AD患者的优化管理

1、AD患者的优化管理20102010年年EFNS ADEFNS AD的诊断与治疗指南指出的诊断与治疗指南指出ADAD患者的管理包括：患者的管理包括：l 定期随访监测痴呆的严重程度改变定期随访监测痴呆的严重程度改变l 合并症的重新评估合并症的重新评估l 定期随访监测疗效定期随访监测疗效l 定期随访监测不良反应定期随访监测不良反应Hort J, et al. Eur J Neurol. 2010 Oct;17(10):1236-48.ADAD患者的管理患者的管理EFNS：欧洲神经病学会联盟药物的选择：权衡利弊药物的选择：权衡利弊权威指南中对于AD药物选择的推荐：l APA（2007）： 充分讨论药物

2、治疗的潜在风险和获益l ACP（2008）： 临床医师选择药物应基于药物的耐受性、 不良反应谱、易用性和药物成本l EFNS（2010）：需考虑药物预期获益和潜在的安全性问题1. Am J Psychiatry. 1997 May;154(5 Suppl):1-39.2. Qaseem A, et al. Ann Intern Med. 2008 Mar 4;148(5):370-8. 3.Hort J, et al. Eur J Neurol. 2010 Oct;17(10):1236-48.APA：美国精神病学会ACP：美国临床医师协会EFNS：欧洲神经病学会联盟ADAD患者的优化管理：疗

3、效和安全性的共赢患者的优化管理：疗效和安全性的共赢疗效疗效安全性安全性Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.充分合理的药物剂量充分合理的药物剂量下安全耐受国外国外ADAD药物治疗情况药物治疗情况Thies W, Bleiler L. Alzheimers Dement. 2013 Mar;9(2):208-45.Brewer L, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Jul;69(7):1467-75.药物名基线使用率 随访期间使用率服药180+天（%） 服用有效剂量（%） 服药180

4、+天（%）服用有效剂量（%）多奈哌齐80.698.393.398.9加兰他敏83.361.188.773.6卡巴拉汀77.877.881.178.9美金刚88.988.9 86.196.4国外AD服用有效剂量药物的比例高*1我国我国ADAD药物使用情况药物使用情况袁晓斌 李芸. 中国新药杂志2010年 第5期 449-452.药物选择随意性大服药时间短剂量不足药物副作用认识不够药物之间相互作用重视不够 主要原因：医患双方对疾病管理方面的认识不足l美国神经科学会AANl欧洲神经科联盟EFNSl中国痴呆与认知障碍诊治指南l 国内外权威指南推荐国内外权威指南推荐 （A级推荐，一级证据）级推荐，一级证

5、据） R.S. Doody, et al.NEUROLOGY 2001;56:11541166 J. Hort et al. EFNS guidelines for Alzheimers disease,2010 贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月 中国痴呆诊治指南中国痴呆诊治指南A级推荐级推荐 推荐 推荐级别ChEIsn明确诊断为轻中度AD的患者。A级级NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂n明确诊断为中重度AD的患者可以选用美金刚、或美金刚与安理申、卡巴拉汀联合治疗。A级级 其他药物n均缺乏足够证据用于治疗AD （I、II 级证据），可作为胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受

6、体拮抗剂的协同治疗药物。专家共识专家共识 BPSD症状nChEIs及谷氨酸受体拮抗剂作为治疗基础用药。n严重的BPSD症状需使用精神药物治疗。* 其他药物#：尼麦角林、尼莫地平、吡拉西坦或奥拉西坦、维生素E等贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月易倍申在易倍申在ADAD各领域的获益源于各领域的获益源于20mg20mg标准剂量标准剂量Winblad et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 2027认知认知总体总体功能功能行为行为Cohen效应量支持易倍申支持安慰剂标准剂量的美金刚治疗标准剂量的美金刚治疗ADAD疗效更

7、佳疗效更佳l 研究目的：探讨美金刚10mg或20mg治疗日本中重度AD患者24周的疗效及明确其推荐剂量l 研究方法：一项多中心安慰剂对照双盲研究共纳入314例AD患者，分为3组：L组（n=107，10mg），H组（n=100，20mg）和P组（n=107，安慰剂）l 结论美金刚20mg显著减少认知功能减退美金刚对临床医师访视印象变化量表评分改善呈剂量依赖性美金刚对临床医师访视印象变化量表评分改善呈剂量依赖性美金刚10mg，20mg和安慰剂组的SAE，AE和ADR发生率相当北村伸等，老年精神医学杂志(日本), 2011, 22(4): 453-463美金刚美金刚20mg/天对认知功能改善优于天对

8、认知功能改善优于10mg/天天北村伸等，老年精神医学杂志(日本), 2011, 22(4): 453-463对照组10mg/天组20mg/天组用药后的时间（周）改善恶化与基线相比SIB-J评分的改变与基线相比SIB-J评分的改变（FAS:OC和LOCF）与基线相比CIBICS-J的评分改变(FAS:OC和LOCF)与基线相比CIBICS-J的评分改变改善恶化对照组10mg/天组20mg/天组用药后的时间（周）北村伸等，老年精神医学杂志(日本), 2011, 22(4): 453-463美金刚美金刚20mg/天在整体功能评价优于天在整体功能评价优于10mg/天天多奈哌齐多奈哌齐10mg相比相比5

9、mg在改善认知方面不具在改善认知方面不具优势：统计学不具显著性优势：统计学不具显著性Source: Aricept label May 2012 revised双盲对照24周研究，入组473例患者，分别接受多奈哌齐5mg、10mg及安慰剂治疗，5mg和10mg多奈哌齐剂量组的ADAS-cog的评分改变分别为和分，两组之间无显著统计学意义本地数据表明：（本地数据表明：（PMSPMS）美金刚良好疗效与足够剂量的治疗密切相关美金刚良好疗效与足够剂量的治疗密切相关0上市后研究(PMS)，入组患者（共4986例痴呆患者）的治疗平均剂量达到或接近治疗标准剂量20mg/日，临床评估表明较基线时患者呈显著改善

10、ADAD治疗药物不良反应发生率高治疗药物不良反应发生率高l 痴呆患者的药物不良反应发生率为5%。在痴呆患者的药物不良反应中，胃肠不良反应占23.2%，中枢神经系统不良反应占17.4%，精神障碍占8.7%。其中31.9%为严重不良反应，47.8%的不良反应可以预防l 常见引起不良反应的药物中，抗痴呆药物占28.9%，精神类药物占26.4%l 药物不良反应可加重痴呆患者的认知损伤Laroche ML, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):952-60.ADAD药物的不良事件药物的不良事件 ChEI类类美金刚美金刚精神症状药物精神症状药

11、物 很常见 10%腹泻、头痛、恶心无困倦、头晕、肝酶升高、锥体外系症状 常 见1%-10%腹痛、意外、过激行为、情绪激动、普通感冒、厌食、头晕、疲劳、幻觉、失眠、肌肉痉挛、疼痛、瘙痒、皮疹、晕厥、尿失禁、呕吐便秘、头晕、头痛、高血压、嗜睡心脑血管事件、跌倒骨折Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.ChEIChEI类药物的类药物的AEAE总体发生率显著高于安慰剂总体发生率显著高于安慰剂至少1次AE的发生率（%）Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-

12、53.一项包含12项研究的荟萃分析结果显示：ChEI的AE总体发生率 （至少一次）显著高于安慰剂美金刚治疗美金刚治疗2828周各类周各类AEAE发生率基本与安慰剂发生率基本与安慰剂相当相当发生率（%）Ott BR, et al. J Neurol. 2007 Mar;254(3):351-8. 一项为期28周的双盲安慰剂对照研究纳入314例轻中度AD患者研究显示：美金刚治疗轻中度患者28周各类AE发生率与安慰剂相当欧盟安全性数据评估表明美金刚的欧盟安全性数据评估表明美金刚的AEAE总体发总体发生率与安慰剂相当生率与安慰剂相当发生率（%）2006年欧洲药物评审局（EMEA）对美金刚安全性评估20

13、06年EMEA结果显示：美金刚的总体治疗引起的AE发生率与安慰剂相当，均约为70%，而且美金刚的SAE发生率略低于安慰剂组Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.EMA Ebixa EPAR 2010美金刚耐受性良好：治疗退出率与安慰剂相当美金刚耐受性良好：治疗退出率与安慰剂相当综述的数据显示：美金刚的治疗退出率略低于安慰剂组而ChEI类药物的治疗退出率明显高于安慰剂组Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.治疗退出率（%）治疗退出率（%）荟萃

14、分析结果：荟萃分析结果：由于由于AEAE导致停药的可能性美金刚与安慰剂相当导致停药的可能性美金刚与安慰剂相当Yang Z, et al. J Alzheimers Dis. 2013 Jan 1;36(3):445-58.研究或亚组研究美金刚 事件 总体安慰剂 事件 总体比重比值比 M-H，fixed，95%比值比 M-H，fixed，95%总体总体事件异质性总体效应检验美金刚安慰剂一项包含12项研究的荟萃分析，包括6项轻中度AD研究和6项中重度研究美金刚组患者2054例，安慰剂组患者1877例研究显示：美金刚组患者AE停药率与安慰剂组相当中国大样本上市后数据验证美金刚治疗中国大样本上市后数据

15、验证美金刚治疗ADAD安全安全性和耐受性佳性和耐受性佳非干预、开放、12周、自然状态下的观察性研究评估盐酸美金刚治疗中国AD患者（共入组4986例痴呆患者）研究者对易倍申治疗的安全和耐受性评价，评价非常好和好者占96.61%“优化易倍申临床治疗策略”研究报告美金刚具备良好安全性和耐受性美金刚具备良好安全性和耐受性l 易倍申作用机制独特，是唯一的NMDA受体拮抗剂，对于神经退行性疾病有潜在的神经保护作用l 药代动力学具备优势，起效快速，不经过CYP450系统代谢，主要以原形形式存在，血浆蛋白结合率适中，药物间相互作用少l 可单独使用，也可以与ChEI合并使用，与ChEI合并使用有协同效应，且能减

16、少ChEI消化道的不良反应发生率l 安全性和耐受性佳，不良事件发生率与安慰剂类似，更适合老年人服用Memantine SmPC美金刚药物间相互作用风险小美金刚药物间相互作用风险小Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.美金刚美金刚多奈哌齐多奈哌齐药代动力学特点 血浆蛋白结合率适中：45%；主要以原型形式存在，不经CYP450酶系统代谢血浆蛋白结合率较高：96%经CYP450同工酶2D6和3A4代谢， 药物相互作用较少药物相互作用易倍申与胆碱脂酶抑制剂合用无相互作用，且有增效作用药物相互作用较多（伊曲康唑、红霉素、酮康唑

17、、氟西汀、利福平、苯妥英钠、卡马西平）；应避免与抗胆碱能药物合用AD以65岁以上老年人多发，老年群体常常合并其他伴随疾病，同时服用多种治疗药物，带来药物合并使用时的风险美金刚与美金刚与ChEIChEI类药物禁忌或慎用的对比类药物禁忌或慎用的对比Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.美金刚在特殊人群中的使用美金刚在特殊人群中的使用l 对于轻中度肾功能损伤的患者无需调整剂量，对于重度肾功能损伤的患者（肌酐清除率529ml/min）推荐美金刚5 mg/d每天2次l 轻度至中度肝功能不全患者（肝功能分级为Child-Pugh

18、 A 和 Child-Pugh B）无需调整剂量。Periclou A, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jan;79(1):134-43.ChEIChEI类可显著增加老年类可显著增加老年ADAD患者的心血管风险患者的心血管风险Gill SS, et al. Arch Intern Med. 2009 May 11;169(9):867-73.Pariente A, et al. Arch Intern Med. 2012 Apr 23;172(8):648-53.校正风险比一项人群队列研究研究AChEI与晕厥相关预后之间的关系共纳入19803名AChEI治疗的痴呆老年患者，61499例未接受AChEI治疗的对照患者研究结果显示：使用AChEI可使老年AD患者的晕厥心动过缓永久性起搏器植入和臀部骨折风险分别增加76%69%49%和18%另一项研究结果显示：应用AChEI治疗的AD患者，加用抗精神病药物