金莲花胶囊工艺验证

1、文件名称金莲花胶囊工艺验证方案文件编号起 草 人起草日期年 月 日审 核 人审核日期年 月 日批 准 人批准日期年 月 日颁发部门执行日期年 月 日编订版号印制数量原件复印件分发部门生技质保质控设备物储销售人力财务固体前提分发数量验证方案会签单有关部门已同意本验证方案会 签 部 门签 名时 间质 量 保 证 部年 月 日质 量 控 制 部年 月 日设 备 部年 月 日生 产 技 术 部年 月 日前提车间年 月 日固体制剂车间年 月 日验证领导小组审批审批意见：批准人： 年 月 日目 录1 引言1.1 验证小组成员及责任1.2 概述1.3 验证目的1.4 验证依据及采用文件2 验证项目、评价方法

2、及标准2.1 人员 培训 健康检查2.2 生产环境 操作间温度和相对湿度 操作间压差 操作间清洁、清场2.3 公用介质 纯化水 压缩空气2.4 中药材、辅料、包装材料 质量2.5 设备 设备清洁 设备维护保养和运行状况2.6 中药材提取工艺确认2.7 提取液浓缩工艺确认2.8 浓缩液真空干燥工艺确认2.9 干膏粉碎工艺确认2.10 批混工艺确认确认2.11 胶囊充填工艺确认2.12 铝塑包装工艺确认2.13 工艺文件3 验证周期4 结果评价及建议5 验证方案的最终批准6 验证记录空白样张7 验证报告及验证报告审批表1 引言1.1 验证小组成员及责任 验证小组成员小组职务姓 名所在部门职 务组

3、长杨力生产技术部部 长组 员倪颖质量保证部部 长组 员梁雪莉质量保证部监控员组 员张斌质量控制部化验员组 员王莲萍质量控制部化验员组 员徐国福设备动力部部 长组 员郭跃忠前提车间主 任组 员周洪军固体制剂车间主 任 验证小组责任 验证小组组长：负责验证方案起草，验证方案实施及验证全过程的组织，并完成验证报告；负责验证协调工作，以保证本验证方案按预定的规定项目顺利实施。 验证小组组员：分别负责方案实施中各工艺控制点的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证方案的实施工作。 验证工作中各部门责任 验证委员会：负责工艺验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证证书的发

4、放。生产技术部：参加验证方案、验证报告、验证结果的会审会签、提供工艺验证方法。设备动力部：负责保证验证过程中设备的运行和调试以符合验证方案要求；负责保证验证过程所需各种工器具。质量保证部：负责组织验证方案、验证报告、验证结果的会审会签；负责协助验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控；负责建立验证档案，及时将批准实施的验证资料收存归档。质量控制部：负责验证过程的取样、检验、测试及结果报告。物质供应部：为验证过程提供物质支持。生产车间：负责保证工艺验证期间各操作室环境卫生符合要求，并配合验证的各项工作；负责设备的维护保养及清洁符合验证方案要求。 1.2 概述 本公司已通过GMP认证

5、，药品生产所需厂房设施、空气净化系统、工艺用水处理系统、压缩空气系统、主要生产设备经验证均符合设计要求、生产工艺的要求以及GMP要求。 本品为胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末，气微香，味苦。1.2.3 制造处方金莲花 1000 kg制 成 100万粒1.2.4 制法:趋紧莲花1000kg，加水12倍量，煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.301.35（50）的清膏；于60以下真空干燥，粉碎成细粉，家入糊精适量，混匀，装入胶囊，制成100万粒，即得。1.2.5 金莲花胶囊生产工艺流程图及区域划分适量糊精称量配料中药材净选总混中间产品检验胶囊充填净料库胶囊抛光称量配料中间产

6、品检验饮用水PVC、铝箔铝塑包装提取产品检验外包材外包装浓缩入库真空干燥干膏粉碎中间产品检验入库待验此范围内区域为30万级洁净区1.3 验证目的 工艺验证是在设备验证与系统验证合格的基础上进行的生产全过程生产验证，以证明按工艺生产出的产品符合质量标准。 通过对金莲花胶囊的生产工艺进行连续三批同步验证，确认该工艺的有效性、可操作性及可重现性。 通过预先设计的条件作合适的测试，确认按规定工艺生产的最终产品可以达到安全、有效并符合质量标准。 验证过程应严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证委员会批准。1.4 验证依据及采用文件 验证依据.

7、1 药品生产质量管理规范（1998修订）.2 药品生产质量管理规范（1998修订）附录.3 金莲花胶囊生产工艺规程.4 空气净化系统验证方案及报告.5 纯化水系统验证方案及报告.6 压缩空气系统验证方案及报告.7 各设备验证方案及报告 采用文件.1 金莲花质量标准及其检验操作规程.13 空心胶囊质量标准及其检验操作规程.14 金莲花胶囊中间产品质量标准及其检验操作规程.15 金莲花胶囊成品质量标准及其检验操作规程.16 药用PVC质量标准及其检验操作规程.17 药用包装铝箔质量标准及其检验操作规程.18 称量配制、净选、提取、浓缩、真空干燥、粉碎、批混、胶囊充填、铝塑包装岗位标准操作规程。.2

8、0 各岗位设备使用标准操作规程、清洁规程及维护保养规程。2 验证项目、试验条件、评价方法及标准2.1 人员列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合规范要求及岗位操作要求。 培训.1 评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关人员进行了相关培训，包括：GMP及药品管理法培训；安全消防法规及其它法律法规的培训；微生物知识及工艺、个人卫生规程培训；所在岗位相关设备的操作、清洗、维护保养规程；专业技能培训及其它文件培训；岗位操作培训；生产过程质量控制培训。.2 合格标准：上岗操作人员应已接受相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。培训及考核均应在有效期内。 健康检查.1 评

9、价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，符合规范要求。.2 合格标准：参加生产操作的人员均应进行规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康证应在有效期内。人员情况见附件22.2 生产环境 操作间温度和相对湿度.1 验证目的：确认操作间温、湿度控制符合产品工艺要求。.2 评价方法：在每批产品生产开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度。.3 标准：温度和相对湿度应在规范要求的限度之内。温度18-26，相对湿度45-65%。2.2.3 操作间清洁、清场2.2.3.1 验证目的：确认操作间的清洁、清场能够有效防止污染与交叉污染。2.2.3.2 评价方法

10、：在每批产品生产操作前，按照“清场管理规程”检查相应更衣室、气闸、操作间等清洁、清场情况。2.2.3.3 合格标准：所有相关房间内应清洁、干燥，不得有前一批产品的残留物、文件及与生产无关的物品。前处理提取车间生产环境检查情况见附件3固体制剂车间生产环境情况见附件4其余相关确认内容详见空气净化调节系统验证报告2.3 公用介质 纯化水.1 验证目的：确认纯化水符合质量标准要求。.2 评价方法：审查各使用点的纯化水质量：理化检验与微生物限度检验。.3 标准：开始验证前质检验结果均应符合纯化水质量标准要求；纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。其余相关确认内容详见纯化水系统验证报告 压缩空气.1

11、 验证目的：确认与产品直接接触的压缩空气的质量符合相应洁净区空气的标准要求。.2 评价方法：检测压缩空气的质量（包括微生物数和尘粒数）。.3 标准：应符合洁净压缩空气的标准要求。其余相关确认内容详见空气压缩系统验证报告公用介质检查见附件52.4 中药材、辅料、包装材料 质量.1 验证目的：确认验证生产所用中药材、辅料、包装材料符合其质量标准的要求。.2 评价方法：检查金莲花胶囊所用的中药材、辅料、包装材料是否有既定的质量标准；是否能严格按照其质量标准及检验标准操作规程进行质量控制。.3 标准：所有中药材、辅料、包装材料均应有符合法定要求的质量标准；验证所用的中药材、辅料、包装材料符合质量标准要

12、求。物料质量检查情况见附件62.5 设备 设备清洁.1 验证目的：确认设备清洁效果能够有效防止污染与交叉污染。.2 评价方法：每批产品生产操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。.3 标准：所有设备、容器、用具等应清洁、干燥，无前批产品的残留物。设备清洁情况检查见附件7 设备维护保养和运行状况.1 验证目的：确认设备维护保养状况符合规程规定的要求，运行状况良好。.2 评价方法：每批产品生产开始前，检查所使用的各种设备维护保养情况及维护保养记录，确认设备完好、正常。.3 标准：设备维护保养状况符合规程规定的要求，运行状况良好。设备维护保养和运行情况检查见附件82.6 水提工序验

13、证 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。 试验条件2.6.2.1 中药材水提取：共提取2次2.6.2.2 加入饮用水量：第一次加药材的12倍量，第一次加药材的10倍量。2.6.2.3 加热时蒸汽压力：约0.4Mpa；沸腾后回流时蒸汽压力：约0.2Mpa2.6.2.4 煎煮温度：98-1002.6.2.5 煎煮时间：1小时（以回流开始计）2.7 浓缩工序验证 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。 试验条件 2.7.2.1 浓缩时蒸汽压力：约0.2Mpa。 2.6.2.2 浓缩温度：70802.6.2.3 浓缩时真空度：-0.04 -0.07

14、Mpa 2.6.2.4 浓缩时间：每两罐金莲花提取液合并后提取68小时。2.6.2.5 浓缩液相对密度：1.301.35（50）2.7 真空干燥工序验证 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。 试验条件2.7.2.1 真空浓缩罐装量：140kg150kg。2.7.2.2 干燥时蒸汽压力：约0.2Mpa2.7.2.3 干燥时真空度：-0.06 -0.08Mpa2.7.2.4 干燥时间：2124小时2.7.2.5 干膏含水量：3%6%2.8 粉碎工序验证 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。 试验条件2.8.2.1 粉碎筛网目数：100目2.8

15、.2.2 粉碎效率：200kg/小时2.9 检验项目及合格标准 检查项目：粒度分布、性状、水分、含量。 合格标准：目测力度分布均匀并过80目筛网，筛网内剩余药粉不得达到测试量的10%，干膏粉的性状、水分、含量等符合中间产品质量标准。 根据检验结果判断工艺参数的可行性。并计算浓缩膏、干膏收率。水提、浓缩、真空干燥、粉碎工序验证检查数据记录见附件92.10 批混工序验证 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。2.10.2 多向运动混合机生产能力：500Kg/次2.10.3 药粉装量：实际投料量2.10.4 批混试验条件：将批量药粉投入批混桶中，工艺要求混合20分钟，则验证

16、时间设为15分钟、20分钟25分钟，分别在15分钟、20分钟、25分钟个取样一次，每次取批混罐中不同部位的5个点，即每次取5份样品。2.10.5 检查项目：性状、水分、目测均匀度、鉴别、含量。2.10.6 合格标准：批混后药粉各项指标均符合金莲花胶囊中间产品质量标准，相对于相对于国标含量的表示量百分含量应大于100%小于120%。2.10.7 根据标准判断工艺参数的可行性，并进行批混工序的收率计算。批混工序验证检查数据记录见附件102.11 胶囊充填工序验证 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。2.11.2 全自动硬胶囊充填机生产能力：800粒/分2.11.3 运行

17、情况：600粒/分2.11.4 真空度：-0.04-0.06Mpa2.11.5 试验条件：当产量达到600粒/分钟并且运行稳定时开始取样，每15分钟取样一次，每次取样10粒胶囊，：15分钟、30分钟、45分钟直至300分钟。2.11.6 检查项目：平均装量、装量差异、崩解时限、含量。2.11.7 合格标准：充填后胶囊外观目测整洁、锁和严密、无破损，理论装量为0.35g/粒，装量差异控制在0.35±5%范围内，每个样的含量相对于国标含量的表示量百分含量应大于100%小于120%。2.11.8根据标准判断工艺参数的可行性，并计算胶囊充填物料收率。胶囊充填工序验证检查数据记录见附件112.

18、12 铝塑包装工序验证 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。2.12.1 平板式自动泡罩包装机生产能力：6万粒7.2万粒/h2.12.2 热合压力：0.40.6Mpa2.12.3 热封温度：1451752.12.4 上下加热温度：110120 试验条件：在以上参数范围内，产能控制在6.5万粒左右，稳定后开始取样，每15分钟取样一次，即15分钟、30分钟、45分钟，直至300分钟，每次取样取出6板作渗漏试验。 检查项目：外观、渗漏试验。 标准：目测外观整洁、切边整齐、泡罩外形规整无异型泡，通过渗漏试验。 根据标准判断工艺参数的可行性，并计算铝塑包装物料收率。铝塑包装工

19、序验证检查数据记录见附件122.13 外包装工序验证 验证目的：确认按工艺规程操作，能够确保生产出符合质量标准的产品。2.13.2 实验条件：车间质量监控员每30分钟抽检一次，小盒、说明书等全程监控。2.13.3 检查项目：包装质量、小盒、说明书等的物料平衡、成品收率。2.13.4 合格标准：外观干净整洁，包装数量准确、无缺药、少装说明书等现象，成品收率大于95%。外包装工序验证检查记录见附件133 验证周期：工艺发生改动时进行再验证。4 结果评价及建议5 验证方案最终批准6 验证记录样张（附件1-附件13）7 验证报告及验证报告审批书（附件14）附件1验证方案修改申请及批准书验证方案名称验证

20、方案编号修改内容修改原因及依据修改后方案起草人： 年 月 日验证委员会审批验证委员会： 年 月 日 附件2人员情况评价表项 目生产人员质控部人员质保部人员人 数3042健康检查结果培训情况GMP培训药品管理法安全消防法规及其它法律法规培训微生物知识及工艺、个人卫生规程设备操作、清洗、维护保养规程进出洁净区更衣程序培训岗位操作培训生产过程质量控制专业技能培训其它相关文件培训结果评价检查人复核人检查日期年 月 日附件3前提车间生产环境检查记录 产品名称生产批号操作间时间温度（）相对湿度（%）清场检查净选间生产前生产中生产后检查日期年 月 日操作间时间温度（）相对湿度（%）清场检查真空干燥室生产前生

21、产中生产后检查日期年 月 日操作间时间温度（）相对湿度（%）清场检查粉碎室生产前生产中生产后检查日期年 月 日结果评价检查人复核人评价日期年 月 日附件4固体制剂车间生产环境检查记录产品名称产品批号操作间时间温度（）相对湿度（%）清场检查称量间生产前生产中生产后检查日期年 月 日操作间时间温度（）相对湿度（%）清场检查批混室生产前生产中生产后检查日期年 月 日操作间时间温度（）相对湿度（%）清场检查胶囊充填室生产前生产中生产后检查日期年 月 日操作间时间温度（）相对湿度（%）清场检查铝塑包装间检查日期年 月 日结果评价检查人复核人评价日期年 月 日附件5公用介质检查情况记录产品名称产品批号公用

22、介质纯化水理化检验微生物限度检查公用介质压缩空气微生物限度检查尘埃粒子检查日期年 月 日产品名称产品批号公用介质纯化水理化检验微生物限度检查公用介质压缩空气微生物限度检查尘埃粒子检查日期年 月 日产品名称产品批号公用介质纯化水理化检验微生物限度检查公用介质压缩空气微生物限度检查尘埃粒子检查日期年 月 日结果评价检查人复核人评价日期年 月 日附纯化水检验报告单、压缩空气检验报告单附件6 物料质量检查记录产品名称产品批号物料名称物料编号检查内容标准检查结果金莲花中药材按质量标准检验操作规程进行检验应符合相应的质量标准有合格证及检验合格的报告单有无空心胶囊有无药用PVC有无药用包装铝箔有无外包材有无

23、检查日期年 月 日产品名称产品批号物料名称物料编号检查内容标准检查结果金莲花中药材按质量标准检验操作规程进行检验应符合相应的质量标准有合格证及检验合格的报告单有无空心胶囊有无药用PVC有无药用包装铝箔有无外包材有无检查日期年 月 日产品名称产品批号物料名称物料编号检查内容标准检查结果金莲花中药材按质量标准检验操作规程进行检验应符合相应的质量标准有合格证及检验合格的报告单有无空心胶囊有无药用PVC有无药用包装铝箔有无外包材有无检查日期年 月 日结果评价检查人复核人评价日期年 月 日附：物料检验报告单附件7 设备、生产用具清洁检查记录产品名称产品批号设备名称检查内容检查结果多功能提取罐已清洁标识明

24、确有清洁记录符合要求 否双效浓缩罐符合要求 否真空干燥箱符合要求 否高效粉碎机符合要求 否多向运动混合机符合要求 否全自动硬胶囊充填机符合要求 否胶囊抛光机符合要求 否铝塑包装机符合要求 否生产用工器具符合要求 否生产用容器具符合要求 否喷码机符合要求 否捆扎机符合要求 否结果评价检查人复核人检查日期年 月 日附件8 设备维护保养和运行状况检查记录产品名称产品批号设备名称检查内容检查结果多功能提取罐运行状况良好，维护保养符合要求并有记录。符合要求 否双效浓缩罐符合要求 否真空干燥箱符合要求 否高效粉碎机符合要求 否多向运动混合机符合要求 否全自动硬胶囊充填机符合要求 否胶囊抛光机符合要求 否铝

25、塑包装机符合要求 否喷码机符合要求 否捆扎机符合要求 否结果评价检查人复核人检查日期年 月 日附件9前提工序验证检查数据记录产品名称金莲花胶囊批 号中药材投料量（kg）品 名金莲花数 量2000提取工序浓缩工序第一次蒸汽压力Mpa加水量倍量饮用水浓缩温度蒸汽压力Mpa真空度Mpa煎煮温度浓缩时间小时回流时间小时收得浓缩膏量kg第二次浓缩膏相对密度加水量倍量饮用水测量时的温度蒸汽压力Mpa浓缩膏收率%温度回流时间小时真空干燥工序蒸汽压力Mpa干燥温度真空度Mpa干燥时间小时干膏含水量%收的干膏量kg真空干燥收率%结果评价检查人复核人检查日期年 月 日附：中间产品检验报告单附件10批混工序验证检查

26、数据记录产品名称产品批号混合时间15min平均值样 品 号12345性状水分（%）粒度分布含量（mg/g）混合时间20 min样 品 号12345性状水分（%）粒度分布含量（mg/g）混合时间25min样 品 号12345性状水分（%）粒度分布含量（mg/g）结 论检查人复核人检查日期年 月 日附:检验原始记录、检验报告单附件11胶囊充填工序验证检查数据记录产品名称产品批号充填时间15 min30 min45 min60 min外观崩解时限装量差异含 量充填时间75 min90 min105 min120 min外观崩解时限装量差异含 量充填时间135 min150 min165 min180

27、 min外观崩解时限装量差异含 量充填时间195 min210 min225 min240 min外观崩解时限装量差异含 量充填时间255 min270 min285 min300 min外观崩解时限装量差异含 量平均装量崩解均值含量均值结果评价检查人复核人检查日期年 月 日附:检验原始记录、检验报告单附件12铝塑包装工序工艺检查数据记录产品名称产品批号包装时间15 min30 min45 min60 min外 观渗漏试验包装时间75 min90 min105 min120 min外 观渗漏试验包装时间135 min150 min165 min180 min外 观渗漏试验包装时间195 min

28、210 min225 min240 min外 观渗漏试验包装时间255 min270 min285 min300 min外 观渗漏试验结果评价检查人复核人检查日期年 月 日附:检验原始记录、检验报告单附件13外包装工序验证检查记录产品名称产品批号检查内容检查方法标准检查结果包装质量QA检查员按包装质量要求每隔30分钟进行一次检查包装材料名称、规格、批号、有效期等正确、清楚、无误，包装数量准确与包装指令一致符合要求不符合要求包材物料平衡审核包材物料平衡小盒、说明书、大箱、的物料平衡应100%。符合要求不符合要求成品收率审核成品收率成品收率应大于95%符合要求不符合要求产品名称产品批号检查内容检查方法标准检查结果包装质量QA检查员按包装质量要求每隔30分钟进