各环节设备清洁验证的有效开展。范围：全司各生产车间产品加工设备及物料容器、管道，洁净区工作服。职责：1.清洁验证方案制定人及清洁验证实施人员对此标准贯彻实施负责。2.品质部负责制定此类标准并

45、监督检查。 内容：1清洁效果标准的分类1.1物理标准-检测设备最后淋洗水之澄明度与不溶性微粒。1.2化学标准-检测设备清洁后的活性物质残留量。1.3生物标准-检测清洁灭菌设备表面微生物残存数。2.百级和万级洁净区直接接触药品的设备、容器、管道之清洁验证标准。2.1物理标准-最后淋洗水之澄明度按澄明度检查细则检查，应符合注射剂之标准。2.2化学标准-在将要生产的产品中，批产品活性物质的残留量，原则上不能超过前批产品活性物质浓度的0.001%（10PPm）。2.3生物标准-用灭菌过的注射用水100ml冲洗容器或管道内壁，采用薄膜过滤法接种，应符合无菌标准。3.注射用水储罐，管道之清洁验证标准。3.

46、1物理标准-最后淋洗水之澄明度按澄明度检查细则检查，应符合注射剂标准。3.2生物标准-用灭菌过的注射用水100ml冲洗储罐或管道内壁；采用薄膜过滤法接种、培养。4.十万级和三十万级洁净区设备、容器、管道之清洁验证标准。4.1物理标准-最后淋洗水之澄明度按澄明度检查细则检查，应无明显异物，无任何悬浮物。4.2生物标准-用经灭菌的脱脂棉签揩擦清洗过的设备表面25cm2，然后用100ml灭菌注射用水洗脱采用薄膜过滤法接种，培养。4.3可接受标准：50CFU/棉签。5.非无菌制剂中液剂、半固剂、栓剂的生产设备、容器、管道清洁验证标准。5.1定义液剂主要指溶液剂和混悬剂半固剂主要指霜剂、油膏剂、凝胶剂栓

47、剂则有直肠用栓剂和阴道用栓剂5.2液剂、半固剂、栓剂的生产特点这些剂型的产品与固剂产品比较，其理化性质相对不稳定。又由于产品特性决定了其制造过程多采用液体辅料，包装操作是通过制造设备与包装线之间的管道传送物料；液剂生产主要设备：制备罐、混合罐、贮罐；霜剂、油膏剂、凝胶剂生产主要设备：制备罐、熔化罐、贮罐；栓剂生产主要设备：制备罐、熔化罐、灌装机；生产设备清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质过程。这些包括活性成份及其衍生物、辅料、清洁剂、微生物、润滑剂、环境污染物质、冲洗水中残留的异物及设备运行过程中释放出的异物。5.3 液剂、半固剂、栓剂的设备、容器、管道之清洁验证标准。5.3.1 物理标准

48、最后冲洗与冲洗用水比较，澄明度应无大异，目检无可见残留物或残留物气味。5.3.2 化学标准活性成分最大允许残留量擦拭法：A C × ×D×F mg/棉签B EA最小NOEL=最小LAD/40；也可以最小活性浓度×0.001NOEL活性成分的无显著影响值；LAD每60体重最小有效剂量；40即4×10总体安全系数；B最大日服用剂量（ml/日或mg/日）；C产品量小批量（kg或l）；D棉签取样面积（25cm2/每个棉签）；E设备内表面积（与物料接触面积）（cm2）F取样有效性（一般取50%）；G冲洗溶剂的体积（ml）。洗液法：残留药液对照品浓度=10ppmAC/B；式中：A表示下一品种的生产批量；B表示最后一次清洗用水的体积； C表示取样的效率，一般以50%计。溶剂最大允许